A new synthesis route of cabazitaxel

2 downloads 226 Views 1MB Size Report
A new synthesis route of cabazitaxel. Guoning Zhang, Weishuo Fang * pp 472–476. The 8 th International Symposium for Chinese Medicinal Chemists and the 9 ...
368 

Contents / Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 21 (2012) 

http://www.jcps.ac.cn 

Short communications  pp 468–471 

Direct chiral separation of azelnidipine by HPLC with Pirkle­type column  Xiaoxia Ye, Xu Xu *  9.167  10.834  NO 2  (CH 3 ) 2 CHOOC 

COO 

Sample:  azelnidipine  Chiral Column:  OA­2500  Mobile Phase:  hexane–ethanol (60:40, v/v) 



H 3 C  N  NH 2 

2.5             5.0             7.5            10.0  t (min) 

12.5           15.0 

pp 472–476 

A new synthesis route of cabazitaxel  Guoning Zhang, Weishuo Fang *  HO 

O  OH  10 

HO 



O  OH 





O  O 

NH 



H  HO  OBz  OAc 



HO 

10­Deacetylbaccatin III 

H  HO  OBz  OAc 



HO 



H  HO  OBz  OAc 

O  O 

Boc 





Ph  O  HO 



H  HO  OBz  OAc 



Cabazitaxel  1a 



A  new  and  efficient  route  for  the  synthesis  of  cabazitaxel  from  10­deacetylbaccatin  III,  in  20%  yield  for  six  steps,  was  developed.  The  key  reaction of 7­OH methylation of 5 was carried out in the presence of proton sponge and trimethyloxonium tetrafluoroborate in 66% yield. 

pp 477–482 

Acute toxicity and genotoxicity evaluation of hyperoside extracted from Abelmoschus manihot (L.) Medic  Guo Ai, Zhengming Huang * , Dewen Wang, Haiting Zhang  OH  OH  HO 

Acute toxicity study: the LD 50  was >5000 mg/kg in BALB/c mice 

O  O  OH  O 

Ames test: negative 

OH  OH 



Chromosome aberration test: negative  Micronucleus test: negative 

OH  HO 

Abelmoschus manihot (L.) Medic                                  Hyperoside (Hyperin) 

Special subject  Establishment  of  an  internationally  recognized  platform  for  the  communication  of  pharmaceutical  researches supported by the National New Drug Innovation Programs 

pp 483–490 

Heqing Huang * , Jian Han, Jingjing Zhang  In  the  new  situation,  Journal  of  Chinese  Pharmaceutical  Sciences  (JCPS)  plays  a  critical  role  in  the  communication  of  new  discoveries  in  pharmaceutical  researches.  To  fulfill  the  roles  as  an internationally  recognized  platform,  the  JCPS editorial  office  will  take  advantage  of  its  English language specialty, emphasize quality and digital access, and promote the advancement of the journal.

Others  The 8 th  International Symposium for Chinese Medicinal Chemists and the 9 th  IUPAC  international Symposium on Biomolecular Chemistry were held in Beijing 

pp 491 

Call for Papers: A Special Issue of Medicinal Chemistry and Biomolecular Chemistry 

pp 492 

General information and subscription 

Cover 3 

472 

Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 

http://www.jcps.ac.cn 

Short communication 

A new synthesis route of cabazitaxel  Guoning Zhang, Weishuo Fang *  State Key Laboratory of Bioactive Substance and Function of Natural Medicines, Institute of Materia Medica, Chinese Academy  of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China 

Abstract:  A new route for the synthesis of cabazitaxel (Javanta ® ) starting with 10­deacetylbaccatin III was developed. In this  new procedure, a mild condition for the methylation of 7­OH was applied, thus the epimerization of 7β­OH under basic conditions  was reduced. The total yield of this 6­step synthesis is 20%.  Keywords: Cabazitaxel; 7­OH Methylation  CLC number: R916.42 

Document code: A 

Article ID: 1003–1057(2012)5–472–05 

1. Introduction 

RO  Boc 

Cabazitaxel (1a, Fig. 1) is a semisynthetic taxane ap­  proved by  the  US  Food  and  Drug  Administration  (FDA)  in June 2010 [1]  for the treatment  of  metastatic  refractory  prostate  cancer.   Prostate  cancer   is   the  most  common  malignancy  in  men  and  the  third  leading cause of death in the western countries. It is  estimated  that  240  890  new  patients  are  diagnosed  in the United States, and about 33 720 of them die  from  this  disease  in  2011 [2] .  Before  the  approval  of  cabazitaxel,  docetaxel  (1b,  Fig.  1)  is  one  of  limited  options  for  castration­resistant  prostate  cancer  (CRPC)  patients.  Cabazitaxel  is  a  potent  tubulin­binding  taxane  and  poor  substrate  of  P­glycoprotein  (P­gp),  an  ATP­dependent  drug  efflux  pump [3] .  Docetaxel  is  a  good  substrate  of  P­gp,  thus  suffering  from  P­gp  overexpression  mediated  drug  resistance [4–6] . Clinical  studies  showed  that  cabazitaxel  remains  active  in  docetaxel­resistant tumors [7] . Thus, cabazitaxel is an  important  new  treatment  option  for  the  docetaxel­  refractory metastatic CRPC.  Although  cabazitaxel  is  a  very  important  second  line  treatment  for  the  metastatic  CRPC,  there  are  still limited reports on the synthesis of 1a (Table 1).  In 2002, Aventis reported the first synthetic route of  Received date: 2012­05­09.  Foundation  items:  NSFC  (Grant  No.  30930108)  and  MOST  (Grant  No. 2009YZH­LCH03).  *  Corresponding author. Tel.: 86­10­63165229;  E­mail: [email protected]  doi:10.5246/jcps.2012.05.062 

O  OR 

NH  O 

Ph  HO 



R = CH3  R = H 

O  H  HO  OBz  OAc 

1a  1b 

Figure 1. Structrues of cabazitaxel and docetaxel

cabazitaxel  starting  from  10­deacetylbaccatin  III  (10­DAB,  2) [8] .  The  synthesis  consisted  of  6  steps  with a total yield of 4.9%. In 2011, Sun et al. reported  the synthesis of 1a by methylating the 7­ and 10­OH  in 10­DAB simultaneously to furnish 7,10­dimethyl  10­DAB,  which  was  then  coupled  with  a  protected  (3R,4S)­β­lactam  followed  by  deprotection  of  the  2′­OH, the total yield is 17.8% for 3 steps [9] . In 2012,  Zhang et al. reported a new route for the synthesis of  1a, starting  from  9, which is an intermediate in the  synthesis of docetaxel (1b), with a yield of 82% for  3 steps [10] . The two hydroxyls at position 7 and 10 in  compound 9  was released by removing  of the  Troc  using acetic acid and zinc powder in 95% yield, and  then  the  two  hydroxyls  was  methylated  by  CH3I  and  NaH  simultaneously  in  92%  yield.  At  last  the  pro­  tection group on the side chain was removed using  TsOH to afford cabazitaxel in 94% yield. However  the  staring  material  9  is  an  intermediate  in  the  synthesis of docetaxel.  In  our synthesis  of cabazitaxel, we found that the  7β­OH methylation  of  either 2  or 5 is inefficient  in  the presence of strong base. We have tried to optimize  the reactions with different methylating reagents such 

G. N. Zhang et al. / Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 21 (2012) 472–476 

Table 1. Reported syntheses of cabazitaxel  Group  Aventis  Sun et al.  Zhang et al.  a  b 

Starting material  2  2  9 

Steps  Yield  6  4.9%  3  17.8% a –42.4% b  3  82.2% 

Reference  [8]  [9]  [10] 

Using NaH/CH3I for the 7,10­di­OH methylation;  Using KH/CH3I for the 7,10­di­OH methylation. 

TrocO 

O  OTroc 

O  O 

Boc  N 

H  HO  OBz  OAc 



MeO 



9

as methyl iodide or dimethyl sulfate, in combination  with  sodium  hydride  or  potassium  hydride  as  the  base,  in  the  solvent  of  N,N­dimethyl  formamide  or  tetrahydrofuran,  but  most  of  the  starting  materials  decomposed and the main product is 7α­OH isomers.  A  previous  report  also  revealed  that  the  7β­OH  in  paclitaxel can be converted to α­OH through a retro­  aldol  reaction  in  the  presence  of  a  strong  base [11] .  However, in all the reported syntheses of 1, a strong  base  such  as  sodium  hydride  or  potassium  hydride  was  used  for  the  methylation  of  7β­OH.  There  is  still a need to  develop a  more  efficient synthesis  of  cabazitaxel (1a) under mild condition.  In  this  paper,  we  reported  a  new  route  for  the  synthesis of cabazitaxel, in which the methylation of  7­OH of taxane  was carried out with a  more active  alkylating  reagent,  trimethyloxonium  tetrafluoroborate,  in the presence of a weak organic base proton sponge. 

2. Results and discussion  The synthesis started with 10­DAB (2), which can  be extracted from yew tree needles in large quantities.  There are four hydroxyls in 10­DAB, and the order  of  acetylation  for   the  three   secondary  hydroxyl  groups  is C7>C10>>C13 [12,13] . In the beginning, we  attempted to methylate the hydroxyls at position C7  and  C10  simultaneously,  but  obtained  the  target  product  7,10­di­methyl­10­deacetylbaccatin  III  (6)  only in 7% yield. We  have also tried  with  different 

473 

methylating  reagents  such  as  methyl  iodide  and  dimethyl sulfate, in combination with sodium hydride  or  potassium  hydride  as  the  base,  in  the  solvent  of  N,N­dimethyl formamide or tetrahydrofuran. The target  product was afforded in only about 10% yield under  the  best  situation,  which  is  much  less  than  the  patented procedure [9]  by Zhang et al., in which 10­DAB  can be converted into 7,10­bis­Me­10­DAB directly  in 24%.  Considering  the  easy  epimerization  of  7β­OH  in  the presence of a strong base, we first protected the  7β­OH of 2 with trimethyl  chlorosilane to afford 3,  which can be methylated with MeI and NaH in DMF  to  furnish  10­methoxy­7­O­triethylsilyl  ether  (4)  in  91% yield. After the desilylation of 4, 10­methoxy­  10­DAB (5) was obtained in 89% yield.  The  stabilization  of  the  7­epi­OH  by  the  13α­  hydroxyl  group  in  taxane  makes  the  epimerization  of  7β­OH  dominant,  and  thus  the  methylation  of  7­OH generally occurs in poor yields in the presence  of  a  strong  base.  To  overcome  the  competitive  epimerization during the methylation of 7­OH in 5,  a  more active  methylating reagent, trimethyloxonium  tetrafluoroborate in combination with a weak organic  base,  proton  sponge,  were  used  to  afford  7,10­bis­  OMe­10­DAB  (6)  in  66%  yield.  Compound  6  was  then  coupled  with  the  protected  enantiomeric  (3R,  4S)­β­lactam  (7)  to  afford  2′­O­TES­cabazitaxel  (8),  which can be converted to cabazitaxel (1a) through  2′­desilylation (Scheme 1).  In conclusion, we have developed a new synthesis  route  of  cabazitaxel  from  10­DAB,  a  commercially  available natural taxane, in 20% yield  for six steps.  In  this  new  route,  the  key  transformation,  7­OH  methylation, was conducted under a mild condition  to avoid C7­OH epimerization. 

3. Experimental section  3.1. General methods  Pyridine  was  dried  by  boiling  with  KOH  prior  to  distillation  and  stored  over  4  Å  molecular  sieves.  Dichloromethane  was  freshly  distilled  from  CaH2  before use. THF was freshly distilled from Na before  use. DMF was dried over 4 Å molecular sieves and 

G. N. Zhang et al. / Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 21 (2012) 472–476 

474 

HO 

O  OH  10 

HO 

HO 



O  O 

Si 



HO 

H  HO  OBz  OAc  10­Deacetylbaccatin III 

Si 





a  O 

O  O 





H  HO  OBz  OAc 

O  OH 

HO 

H  HO  OBz  OAc 





HO 

H  HO  OBz  OAc 





5

2  SETO  O 

O  O 



d  HO 

H  HO  OBz  OAc 



N  O  O  7  e 



O  O 



Boc 

O  O 

Boc  NH 



H  HO  OBz  OAc 

Si  O 



NH 





Ph 





Ph 



O  HO 

H  HO  OBz  OAc 



Cabazitaxel  1a 

Scheme  1.  Synthesis  of  cabazitaxel.  a.  TESCl,  Pyr.,  RT  (82%);  b.  NaH,  CH3I,  DMF  (91%);  c.  HF,  Pyr.,  CH3CN  (89%);  d.  Proton  sponge,  Trimethyloxonium Tetrafluoroborate, DCM (66%); e. LiHMDS, THF (60%); f. HF, Pyr., CH3CN (77%). 

distilled at reduced pressure. The CH3I was also newly  distilled before use. All other reagents were reagent  grade  quality  and  were  used  without  further  purifi­  cation. Column  chromatography  was  performed  with  silica­gel  H.  1 H  and  13 C  NMR  spectra  were  recorded  with  Varian  Mecury­300   or   Varian  Mecury­400  spectrometer with TMS as the internal standard.  3.2. 7,10­Bis­OMe­10­DAB (6)  Method A The mixture of 10­DAB 2 (20 mg) and  NaH (80% dispersion in  mineral oil, 5.5  mg, 5 eq.)  was cooled to 0 °C for 5 min under the atmosphere  of  Ar.  THF  (0.25  mL)  and  CH3I  (80  μL,  30  eq.)  was  added  and  the  solution  was  stirred  for  4  h  at  this  temperature.  The  mixture  was  extracted  with  aq. NH4Cl (sat.) and EtOAc, washed with saline and  dried over Na2SO4. The organic solvent was removed  under vacuum and the residue was purified on silica  gel  column  to  afford  the  product  of  7,10­bis­OMe­  10­DAB (1.5 mg, 7%).  Method B The mixture of 10­OMe­10­DAB (42 mg),  proton  sponge  (48  mg,  3  eq.),  trimethyloxonium  tetrafluoroborate   (22   mg,   2   eq.)   and   powdered  molecular sieve (40mg)  was stirred for 24  h at RT,  and another portion of proton sponge (48 mg, 3 eq.)  and trimethyloxonium tetrafluoroborate (22 mg, 2 eq.)  was  added.  The  mixture  was  stirred  at  RT  for  another  18  h and  extracted with EtOAc and saline.  After  workup  and  purification  28  mg  of  7,  10­bis­  OMe­10­DAB  6  (66%)  was  obtained  and  9  mg  of 

the 10­OMe­10­DAB 5 (21%) was recovered.  1  H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.11 (d, 2H, J 7.8 Hz),  7.59 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 5.60 (d, 1H, J 6.9 Hz),  5.02  (d,  1H, J  9.9  Hz), 4.90 (m,  1H),  4.84  (s, 1H),  4.32 (d, 1H, J 8.1 Hz), 4.17 (d, 1H, J 8.1 Hz), 3.91  (m,  2H),  3.46  (s,  3H),  3.31  (s,  3H),  2.71  (m,  1H),  2.35  (m,  1H),  2.28  (s,  3H),  2.11 (s,  3H),  1.70 (s,  3H), 1.61 (b s, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.11 (s, 3H). ESI­MS:  573.2 [M+H] + . The  1 H NMR data is consistent with  that of CN102285947.  3.3. 7­TES­10­DAB (3)  To a solution of 10­DAB 2 (81 mg) in anhydrous  pyridine (7 mL), triethylsilyl chloride (0.5 mL, 20 eq.)  was  added  under  an  argon  atmosphere  at  RT.  The  mixture  was  stirred  for  17  h  at  RT  and  15  mL  of  saturated  saline  solution  was  added.  The  mixture  was  extracted  with  EtOAc  (3×15  mL)  and  dried  over  Na 2SO4  for  4  h.  The  solvent  was  removed  under vacuum and the residue was purified on silica  gel  column.  7­TES­10­DAB  3  (80  mg,  82%)  was  afforded as a pale yellow solid after purification.  1  H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.12 (d, 2H, J 8.1 Hz),  7.60 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 5.60 (d, 1H, J 6.9 Hz),  5.17  (s, 1H),  4.97 (d,  1H, J  9.0 Hz),  4.90  (m,  1H),  4.44 (m, 1H), 4.33 (d, 1H, J 8.1 Hz), 4.18 (d, 1H,  J 8.1 Hz), 3.96 (d, 1H, J 7.2 Hz), 2.53 (m, 1H), 2.28  (s, 3H), 2.25 (m, 1H),  2.08 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.90  (m,  3H),  1.73  (s,  3H),  1.25  (s,  9H),  1.08  (s,  6H),  0.82–0.96 (m, 10H), 0.48–0.63 (m, 6H). 

G. N. Zhang et al. / Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 21 (2012) 472–476 

3.4. 7­TES­10­OMe­10­DAB (4)  To a solution of 7­TES­DAB 3 (80 mg, 1 eq.) and  NaH (80% dispersion in mineral oil, 5.5 mg, 1.3 eq.)  in DMF (0.45 mL), CH3I (0.50 mL) was added at  0  °C.  The  mixture  was  stirred  for  7  h  at  this  tem­  perature and NH4Cl (sat. aq. 30 mL) was added. The  mixture  was  extracted  with  EtOAc  (3×15  mL)  and  dried over Na2SO4  for 4 h. The solvent was removed  under vacuum and the residue was purified on silica  gel  column.  After  work  up, 7­TES­10­OMe­10­DAB  4 (75 mg, 91%) was obtained.  1  H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.12 (d, 2H, J 7.8 Hz),  7.60 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 5.60 (d, 1H, J 6.9 Hz),  4.91 (s, 1H), 4.88–4.97 (m, 2H), 4.44 (m,1H), 4.31  (d, 1H, J 8.7 Hz), 4.16 (d, 1H, J 8.7 Hz), 3.90 (d,  1H,  J  6.9  Hz),  3.41  (s,  3H),  2.49  (m,1H),  2.28  (s,  3H), 2.25 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.68  (s,  3H),  1.17  (s,  3H),  1.07  (s,  3H),  0.85–0.99  (m,  11H), 0.51–0.61 (m, 6H). ESI­MS: 695.4 [M+Na] + .  3.5. 10­OMe­10­DAB (5)  To a solution of 7­TES­10­OMe­10­DAB 4 (75 mg)  in  acetonitrile  (1.0  mL),  Pyr  (0.72  mL,  80  eq.)  and  HF (0.26 mL, 40 eq.) were added. The mixture was  stirred for 20 h at RT and sat. NaHCO3  (aq. 15 mL)  was  added  and  extracted  with  EtOAc  (3×15  mL)  dried over Na2SO4  for 4 h. The solvent was removed  under vacuum and the residue was purified on silica  gel column. After workup and purification 56 mg of  10­OMe­10­DAB 5 (89%) was obtained.  1  H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.11 (d, 2H, J 7.6 Hz),  7.60 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 5.64 (d, 1H, J 7.2 Hz),  4.97–4.99 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.95  (d,  1H,  J 7.2  Hz),  3.45 (s,  3H), 2.61 (m,  1H),  2.28  (s,  3H),  2.08  (s,  3H),  1.83  (m,  1H),  1.70  (m,  1H),  1.68  (s,  3H),  1.16  (s,  3H),  1.08  (s,  3H),  0.94–0.99  (m, 2H). ESI­MS: 581.3 [M+Na] + .  3.6. 2′­TES­cabazitaxel (8)  The  mixture of 7,10­bis­OMe­10­DAB 6 (23 mg)  and (3R,4S)­β­lactam 7 (38 mg, 2.5 eq.) was dissolved  in THF (1.5 mL). The solvent was cooled to –40 °C  for 5 min and lithium hexamethyldisilazide (1 M in  THF, 80 μL, 2 eq. ) was added dropwise. The solution  was  stirred  for  2  h  at  this  temperature  and  then 

475 

EtOAc  (20  mL)  was  added  and  washed  (20  mL)  with  saline.  After  workup  and  purification  on  the  silica gel column 2′­TES­cabazitaxel 8 (23 mg, 60 %)  was afforded as a white solid.  1  H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.12 (d, 2H, J 7.6 Hz),  7.61 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.26–7.40 (m, 5H), 6.32  (t, 1H, J 8.8 Hz), 5.67 (d, 1H, J 7.2 Hz), 5.49 (br d,  1H, J 9.6 Hz), 5.28 (br s, 1H), 5.02 (d, 1H, J 9.6 Hz),  4. 81 (s, 1H), 4. 55 (br s, 1H), 4.33 (d, 1H, J 8.8 Hz),  4.20 (d, 1H, J  8.8 Hz), 3.86–3.92 (m, 2H), 3.46 (s,  3H), 3.31 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.22–  2.45  (m,  2H),  1.96  (s,  3H),  1.84  (m,  2H),  1.72  (s,  3H), 1.33 (s, 9H), 1.25 (s, 6H), 1.21 (s, 3H), 0.73–0.89  (m, 10H), 0.31–0.48 (m, 6H). ESI­MS: 950.5 [M+H] + ,  972.5 [M+Na] + .  3.7. Cabazitaxel (1a)  To  a  solution  of  2′­TES­cabazitaxel  8  (22  mg)  in  acetonitrile  (0.4  mL),  Pyr  (155 μL,  80  eq.) and  HF  (56 μL, 40 eq.) were added. The mixture was stirred  for 8 h at RT. After workup and purification 15 mg of  cabazitaxel 1a (77%) was afforded as a white solid.  1  H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.10 (d, 2H, J 7.7 Hz),  7.62 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.33–7.40 (m, 5H), 6.21  (t, 1H, J 8.7 Hz), 5.62 (d, 1H, J 6.7 Hz), 5.43 (d, 1H,  J  8.9  Hz),  5.28  (br  s,  1H),  4.97  (d,  1H,  J  9.2  Hz),  4.80 (s, 1H), 4.63 (br s, 1H), 4.31 (d, 1H, J 8.6 Hz),  4.18 (d, 1H, J 8.6 Hz), 4.11 (m, 1H), 3.82 (m, 1H),  3.80  (d,  1H,  J  6.8  Hz),  3.45  (s,  3H),  3.30  (s,  3H),  2.70  (m,  1H),  2.36  (s,  3H),  2.27  (m,  2H),  2.04  (s,  3H), 1.88 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.35 (s,  9H), 1.26 (m, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.21 (s, 3H). 13 C NMR  (100 MHz, CDC13) δ: 205.04, 172.85, 170.55, 167.09,  155.45,   138.79,   138.53,   135.76,  133.75,  130.26,  128.93, 128.76, 128.17, 126.96, 84.22, 82.77, 81.89,  80.88, 80.43, 80.36, 78.86, 76.67, 74.67, 73.82, 72.67,  57.46, 57.15, 57.04, 56.25, 47.52, 43.43, 35.37, 32.25,  28.34,  26.96,  22.80,  20.80,  14.40,  10.47.  ESI­MS:  836.4 [M+H] + , 853.4 [M+NH4] + . The  1 H NMR data  are consistent with that of cabazitaxel [9] . 

Acknowledgements  We acknowledge the support of NSFC (Grant No.  30930108) and MOST (Grant No. 2009YZH­LCH03).

G. N. Zhang et al. / Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 21 (2012) 472–476 

476 

References 

[6]  Borst,  P.;  Evers,  R.;  Kool,  M.;  Wijnholds,  J.  J.  Natl.  Cancer Inst. 2000, 92, 1295–1302. 

[1] FDA Center for Drug Evaluation and Research. Approval  Package  for:  Jevtana.  June  17,  2010.  Available  from:  http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/Officeof  MedicalProductsandTobacco/CDER/ucm216214.htm  [2] Siegel, R.; Ward, E.; Brawley, O.; Jemal, A. CA­Cance J.  Clin. 2011, 61, 212–236. 

2011, 5, 117–124.  [8]  Bouchard,  H.;  Bourzat,  J.D.;  Commercon,  A.  US6372780,  2002.  [9]  Sun,  X.Q.;  Chen,  X.;  Yang,  H.T.;  Miao,  C.B.  CN  102285947A. 2011. 

[3]  Mita,  A.C.;  Denis,  L.J.;  Rowinsky,  E.K.;  DeBono,  J.S.;  Goetz,  A.D.;  Ochoa,  L.;  Forouzesh,  B.;  Beeram,  M.;  Patnaik,  A.;  Molpus,  K.;  Semiond,  D.;  Besenval,  M.;  Tolcher, A.W. Clin. Cancer Res. 2009, 15, 723–730.  [4] Sanofi­Aventis. Jevtana prescribing information. June 17,  2010.  Available  from:  http://www.accessdata.fda.gov/  drugsatfda_docs/label/2010/201023lbl.pdf 

[10]  Zhang,  W.Z.;  Zhang,  A.P.;  Wang,  Q.Y.;  Yin,  Z.C.;  Huang,  W.; Cai, Z.X.; Tong, Z.B.; Gao, S. CN 102311410A. 2012.  [11]  Chaudhary,  A.G.;  Rimoldi,  J.M.;  Kinsgton,  D.G.I.  J.  Org. Chem. 1993, 58, 3798–3799.  [12] Gueritte­Voegelein, F.; Senilh, V.; David, B.; Guenard,  D.; Potier, P. Tetrahedron. 1986, 42, 4451–4460.  [13] Denis, J.N.; Greene, A.E.; Guenard, D.; Gueritte­Voegelein, 

[5]  Bradshaw,  D.M.;  Arceci,  R.J.  J.  Clin.  Oncol.  1998,  16,  3674–3690. 

[7]  Paller,  C.J.;  Antonarakis,  S.E.  Drug  Des.  Devel.  Ther. 

F.; Mangatal, L.; Potier, P. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110,  5917–5919. 

一种合成卡巴他赛的新方法 张国宁, 方唯硕* 中国医学科学院 北京协和医学院 药物研究所, 天然药物活性物质与功能国家重点实验室, 北京  100050  摘要:  本文报道了一种以10­去乙酰基巴卡丁III为起始原料合成卡巴他赛的新方法。 路线中使用了温和的条件对 底物7­羟基进行甲醚化, 从而避免了7β­羟基在强碱性条件下的差向异构化。该路线共6步, 总收率为20%。 关键词: 卡巴他赛; 7­羟基甲基化