Application of the modified vaccination technique for the prevention ...

1 downloads 0 Views 283KB Size Report
evoke a powerful, specific cancer killing response· Therefore, drug treatments have been required ... and/or vaccinations to cure patients that have disorders.


"TJBO1BDJGJD+PVSOBMPG5SPQJDBM.FEJDJOF  

$POUFOUTMJTUTBWBJMBCMFBU4DJFODF%JSFDU

"TJBO1BDJGJD+PVSOBMPG5SPQJDBM.FEJDJOF KPVSOBMIPNFQBHFXXXFMTFWJFSDPNMPDBUFBQKUN

%PDVNFOUIFBEJOH

"QQMJDBUJPO PG UIF NPEJGJFE WBDDJOBUJPO UFDIOJRVF GPS UIF QSFWFOUJPO BOEDVSFPGDISPOJDBJMNFOUT "SQBE ; #BSBCBT  $IBE % $PMF  "SQBE % #BSBCBT  3JDIBSE . (SBFGG  3FOF -BGSFOJFSF  %POBME.8FJS



%FQBSUNFOUPG4VSHFSZ 6OJWFSTJUZPG$BMHBSZ $BMHBSZ "MCFSUB $BOBEB %FQBSUNFOUPG/FVSPTVSHFSZ 6OJWFSTJUZPG6UBI 4BMU-BLF$JUZ 6UBI 64"  %FQBSUNFOUPG1IBSNBDPMPHZ 6OJWFSTJUZPG.JOOFTPUB .JOOFBQPMJT .JOOFTPUB 64"  6OJWFSTJUZPG&EJOCVSHI.FEJDBM4DIPPM &EJOCVSHI 4DPUMBOE 

" 3 5 * $ - &  * / ' 0 " # 4 5 3 " $ 5 "SUJDMFIJTUPSZ 3FDFJWFE+VMZ 3FDFJWFEJOSFWJTFEGPSN4FQUFNCFS "DDFQUFE/PWFNCFS "WBJMBCMFPOMJOF'FCSVBSZ

,FZXPSET

"VUPJNNVOJUZ .PEJGJFEWBDDJOBUJPOUFDIOJRVF 1SPQIZMBDUJD 5IFSBQFVUJD

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

*OUSPEVDUJPO   'SPN UJNF UP UJNF UISPVHIPVU PVS MJWFT  IVNBOT BSF FYQPTFE UP QBUIPHFOJD EJTFBTFDBVTJOH HFSNT  'PS NJMMFOOJB  IVNBO MJWFT IBWF CFFO UISFBUFOFE CZ UIFTF FYPHFOPVT EJTFBTFDBVTJOH BHFOUT  BOE FWFO JG QFPQMF IBWFTVSWJWFEEJTFBTFT UIFZIBWFPGUFOCFFOBGGMJDUFEXJUI VOUPXBSEDPNQMJDBUJPOT'PSUVOBUFMZXFIBWFCFFOBCMFUP BDIJFWF SFMBUJWFMZSFDFOUMZJOIJTUPSJDBMUFSNT TVDDFTTGVM WBDDJOBUJPO BHBJOTU EJTFBTF DBVTJOH HFSNT BOE HFSN QSPEVDUTIBWJOHSFMBUJWFMZTJNQMFDIFNJDBMTUSVDUVSFT

  $PSSFTQPOEJOH BVUIPS "SQBE ; #BSBCBT  6OJWFSTJUZ PG $BMHBSZ  %FQBSUNFOU PG 4VSHFSZ   )FBMUI 4DJFODFT $FOUSF   )PTQJUBM %S /8  $BMHBSZ  "MCFSUB  $BOBEB5// 5FM 'BY  &NBJMCBSBCBT!VDBMHBSZDB

  )PXFWFS  XIJMF XF IBWF TVDDFFEFE JO QSPUFDUJOH QPQVMBUJPOT BHBJOTU UIF FGGFDUT PG TJNQMZ TUSVDUVSFE HFSNT NFBTMFT  QPMJP  SBCJFT  FUD  BOE UIFJS FYP BOE FOEPUPYJOT FHTBMNPOFMMB EJQIUIFSJB UFUBOVT FUD

XF TUJMMIBWFNBKPSQSPCMFNTJOUSZJOHUPQSPUFDUQFPQMFBHBJOTU PSHBOJTNTXJUINPSFDPNQMFYDIFNJDBMTUSVDUVSFTBOEPS MJGFDZDMFT FH)*7"*%4 5# NBMBSJB FUD 4VDIBHFOUT PGUFODBVTFDISPOJDJOGFDUJPOT 8FIBWFFRVBMMZNBKPSJTTVFTJOBUUFNQUJOHUPVTFESVHT BOEPSWBDDJOBUJPOTUPDVSFQBUJFOUTUIBUIBWFEJTPSEFST JOJUJBUFEBOENBJOUBJOFECZFOEPHFOPVTBOUJHFOT BHT  5IFSF BSF UXP NBKPS BVUPJNNVOF EJTPSEFST JO XIPTF BFUJPMPHJFT FOEPHFOPVT BHT QMBZ B QSJODJQBM SPMF B  ąUZQJDBMąPS ąDMBTTJDą BVUPJNNVOF EJTFBTFT BOE C  DBODFS  #FDBVTF XF IBWF OPU GVMMZ VOEFSTUPPE UIF BFUJPMPHJFTBOEQBUIPHFOFTFTPGUIFTFEJTPSEFST XFIBWFOPU

"SQBE;#BSBCBTFUBM"TJBO1BDJGJD+PVSOBMPG5SPQJDBM.FEJDJOF  

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



DPOTUBOUMZ JO DPOUBDU XJUI PVS JOUBDU DFMMT  DFMM EFCSJT EFSJWFEGSPNEBNBHFEDFMMT CMPPEQSPEVDUT FUD5IFJS BJN JT UP NBJOUBJO PVS JOUFSOBM FOWJSPONFOUT ąGSFF PG DIBOHFą$IBOHFDBODBVTFGVODUJPOBMBOENPSQIPMPHJDBM BCOPSNBMJUJFTXJUIJOUIFTZTUFNBOESFTVMUJOEJTFBTF FH BVUPJNNVOFEJTFBTFBOEDBODFS 'PSFYBNQMF SFMFBTFE JOUSBDZUPQMBTNJDBVUPBOUJHFOT BBHT DBOCFDPNFDIFNJDBMMZ NPEJGJFE CZFYUFSOBMBHFOUT TVDIBTDIFNJDBMT ESVHT FUD  FOUFSJOHUIFTZTUFN BOEJOJUJBUFBQBUIPHFOJDBVUPBOUJCPEZ BBC SFTQPOTF *GUIFJODJUJOHBHFOUJTQSFTFOUGPSB MPOHUJNF UIFOEBNBHFJTNBJOUBJOFECZQBUIPHFOJDJNNVOF SFTQPOTFTUIBUFGGFDUJWFMZUBSHFUBTąOPOTFMGąUIFPSHBO GSPNXIJDIUIFBBHJTEFSJWFE DBVTJOHBQSPHSFTTJWFEJTFBTF JOWPMWJOHUIFEFTUSVDUJPOPGUIFPSHBO-JLFXJTF UIPVHI DPOWFSTFMZJOUFSNTPGBVUPJNNVOFGVODUJPO JGDBODFSDFMMT FNFSHFJOUIFTZTUFNBOEBSFOPUSFDPHOJ[FEBTąOPO TFMGą UIFZDBODBVTFTFSJPVTTUSVDUVSBMBOEGVODUJPOBM EJTUVSCBODFTJOUIFPSHBOPSUJTTVFJOXIJDIUIFZPSJHJOBUFPS UBLFIPME *OUIFMBTUGFXZFBST XFIBWFSFEFGJOFEUIFDPODFQUPG BVUPJNNVOJUZ"DDPSEJOHUPPVSOFXDPODFQU BVUPJNNVOJUZ SFQSFTFOUTBDPNQMFYOFUXPSLPGJNNVOFSFTQPOTFTBHBJOTU ąTFMGąUIBUBSFNBJOMZCFOFGJDJBMBOEQSPUFDUJWF BOEPOMZ PDDBTJPOBMMZIBSNGVM 'JHVSF 

5IFDFMMTBOEQSPEVDUT BCT PGPVSJNNVOFTZTUFNBSF

'JHVSF   5IF EJBHSBN EFQJDUT UIF DPNQMFY OFUXPSL PG BVUPJNNVOF SFTQPOTFT  5IF SJHIUIBOE TJEF PG UIF GJHVSF TIPXT UIF CFOFGJDJBM BTQFDUT PG BVUPJNNVOJUZ JFIPXIPNFPTUBTJTJTNBJOUBJOFE5IFMFGUIBOETJEFPGUIFGJHVSFTIPXTUIFIBSNGVMBTQFDUTPGBVUPJNNVOJUZ XIJDIMFBEUPBVUPJNNVOF EJTFBTFTBOEDBODFS5IF.75IBTUIFQPUFOUJBMUPJOJUJBUFBOENBJOUBJODPSSFDUJWFBVUPJNNVOFSFTQPOTFPVUDPNFTTQFDJGJDBMMZBOEXJUIPVUTJEFFGGFDUT SFTUPSJOHOPSNBMIFBMUI # F S J O T U F J O  / -   & O I B O D J O H  D B O D F S  W B D D J O F T  X J U I JNNVOPNPEVMBUPST7BDDJOF 4VQQM ## -PMMJOJ1- 'PSOJ("OUJUVNPSWBDDJOFTJTJUQPTTJCMFUPQSFWFOUB UVNPS $BODFS*NNVOPM*NNVOPUIFS   .JMTUFJO$ 8BMENBOO)0QUJNJTNBGUFSNVDIQFTTJNJTNXIBU OFYU $VSS0QJO*NNVOPM   1FUSPWTLZ/ "HVJMBS+$7BDDJOFBEKVWBOUTDVSSFOUTUBUFBOE GVUVSFUSFOET*NNVOPM$FMM#JPM   "MCFSU-+ *ONBO3%.PMFDVMBSNJNJDSZBOEBVUPJNNVOJUZ / &OHM+.FE   &CSJOHFS" 5IPSQF$ 1JSU+ 8JMTPO$ $VOOJOHIBN1 &UUFMBJF$ #PWJOFTQPOHJGPSNFODFQIBMPQBUIZJTJUBOBVUPJNNVOFEJTFBTFEVF UPCBDUFSJBTIPXJOHNPMFDVMBSNJNJDSZXJUICSBJOBOUJHFOT &OWJSPO )FBMUI1FSTQFDU   &CSJOHFS " .PMFDVMBS NJNJDSZ BT UIF CBTJT PG B OFX UIFPSZ PGBVUPJNNVOJUZ*O;PVBMJ. FEJUPS'SPOUJFSTJO"VUPJNNVOJUZ GVOEBNFOUBMBTQFDUTBOEDMJOJDBMQFSTQFDUJWFT/FUIFSMBOET*041SFTT  Q #BO: 5PNFS:4VTDFQUJCJMJUZHFOFTJOUIZSPJEBVUPJNNVOJUZ $MJO%FW*NNVOPM   $POUJ '  3F[BJ 4  7BMFTJOJ ( 7BDDJOBUJPO BOE BVUPJNNVOF SIFVNBUJDEJTFBTFT"VUPJNNVO3FW   %BWJETPO" %JBNPOE#"VUPJNNVOFEJTFBTFT/&OHM+.FE    .PMJOB 7  4IPFOGFME : *OGFDUJPO  WBDDJOFT BOE PUIFS F O W J S P O N F O U B M  U S J H H F S T  P G  B V U P J N N V O J U Z   " V U P J N N V O J U Z    .PSBIBO( .PSFM-(FOFUJDTPGBVUPJNNVOFEJTFBTFTJOIVNBOT BOEJOBOJNBMNPEFMT$VSS0QJO*NNVOPM   1SBNBUBSPW ,% %SVHJOEVDFE MVQVT FSZUIFNBUPTVT $MJO %FSNBUPM  



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



"SQBE;#BSBCBTFUBM"TJBO1BDJGJD+PVSOBMPG5SPQJDBM.FEJDJOF  

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