IOAN RAD - Scoala Postliceala Dimitrie Cantemir

-

Farmacologie generală –

SCOALA POSTLICEALA DIMITRIE CANTEMIR TG-MURES

IOAN

RAD

FARMACOTOXICOLOGIE SI FARMACOEPIDEMIOLOGIE GENERALĂ S U P O R T

D E

C U R S

( t e o r i e s i l a b o r a t o r t e h n o l o g i c )

2008 1

-


CUPRINS CAPITOLUL I FARMACOTOXICOLOGIA GENERALA........................................................... 3 1.1. Aspecte introductive..........................................................................................3 1.2. Efecte secundare................................................................................................4 1.3. Efecte toxice......................................................................................................5 1.4. Reacţii adverse de tip mutagen..........................................................................8 1.5. Reacţii adverse de tip teratogen.........................................................................9 1.6. Efecte adverse de tip cancerigen......................................................................13 1.7. Reacţii adverse de tip idiosincrazic (intoleranţă medicamentoasă).................13 1.8. Reacţii adverse produse de medicamente imunosupresive.............................24 1.9. Toleranţa (tahifilaxia)......................................................................................27 1.10. Farmacodependenţa (dependenţa medicamentoasă)......................................29 1.11. Intoxicaţiile medicamentoase.........................................................................32 1.12. Dopajul medicamentos...................................................................................35 1.13. Reacţii adverse rezultate la întrerupereaFarmacoterapiei..............................35 CAPITOLUL II FARMACOEPIDEMIOLOGIA.............................................................................39 2.1. Generalităţi.......................................................................................................39 2.2. Prezentarea din punct de vedere statistic a rezultatelor unor studii privind prevalenţa şi incidenţa reacţiilor adverse [9]..........................................................40 2.3. Elemente (Aspecte) de studiu ale procesului epidemiologic.......................... 41 2.4. Formele activităţii farmacoepidemiologice.....................................................43 2.5. Sistemul de farmacovigilenţă..........................................................................45 BIBLIOGRAFIE....................................................................................................47

2

-


CAPITOLUL I FARMACOTOXICOLOGIA GENERALA 1.1. Aspecte introductive

Este ramura farmacologiei care studiază aspecte diverse legate de manifestări nedorite nocive rezultate în urma administrării medicamentelor şi numite în general reacţii adverse, dar şi alte aspecte legate de lipsa de reactivitate sau răspuns al organismului la administrarea substanţelor medicamentoase. Organizaţia Mondială a Sănătăţii defineşte reacţiile adverse ca reacţii nedorite, dăunătoare şi care apar la doze terapeutice. Desigur, pentru apariţia reacţiilor adverse sau a altor forme de manifestare care fac obiectul de studiu al farmacotoxicologiei, există anumiţi factori favorizanţi, dintre care amintim: - polimedicaţia; - administrarea de substanţe medicamentoase cu indicaţii terapeutice necunoscute; - diverşi poluanţi (chimici, fizici etc.); - stări fiziologice particulare (sarcină, alăptare, vârstă înaintată, copii de vârstă mică etc.); - complianţă deficitară; - alţi factori (subnutriţia, fumatul, consumul de alcool, droguri etc.). În funcţie de mecanismul incriminat în producerea lor, reacţiile adverse pot fi de mai multe tipuri, şi anume: - reacţii adverse produse ca efecte secundare ale unui efect farmacologic de bază; - reacţii adverse produse prin mecanism idiosincrazic; - reacţii adverse produse prin mecanism imunologic (reacţii alergice); - reacţii adverse produse ca urmare a unei adaptări fiziologice, şi anume sensibilizare sau up regulation, şi desensibilizare sau down regulation.

3

-


În continuare vom prezenta principalele manifestări nedorite sau neaşteptate care fac obiectul de studiu al farmacotoxicologiei.

1.2. Efecte secundare Mecanismul de producere a efectelor secundare este de tip farmacodinamic. Intensitatea şi frecvenţa de apariţie a acestora este în general dependentă de doză, factorul favorizant fiind supradozarea. Ca exemple de efecte secundare amintim: - uscăciunea gurii, datorată reducerii secreţiei salivare, provocată de parasimpatolitice; - hipotonicitate digestivă sau chiar constipaţie, produsă de parasimpatolitice; - sindrom de blocare excesivă a S.N.C. cu manifestări depresive, produse de simpatolitice etc.; - somnolenţă produsă de medicamente deprimante ale S.N.C., ca de exemplu hipnotice; - sindrom neurologic extrapiramidal produs de neurolepticele clasice prin blocarea excesivă a transmisiei neuronale dopaminergice (D 2); sindrom astmatic (bronhoconstricţie) provocat sau agravat de βadrenolitice neselective (propranolol); - insuficienţă cardiacă produsă de medicamente cu efect inotrop negativ, ca de exemplu: β1 adrenolitice, antiaritmice blocante ale canalelor de sodiu (chinidina) sau de calciu (verapamil); - aritmii rezultate prin creşterea excitabilităţii miocardului contractil (efect batmotrop pozitiv), ca de exemplu :β1 adrenergice, glicozide cardiotonice etc.; - reacţia Herxheimer determinată de cantităţile mari de toxine eliberate prin moartea masivă a spirochetelor speciei Treponema palidum în urma utilizării unor doze mari de atac, din antibioticul utilizat; - carenţe vitaminice apărute în urma tratamentului cu antibiotice cu spectru larg de tipul Tetraciclinei şi fără un tratament auxiliar cu vitamine din complexul B sau alte modalităţi,

4

-


gastrite hiperacide sau chiar ulcer gastrointestinal ca rezultat al administrării medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene sau steroidiene în urma blocării prostaglandinelor E2 etc.

1.3. Efecte toxice Ca şi în cadrul efectelor secundare, acest tip de reacţii adverse cresc proporţional cu doza administrată. Acest tip de reacţii sunt frecvente la persoanele hiperreactive, care sunt situate în partea stângă a curbei Gauss, obţinută în urma înregistrării pe un grafic cartezian a modului de apariţie a efectului farmacodinamic, ca urmare a creşterii treptate a dozelor. Dintre factorii favorizanţi putem sublinia pe cei amintiţi la început, la care putem adăuga substanţele medicamentoase cu toxicitate intrinsecă mare şi indice terapeutic mic, ca de exemplu: cardiotonice, amonoglicozide etc. Efectele toxice pot fi uşoare sau grave, până la efecte mortale, şi pot fi întâlnite în funcţie de medicamentul administrat, la nivelul diferitelor sisteme şi aparate din organism. În continuare se va prezenta, în mod succint, modul în care diferite clase de medicamente pot prezenta efecte toxice la diferite niveluri ale organismului, şi anume: a) Medicamente cu efect toxic asupra S.N.C. La nivelul S.N.C. pot apărea diferite tulburări de ordin neurologic sau psihic, în funcţie de medicamentul administrat sau de reactivitatea individuală a pacientului tratat, şi anume: - efecte psihice de tip psihotic, în cazul supradozării corticosteroizilor; - manifestări psihotice, halucinaţii, la administrarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (A.I.N.S); - tulburări de memorie la pacienţii trataţi cu anticolinergice. b) Medicamente cu efect toxic la nivelul aparatului cardiovascular La acest nivel pot apărea:

5

-


leziuni degenerative în urma administrării antibioticelor citostatice ( daunorubicina etc.); - aritmii rezultate în urma administrării de cardiotonice etc.; - leucopenie şi trombopenie după administrarea de citostatice; - risc de tromboembolie sau tromboze datorate creşterii coagulabilităţii sângelui în urma administrării de contraceptive perorale; - methemglobinemie în urma administrării de substanţe cu caracter oxidant care transformă Fe2+ hemoglobinic în Fe3+ inactiv din punct de vedere al legării oxigenului, ca de exemplu: paracetamol, fenacetină etc. - anemie megaloblastică provocată de antiepileptice de tip fenitoin etc. c) Reacţii adverse de tip toxic la nivelul aparatului respirator - alveolită, fibroză pulmonară în urma administrării de citotoxice (bleomicin, ciclofosfamidă etc.); - sindrom astmatic etc. d) Reacţii adverse la nivelul aparatului digestiv - diaree, colici, hiperperistaltism provocat de medicamente propulsive, iritante ale mucoasei tractului digestiv etc.; - ulcer gastric provocat de medicamentele care stimulează secreţia acidă sau iritante, ca de exemplu: antiinflamatoarele nesteroidiene etc. e) Reacţii adverse la nivelul principalului organ epurator (ficatul) - citoliză produsă de medicamente cum sunt: rifampicina, izoniazida, paracetamolul, antimalarice, IMAO, citostatice etc.; - steatoză hepatică provocată de: tetracicline, corticosteroizi etc.; - granulomatoză provocată de: chinidină, hidralazină etc.; - carcinom-hepato-celular produs de steroizi androgeni; - sindrom de hepatită virotică produs de: IMAO, halotan etc., care este rar întâlnit, dar letal în procent de până la 20%; - ciroză – produsă de metotrexat administrat în cantităţi mari; - adenom şi tromboză suprahepatică produsă de contraceptive perorale; -

6

-

f) urma g)

-

-

h) -

-


colestază intrahepatică şi icter produse de: contraceptive perorale, estrogeni, fenotiazine, antidiabetice perorale, steroizi anabolizanţi etc.; hepatită subacută şi acută cu leziuni cronice, produsă de: paracetamol, rifampicină, izoniazidă, sulfonamide, IMAO etc.; Reacţii adverse de tip toxic produse la nivelul rinichiului La nivelul rinichiului pot apărea diferite tipuri de reacţii adverse în administrării unor medicamente, ca de exemplu: cristaluria în urma administrării sulfamidelor cu eliminare rapidă; nefropatii provocate de aminoglicozide, în special, dar şi de unele cefalosporine, ca de exemplu: cefaloridina; tubulopatii cronice însoţite de poliurie provocate de: tetracicline, săruri de litiu etc. Reacţii adverse de tip toxic la nivelul analizatorilor g1) Reacţii adverse de tip toxic la nivelul ochiului La acest nivel s-au înregistrat efecte adverse de tip toxic cum sunt: glaucom, prin creşterea presiunii intraoculare în urma administrării de glucocorticoizi; retinită pigmentară – provocată de neuroleptice fenotiazinice, ca de exemplu: tioridazina, clorpromazina etc. g2) Reacţii adverse de tip toxic la nivelul urechii tulburarea auzului până la surditate, provocate de: aminoglicozide, glicopeptide (vancomicina), diuretice ca furosemid, acid etacrinic în doze mari; tulburarea echilibrului şi vertij produse de aminoglicozide etc. Reacţii adverse de tip toxic produse la nivelul sistemului muscular sau ţesutului conjunctiv distrucţii musculare (rabdomiolize) – produse de: anestezice generale de tip halotan, analgezice – antipiretice (paracetamol, salicilaţi), antiinflamatoare nesteroidiene, antiinflamatoare steroidiene, IMAO, curarizante, neuroleptice anti D 2 , antibiotice (peniciline) etc.; miopatii fără mialgie, produse de corticosteroizi; miastenii – produse de polimixine, β-blocante, aminoglicozide, benzodiazepine etc.; miopatii cu mialgii – produse de: fluorochinolone etc.;

7

-


polimiozite cu mialgie produse de: antiulceroase anti H2 (ranitidina); - tremor, produs de neuroleptice etc.; - colagenoză la indivizi acetilatori lenţi datorită deficienţei de N acetiltransferază în urma administrării de izoniazidă etc. i) Reacţii adverse de tip toxic la nivelul pielii Efectele toxice la acest nivel sunt diferite ca intensitate, fiind de la cele mai simple până la cele mai grave, ca de exemplu: necroliza epidermică toxică etc., unele chiar cu sfârşit letal. Afecţiunile toxice la nivelul pielii sunt întâlnite cu frecvenţă mai mare la persoane în vârstă şi la femei. În continuare se vor prezenta câteva dintre reacţiile adverse de tip toxic cu manifestare la nivelul pielii, şi anume: a. pruritul – poate fi provocat de medicamente ca: barbiturice, opiacee, contraceptive perorale etc.; b. erupţii cutanate care sunt de mai multe feluri şi pot fi provocate de: contraceptive orale, steroizi, bromuri, ioduri, antituberculoase cloramfenicol, aminoglicozide, sulfamide, penicilină, antihistaminice antimalarice, fenitoină, β-adrenolitice, fenilbutazonă etc.; c. Eritem, care este de asemenea de mai multe feluri şi poate fi provocat de: barbiturice, acid acetilsalicilic, paracetamol, tetracicline, peniciline, sulfamide, fenitoină, pirazolone, salicilaţi, bromuri, ioduri etc. d. Porfirie – produsă de: rifampicină, sulfamide, griseofulvină, barbiturice, fenitoină, androgeni, estrogeni, contraceptive orale etc.; e. Tulburări pigmentare de diferite culori, produse de: antimalarice, citostatice, contraceptive orale, tetracicline, fenitoină etc.; f. Alopecii, produse de: citostatice (ciclofosfamidă etc.), contraceptive orale, retinol, săruri de aur, antitiroidiene, anticoagulante etc.; g. Necroliză epidermică toxică, care poate fi produsă de barbiturice, cloramfenicol, rifampicină, sulfamide, fenilbutazonă etc. -

1.4. Reacţii adverse de tip mutagen 8

-


Reacţiile adverse de acest tip sunt rezultat al alterării genotipului care, mai rapid sau în timp, dau modificări fenotipice. Modificările genotipului pot rezulta în urma acţiunii a diferiţi factori din mediul extern, şi anume: - factori fizici, ca de exemplu: radiaţiile etc.; - factori chimici: substanţe mutagene. Dintre farmaconii incriminaţi în producerea reacţiilor adverse de tip mutagen, amintim: medicamente citostatice, fungicide etc.

1.5. Reacţii adverse de tip teratogen Substanţele cu efect teratogen acţionează asupra dezvoltării biologice intrauterine a fiinţei umane, afectând anumite organe, sisteme, ţesuturi etc., în funcţie de faza de dezvoltare. Substanţele cu efect teratogen produc malformaţii, cuvântul teraton derivă din limba greacă şi înseamnă monstru. Foarte multe medicamente pot produce malformaţii la făt, chiar dacă pentru organismul matern nu sunt toxice. Placenta este o membrană lipidică cu pori mari, care este uşor permeabilă pentru substanţe liposolubile cu GMR