FIZIOPATOLOGIA APARATULUI DIGESTIV III I ... - Fiziopatologie

66 downloads 167 Views 142KB Size Report
1. CURS DE FIZIOPATOLOGIE – ANUL III MEDICINA GENERALA 2012-2013. Semestrul II. CURS 7. FIZIOPATOLOGIA APARATULUI DIGESTIV III.
DEPARTAMENTUL III - TIIN E FUNC IONALE Disciplina FIZIOPATOLOGIE Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14 300173 Timi oara, Tel/Fax: +40 256 493085

CURS DE FIZIOPATOLOGIE – ANUL III MEDICINA GENERALA 2012-2013 Semestrul II

CURS 7

FIZIOPATOLOGIA APARATULUI DIGESTIV III I. FIZIOPATOLOGIA AFEC IUNILOR HEPATICE I.1. CIROZA HEPATIC Defini ie: alterarea ireversibil a citoarhitecturii hepatice, caracterizat prin: 1. Lezarea hepatocitelor cu necroz hepatocitar disfunc ie hepatocelular progresiv 2. Fibroz i regenerare nodular 3. Alterarea vasculariza iei hepatice hipertensiune portal Etiologie: Alcoolismul cronic !!! (probabilitatea este de peste 90% in cazul unei ingestii cumulate de 40 kg etanol/kg greutate corporala) - Sc derea sintezei /secre iei de proteine - Formarea de acetaldehid lez. membranare (peroxidarea lipidelor) - Hipoxie celular leziuni mitocondriale - Citotoxicitate mediat umoral i celular Hepatitele virale acute severe/cronice (tip B, C, B+D) Obstruc ia biliar cronic ciroza biliar : - primitiv = colangita sclerozant (b. autoimun ) - secundar = litiaza biliar Boli de stocare (glicogenoze, hemocromatoza, B. Wilson) Afec iuni cardiace (IC dr., pericardita constrictiva) Patogeneza: 1. Lezarea hepatocitelor de c tre factori toxici, virali, imunologici - metabolism energetic celular anormal cu deficit de ATP - stress oxidativ crescut cu peroxidarea lipidic a structurilor celulare 2. Fibroza hepatic cu regenerare nodular Const în:

1

• Produc ia crescut

i depunere în spa iile Disse de colagen (colagen tip IV, III i I), proteoglicani (decorin , biglican, lumican, agrecan) i glicoproteine (fibronectin , laminin , tenascin , undulin ) • Proliferarea componentelor matricii extracelulare Este declan at de 3 situa ii distincte: • în cadrul r spunsului imun (v. hep. B, Schistosoma) • în cadrul procesului de vindecare/cicatrizare (intoxica ii cu CCl4, solventi organici, v. hep.A) fibroz SECUNDAR via citokinele proinflamatorii eliberate din matricea extracelular sub ac iunea enzimelor lizozomale eliberate prin lezarea hepatocitelor • fibroz PRIMAR , sub ac iunea unor agen i care activeaz direct transcrip ia genic a colagenului (etanolul, Fe2+) -

un rol important îl au al turi de fibroblastele locale i lipocitele din SRE hepatic (celule pasive, cu rol de stocare a vitaminei A - pic turi retinoide), care sub ac iunea unor citokine i factori de cre tere eliberate (PDGF, TGF 1) de celulele Kupffer activate i celulele inflamatorii atrase local se transforma fenotipic în miofibrobla ti (celule active, cu rol în secre ia de matrice extracelulara).

Etapele fibrozei hepatice: Modificarea compozi iei matricei extracelulare (faza reversibil ) apari ia colagenului dens, ce poate forma leg turi încruci ate Formarea leg turilor încruci ate în colagenul subendotelial + proliferarea cel. mioepiteliale (faz ireversibil ) apari ia nodulilor de regenerare alterarea arhitecturii hepatice Manifest rile clinice: 1. Ale DISFUNC IEI HEPATOCELULARE progresive: - Generale, nespecifice: astenie, fatigabilitate, sc dere în greutate - Gastro-intestinale: gre uri/v rs turi, icter, hepatomegalie - Extrahepatice: o eritem palmar, stelu e vasculare, coagulopatie o atrofie testicular i ginecomastie la b rba i o tulb. menstruale la femei o atrofie muscular o edeme periferice 2. Ale HIPERTENSIUNII PORTALE: - Dezvoltarea circula iei colaterale porto-cave - Splenomegalia - Ascita - Encefalopatia hepatic

2

I.2. SINDROMUL DE HIPERTENSIUNE PORTAL Defini ie: reprezint mezenterice superioar

presiunii în vena port (vena port rezult i inferioar cu vena splenic ) peste 10 mmHg

din confluen a venelor

Cauze: HT portal poate fi determinat de: fluxului sanguin (foarte rar, deoarece cresterea fluxului in vena porta determina o scadere 1. compensatorie a fluxului in artera hepatica pt. a mentine o presiune normala in capilarele sinusoide) 2. rezisten ei la flux în circula ia port (cauza cea mai important ) consecutiv unui proces obstructiv localizat la unul din urm toarele 3 nivele: - presinusoidal: tromboza, fibroza sau compresiunea venei porte - sinusoidal: reducerea patului vascular în ciroza hepatic - postsinusoidal: compresiunea venelor hepatice în ciroza hepatic datorit regener rii nodulare, tromboza venelor suprahepatice (sindromul Budd-Chiari) sau a venelor cave, pericardita constrictiv , insuficienta cardiaca dreapta Manifest rile majore ale HT portale: I. Dezvoltarea circula iei colaterale ( unturile porto-cave) - are rolul de drenaj al sângelui din circula ia port în sistemul venos cav, ocolind obstacolul - anastomozele pot proveni din urm toarele ramuri ale sistemului port - venele gastrice scurte se anastomozeaz cu plexul submucos esofagian care se vars prin venele azygos în vena cav superioar varice esofagiene - vena mezenteric inferioar dezvolt colaterale cu venele plexului rectal ce dreneaz în vena cav inferioar hemoroizi - venele periombilicale se pot anastomoza cu vena epigastric ce se dreneaz prin vena cav inferioar sau cu venele mamare ce se dreneaz prin vena cav superioar circula ia periombilical în "cap de meduz " II. Splenomegalia - este rezultatul congestiei, fibrozei i siderozei splenice - determin hipersplenism prin hiperplazia SRE activitatea de sechestrare i distrugere a elementelor figurate sanguine III. Ascita - reprezint o acumulare excesiv de lichid în cavitatea peritoneal consecutiv urm toarelor mecanisme patogenice locale si sistemice 1. Mecanisme locale: Cre terea fluxului hepatic de limf (este principalul mecanism de producere al ascitei) - capilarele sinusoidale au o permeabilitate foarte mare permit trecerea proteinelor prin membrana capilar in interstitiu cu 2 consecinte P oncotic nu influen eaz schimburile lichidiene la acest nivel orice a Ph în capilare sinusoide determin extravaz rii când lichidul extravazat dep se te

3

capacitatea de drenaj limfatic a ficatului, excesul iese prin capsula hepatic in cavitatea peritoneala ("ficatul plânge limf ") ascit Limfa hepatica contine 90% din proteinele plasmatice si fluxul hepatic de limfa drenat in canalul toracic este de 5 -10 ori mai mare la cirotici fata de normal. Hipertensiunea portala - frac ia format prin transud rii la nivelul seroasei peritoneale secundar Ph în capilarele seroase (datorit Ht portale) este nesemnificativ pentru producerea ascitei, lucru demonstrat prin urm toarele observa ii: HT intervine in producerea ascitei numai când este produsa prin blocaj sinusoidal sau postsinusoidal (ciroza hepatic ) rezistenta la flux in capilarele sinusoide singele portal este deviat pe calea limfatica cu presiune mica în cazul HT portale prin obstacol presinusoidal nu apare ascita deoarece Ph in capilarele sinusoide si fluxul hepatic de limfa r mân normale sau chiar scad, - anastomozele porto-cave chirurgicale amelioreaz ascita 2. Mecanisme sistemice: hipoalbuminemia - nu este factor critic în producerea ascitei, deoarece este spunz toare doar de frac ia de limfa format prin transud rii la nivelul seroasei si a capilarelor splanhnice i mezenterice (care este foarte mica) nu exista un nivel al albuminemiei de la care incepe formarea ascitei - este consecin a urm torilor factori: sintezei hepatice de albumine în cazul leziunilor hepatice pierderea de albumine din spa iul intravascular în lichidul de ascit (1/4 din alb.) prin hemodilu ia secundar reten iei hidro-saline. reten ia hidro-salin , care este declan at de: volumului circulant efectiv (s ngele stagneaz în sistemul port) FG + reabsorb iei proximale de Na i H2O - activarea sistemului RAA (ca urmare a perfuziei renale) hiperaldosteronism (la acest cre tere contribuie i degrad rii hepatice a hormonului în cazul leziunilor hepatice) reabsorb ia distale de Na nivelului ADH reabsorb ia distale de H2O IV. Encefalopatia hepatic (EH) - este un sindrom neuropsihic determinat de: alter ri grave ale func iei hepatocitului (hepatite fulminante cu insuficien hepatic ) prezen a unturilor porto-cave (ciroz hepatic ) substan ele toxice produse în intestin scap în circula ia sistemic i se acumuleaz la nivelul SNC unde exercit efecte toxice Toxinele implicate în patogenia encefalopatiei hepatice sunt 1. Amoniacul Surse: provine din: descompunerea intestinal a ureei sub ac iunea unei ureaze bacteriene 4

dezaminarea bacterian a aminoacizilor din proteinele alimentare sau sanguine (în caz de hemoragii gastrointestinale) Metabolizare: - în mod normal detoxifierea amoniacului se realizeaz în: ficat: prin transformarea amoniacului în uree (ciclul ureogenetic) musculatura scheletic , SNC: prin fixarea lui pe acidul -cetoglutaric cu formarea de glutamin rinichi: NH3 este eliminat prin procesul de amoniogenez urinar - în cazul encefalopatiei hepatice nu se mai realizeaz detoxifierea amoniacului în ficat (ocolirea acestuia prin circula ia colateral + sc derea func iei ureogenetice), muschi (musculatura scheletic este atrofiat la cirotici) i rinichi (alcaloza prezent la ace ti pacien i determin procesului de amoniogenez urinar ) sarcina de detoxifiere revine în exclusivitate SNC mecanismul de detoxifiere exercit efecte nefavorabile asupra metabolismului celulei nervoase = nivelului energetic celular ( ATP) în celula nervoas : devierea din calea metabolic normal a acidului -cetoglutaric energogeneza consum de energie pentru fixarea amoniacului pe acidul -cetoglutaric (fixarea a 2 molecule de NH3 consum 8 moli de ATP) legarea amoniacului de glucoz cu formarea de glucozamin energogeneza 2. Acizii gra i cu lan scurt (butirat, valerat) 3. Mercaptanii; prezen a lor în respira ia pacien ilor cu EH este r spunz toare de "fetorul hepatic” 4. Fal ii mediatori (tiramin , octopamin ) - se formeaz prin degradarea bacterian la nivel intestinal a aminoacizilor aromatici - mecanisme de ac iune = altereaz trasmiterea impulsului nervos la nivelul sinapselor centrale deoarece: se substituie mediatorilor normali blocheaz sinteza de meditori normali în celula nervoas 5. Alte toxine: metionina, indolul, fenolii, GABA ( la nivel intestinal, este principalul inhibitor al neurotransmiterii cerebrale), benzodiazepinele endogene (ameliorarea simpt. dupa admin. antagonistilor rec. pt benzodiazepine - flumazenil) Al turi de acumularea substan elor toxice la nivelul SNC, la patogeneza EH contribuie i: tulbur rile metabolice care înso esc decompensarea hepatic : hipopotasemie alcaloza metabolic azotemie hipoglicemia anormal a permeabilit ii barierei hematoencefalice susceptibilit ii SNC la ac iunea toxinelor i a unor medicamente Factorii care precipit instalarea EH: dietele hiperproteice ( produc ia endogen de NH3) hemoragiile gastro-intestinale ( produc ia endogen de NH3) 5

constipa ia (favorizeaz dexvoltarea florei intestinale) infec iile tratamentul imtempestiv cu diuretice administrarea de tranchilizante sau narcotice unturile porto-cave chirurgicale st rile hipoxemice Manifest rile clinice ale EH: o Modific ri cognitive: - inversarea ritmului somn-veghe & pierderea memoriei - agita ie, euforie - confuzie, apatie, obnubilare - com o Modific ri motorii: - tremor fin asterixis (flapping tremor) - reducerea coordon rii & alterarea vorbirii - postura de decerebrare cu flaciditate

I.3. SINDROMUL HEPATO-RENAL Defini ie: form sever de insuficienta renala acuta (IRA) cu debut acut i prognostic infaust care apare la pacien ii cu ciroza hepatic decompensat Patogeneza: • este o tulburare func ional caracterizat prin vasoconstric ie renal sever pe fond de rinichi normali reducerea perfuziei renale sc derea ratei filtr rii glomerulare i + cre terea reabsorb iei tubulare de Na i H2O • la baza tulbur rilor hemodinamice renale st în primul rând activarea simpatic intens determinat de sc derea presiunii sanguine prin: - vasodilata ia periferic . Mediatorii vasodilata iei (ex. substan a P) sintetiza i în intestin i endotoxinele bacteriene (care în mod normal sunt detoxifiate de ficat) ajung în circula ia sistemic datorit unturilor porto-cave i distrugerii parenchimului hepatic, unde exercit un efect vasodilatator intens direct sau indirect (ex. endotoxinele bacterine care stimuleaz expresia sintetazei inductibile a oxidului nitric - iNOS) - sc derea volumului arterial efectiv datorit form rii ascitei i a edemelor periferice • la alterarea hemodinamicii renale mai contribuie i: - inactivarea hepatic incomplet a mediatorilor cu efect vasoconstrictor direct pe rinichi (ex. leucotrienele); - sc derea sintezei hepatice de kininogen i implicit a disponibilit ii de kinin vasodilatatoare; - sc derea sintezei renale de prostaglandine vasodilatatoare (administrarea de inhihitori de ciclooxigenaz pe fondul unei capacit i sc zute de sintez a PG datorit absen ei precursorilor);

6

vasoconstric ia renal poate fi favorizat de encefalopatia hepatic , când apare i o alterare a metabolismului neuro-transmi torilor Diagnostic pozitiv: - oligurie progresiv i creatininei serice - sc derea sodiului urinar (similar azotemiei prerenale) - lipsa de r spuns la terapia de hidratare (deple ia de volum nu reprezint un mecanism major asa cum se intampla în IRA prerenal )

II. FIZIOPATOLOGIA AFEC IUNILOR BILIARE II.1. LITIAZA BILIAR Defini ie: precipitarea constituen ilor biliari la nivelul colecistului cu formarea calculilor de: - colesterol (75% din cazuri) - bilirubin (calculii pigmentari, 25% din cazuri) Patogenez : • Anomalii în compozi ia bilei ce conduc la insolubilitatea ei • Staza biliar (hipomotilitatea) cu concentrarea bilei si cristalizarea componentelor • Inflama ia ce determina cre terea absorb iei de ap i s ruri biliare cu reducerea solubilit ii colesterolului & stimularea secre iei de mucus cu cre terea nucleilor de cristalizare Calculii de colesterol: Cauzele precipitarii C al nivel biliar sunt: • Cresterea secretiei de C prin: sintezei de C prin activarea HMG-CoA reductazei (estrogeni) esterificarii C prin inhibitia ACAT (progesteron) • Scaderea secretiei hepatice de saruri biliare prin: reabs. sarurilor biliare la nivelul ileonului terminal (b. Crohn) sechestrarea s rurilor biliare în vezica biliar • Secre ie redus de fosfatidilcolin (lecitin ) prin: alimenta ie dezechilibrat Consecintele concentra iei biliare de colesterol (C) sunt: raportului [C]/ [saruri biliare + lecitina] eliberarea C in mediul apos al bilei precipitarea sub forma de cristale de C Calculii pigmentari Cauzele bilirubinei neconjugate in secretia biliara: • Cresterea hemolizei (in a. hemolitice sinteza de BI depaseste capacitatea de conjugare a ficatului) • Scaderea capacitatii de conjugare (ciroza hepatica) • Deconjugarea bilirubinei conjugate:

7

- Neenzimatica (pe fond de staza biliara prelungita) - Enzimatica (sub actiunea glucuronidazei bacteriene); este singurul mecanism de formare a calculilor bruni (fosfolipazele bacteriene descompun si lecitina din secretia biliara, eliberand acidul palmitic si stearic). Consecintele bilirubinei neconjugate la nivel biliar: - precipitarea ei cu ionii de calciu determina aparitia calculilor de bilirubinat de calciu: - negri (+ carbonat si fosfat de calciu) - bruni (+ stearat, palmitat si colesterol) Complicatii: Colica biliar ; blocarea ductelor biliare de c tre calculii migra i determin contrac ii peristaltice puternic ce produc durere în hipocondrul drept cu iradiere în regiunea epigastric i toracic posterioar înso it de v rs turi Colecistita acuta cu risc de perfora ie; la simptomele mai sus enumerate se adaug i febra cu leucocitoz Icter obstructiv Pancreatita acuta Colangit bacterian Metaplazia mucoasei cu risc de carcinomatoza

III. FIZIOPATOLOGIA AFEC IUNILOR PANCREATICE III. 1. PANCREATITA ACUT Defini ie: inflama ia acut necrotico-hemoragic i/sau edematoas a pancreasului i esuturilor peripancreatice caracterizat prin autodigestia pancreasului datorit activ rii locale a enzimelor proteolitice i lipolitice endogene Etiologie: 1. Litiaza biliar Calculii biliari pot determina: Blocarea sfincterului Oddi la nivelul ampulei Vater reflux bilio-pancreatic bila aduce lecitin în canalul pancreatic lizolecitin cu efect citotoxic Incompeten a sfincterului Oddi reflux duodeno-pancreatic sucul duodenal aduce enzime proteolitice active în canalul pancreatic activarea tripsinogenului 2. Abuzul de alcool Ingestia masiv de alcool determin : Efect toxic direct activarea tripsinogenului Stimularea eliber rii de CCK stimularea secre iei pancreatice de zimogeni Sc derea tonusului sfincterului Oddi reflux duodeno-pancreatic 3. Hiperlipoproteinemiile I i V În ambele cresc chilomicronii (TG exogene) Lipaza pancreatic descompune TG (AGL i glicerol) AGL au ac iune iritativ local inflama ia i leziunea membranei cu eliberarea de noi enzime 8

4. Al i factori: Infec ii bacteriene/virale, ischemie, traumatisme pancreatice penetrante/nepenetrante sau postinterven ii chirurgicale de vecin tate Hipercalcemia (hiperparatiroidism, hipervitaminoz D, sarcoidoz , mielom multiplu) determin : - precipitarea Ca2+ la nivelul ductelor pancreatice obstruc ia lor - activarea tripsinogen tripsin la nivelul ductelor pancreatice cu autodigestie Patogeneza: activarea intra-acinar sau intracelulara a proenzimelor pancreatice. In activarea intracelulara a tripsinogenului un rol important îl au: - hidrolazele lizozomale (catepsina B) - alcoolul - conc. Ca i.c. - leziunile de ischemie/reperfuzie Efectele locale ale activarii enzimelor pancreatice: • Tripsina activata activarea proenzimelor chimotripsinei, elastazei, fosfolipazei • Chimotripsina edem + leziuni vasculare • Elastaza digestia elastinei din pere ii vasculari cu hemoragii pancreatit acut hemoragic • Fosfolipaza A2 transformarea lecitinei in lizolecitin citotoxic necroza cel acinare i a es. adipos vecin (steatonecroza) cu eliberarea de noi enzime : - Local: lipaza pancreatic amplificarea procesului de autodigestie pancreatic /peripancreatic hemoragie i edem regional - În circula ia sistemic vasodilatatie cu hTA i oc hipovolemic • Tripsina + chimotripsina

activarea sistemelor: - kininelor / sistemului complementului vasodilatatie, hiperpermeabilizare, edem, inflama ie - coagularea/fibrinoliza tromboze i hemoragii Efectele sistemice ale activarii enzimelor pancreatice: • trecerea în circula ie a fosfolipazelor alterarea surfactantului sdr. de detres respiratorie insuficien respiratorie • eliberarea citokinelor din celulele inflamatorii TNF- , IL-1, IL-6, IL-8 oc cardiocirculator, insuficien multiorgan III.2. PANCREATITA CRONIC Defini ie: fibroscleroza parenchimului pancreatic care conduce la insuficien a pancreasului exocrin (sc derea secre iei de enzime, bicarbonat) tardiv, doar când masa func ional pancreatic scade sub 10%. Etiologie: !!! Alcoolismul cronic (80% din cazuri) Mecanisme imunologice (Ac antipancreatici) Boli metabolice, endocrine Hipercalcemia Obstruc ii cronice a ductelor excretoare Fibroza chistic 9

Patogeneza: 1. Teoria litogenic Hipersecre ia de proteine acinare (tripsinogen) Cre terea lactoferinei & proteinei GP2 agregarea proteinelor în dopuri prot. (! pH < 7) Sc derea litostatinelor (care impiedica in mod normal formarea dopurilor proteice si precipitarea calciului) Alcoolul la etilici determin : Cre terea concentra iei în proteine a sucului pancreatic proteinele în exces precipit cu ++ Ca cu formarea de calculi care blocheaz ductele pancreatice Acumularea sucului pancreatic la nivelul acinilor determin : • Dilatarea unor acini chiste • Distrugerea altora înlocuirea cu esut fibros degenerescen fibro-chistic 2. Teoria secventei necroza-fibroza Stricturi fibrotice ductale postnecrotice

staza cu formarea de dopuri proteice

3. Teoria stress-ului oxidativ Alcoolul det. activarea excesiva a enzimelor citocromului P450 la nivel pancreatic peroxidarea lipidelor & depozitarea lor in citoplasma celulelor acinare inflamatie & fibroza 4. Mecanisme autoimune Manifestari: 1. Insuficien a pancreasului exocrin (survine când masa parenchimului func ional la circa 10% din normal) conduce la: deficit de lipaz maldigestie i malabsorb ie de lipide steatoree deficitul enzimelor proteolitice maldigestie i malabsorb ie de proteine - azotoree ( azotului fecal) + creatoree ( excre iei de fibre musculare nedigerate) sintezei proteice în organism maselor musculare cu emacierea organismului hipoproteinemie cu hipoalbuminemie edem (prin Pop) - dispepsie de putrefac ie: proteinele sunt supuse unui proces de putrefac ie sub ac iunea florei intestinale pH fecal alcalin, balon ri, flatulen con inutului de HCO3 în sucul intestinal activit ii enzimelor intestinale i pancreatice (al c ror pH optim de ac iune este cel alcalin) absorb iei vitaminei B12 (datorit alter rii degrad rii proteolitice a factorului R din complexul vit. B12-factor R, cu împiedicarea form rii complexului vit.B12-factor intrinsec) anemie megaloblastic uneori datorit distrugerii i celulelor insulare apare insuficien a pancreasului endocrin eliber rii de insulin toleran ei la glucide/diabet zaharat

10