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Mucopolysaccharidose de type VI Auteur : Docteur Roseline Froissart1, Docteur Irène Maire Date de création : mai 2002 Mise à jour : février 2005 Editeur scientifique : Professeur Jean-Marie Saudubray 1

Service de biochimie pédiatrique, Hôpital Debrousse, 29 Rue Soeur Bouvier, 69322 Lyon Cedex 5, France. [email protected] Résumé Mots-clés Nom de la maladie et ses synonymes Critères diagnostiques et définition Incidence Description clinique Mode de prise en charge incluant les traitements Etiologie Méthodes de diagnostic biologique Diagnostic prénatal Questions non résolues et commentaires Références Résumé La mucopolysaccharidose de type VI (MPS VI) ou maladie de Maroteaux-Lamy est une maladie de surcharge lysosomale, du groupe des mucopolysaccharidoses. Elle est due au déficit en Nacétylgalactosamine-4-sulfatase (ou arylsulfatase B), responsable de l'accumulation dans les lysosomes des différents tissus, du dermatane sulfate (DS). C'est une mucopolysaccharidose rare (1/248 000 naissances en Australie, 1/667.000 en Hollande). La transmission se fait sur le mode récessif autosomique. La symptomatologie ressemble à celle de la maladie de Hürler: dysmorphie faciale, nanisme, dysostose multiple sévère, hépatosplénomégalie, atteinte valvulaire cardiaque, cardiomyopathie, surdité, opacités cornéennes, mais avec un développement intellectuel normal. Il existe également des formes intermédiaires, voire très modérées. Le diagnostic biologique repose sur la mise en évidence de l'excrétion urinaire accrue de DS et du déficit en arylsulfatase B (leucocytes, fibroblastes, trophoblaste ou amniocytes). Le gène est localisé (en 5q13-q14) et des mutations variées ont été identifiées en bon accord avec l'hétérogénéité clinique. En dehors du traitement symptomatique, l'allogreffe de moelle osseuse se justifie par son effet bénéfique sur l'atteinte cardiaque, la dysmorphie, et l'hépatosplénomégalie, même si l'efficacité est limitée sur l'atteinte ostéoarticulaire. Des essais d'enzymothérapie substitutive par enzyme recombinante sont actuellement en cours d'évaluation chez l'homme. Mots-clés Arylsulfatase B, Maroteaux-Lamy, Mucopolysaccharidose de type VI, Lysosome, Dermatane sulfate, Dysostose

Nom de la maladie et ses synonymes Mucopolysaccharidose de type VI maladie de Maroteaux-Lamy

Critères diagnostiques et définition La mucopolysaccharidose de type VI (MPS VI) (MIM #253200) est une maladie de surcharge lysosomale due au déficit en Nacétylgalactosamine-4-sulfatase ou arylsulfatase

Froissart R, Maire I. Mucopolysaccharidoses de type VI, Orphanet encyclopédie, février 2005 http://www.orpha.net/data/patho/FR/fr-MPS6.pdf

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B (EC 3.1.6.12.), responsable de l'accumulation de dermatane sulfate dans les lysosomes de nombreux tissus et de son excrétion urinaire accrue. La transmission est autosomique récessive. Incidence C'est une mucopolysaccharidose très rare : son incidence a été estimée à 1/248.000 en Australie (Meikle et al 1999) et 1/667.000 en Hollande (Poorthuis et al 1999). Elle semblerait moins rare au Brésil (Coelho et al 1997). Description clinique (Neufeld et Muenzer 2001) La présentation clinique est hétérogène. Dans la forme classique sévère, le début est parfois précoce (macrocéphalie, déformation thoracique) mais le plus souvent l'enfant est normal à la naissance. Les hernies ombilicale et/ou inguinales sont fréquentes. Le tableau de dysostose multiple rappelle celui de la mucopolysaccharidose de type I (maladie de Hürler) et se traduit par une macrocéphalie, des raideurs articulaires, un genu valgum, des vertèbres ovoïdes ou en éperon (L1,L2), une dysplasie épiphysaire, une coxa valga avec dysplasie des têtes fémorales... La croissance normale au début s'arrête vers 6-8 ans pour aboutir à une taille finale de 110-140 cm. Le facies rappelle celui des patients atteints de la maladie de Hürler mais les traits sont généralement moins grossiers et l'hirsutisme plus discret. L'hépatomégalie est constante après l'âge de 6 ans et une hépatosplénomégalie est présente dans la moitié des cas. Les patients présentent également des opacités cornéennes et une surdité. Les atteintes valvulaires, aortique et mitrale, constituent des complications tardives. Plus exceptionnellement, des cas de cardiomyopathie infantile ont été rapportés. Le développement intellectuel est normal (à l'exception de deux familles où le retard mental n'a pas été relié à la maladie). Les complications neurologiques incluent des syndromes du canal carpien et des compressions médullaires. Le décès dans les formes sévères survient généralement vers 20 à 30 ans par défaillance cardiorespiratoire. Les formes modérées et intermédiaires diffèrent de la forme sévère par un âge de début plus tardif, une atteinte moins sévère et une progression plus lente de la maladie. Dans les formes modérées, la durée de vie est quasi normale.

Mode de prise en charge incluant les traitements Traitement symptomatique Le traitement symptomatique inclut un appareillage de la surdité, un traitement orthopédique, un traitement chirurgical pour les syndromes du canal carpien, les compressions médullaires et les atteintes valvulaires cardiaques sévères. Traitement spécifique L'existence de modèles animaux naturels tels que le rat (Yoshida et al 1993) et le chat (Yogalingam et al 1996), et artificiels (modèle murin, Evers et al 1996), constitue un atout dans le développement de nouvelles approches thérapeutiques. La greffe de moelle osseuse allogénique a été tentée chez une douzaine de malades (Imaizumi et al 1994, Herskhovitz et al 1999, Krivit et al 1999), avec un bénéfice net sur l'atteinte viscérale et cardiaque, mais l'amélioration de l'atteinte ostéoarticulaire reste limitée. Plus récemment, des essais de thérapeutique enzymatique substitutive réalisés chez le chat avec des perfusions d'enzyme recombinante humaine (Crawley et al 1996, Byers et al 2000) ou féline (Bielicki et al 1999) semblent donner des résultats favorables dans la plupart des tissus, mais l'enzyme n'atteint pas le cartilage et l'os en quantité suffisante pour diminuer la surcharge dans ces tissus. Les essais chez l'homme sont actuellement en cours d'évaluation et ont donné de bon résultats ; ce qui laisse penser que cette thérapie sera prochainement approuvée (Harmatz P et al. 2004). Des essais de thérapie génique réalisés chez le chat n'ont montré aucune amélioration clinique en raison du niveau insuffisant d'expression de l'enzyme (Simonaro et al 1999, Yogalingam et al 1999). Etiologie L'arylsulfatase B hydrolyse les groupements esters sulfuriques du dermatane sulfate. Si cette activité est déficitaire, le dermatane sulfate partiellement dégradé s'accumule dans les lysosomes de nombreux tissus et est excrété en quantité importante dans les urines. L'ADNc (Peters et al 1990) et le gène L'arylsulfatase B ARBS (Modaressi et al 1993) ont été isolés. Le gène est localisé en 5q13-q14 (Litjens et al 1989) et comprend 8 exons. Environ 45 mutations différentes, pour la plupart privées, ont été identifiées (Litjens et Hopwood 2001). La transmission se fait de manière autosomique recessive.


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Méthodes de diagnostic biologique La mise en évidence de cellules de surcharge dans le sang ou la moelle (lymphocyte de Gasser, granulations d'Alder dans les polynucléaires) peut constituer un élément d'orientation. L'étude quantitative et qualitative des mucopolysaccharides (ou glycosaminoglycanes) urinaires montre une excrétion accrue de dermatane sulfate. La mise en évidence du déficit en arylsulfatase B dans les leucocytes (ou les fibroblastes en culture) est indispensable pour confirmer le diagnostic. Une autre sulfatase lysosomale doit être mesurée afin d'éliminer un déficit multiple en sulfatases (ou maladie d'Austin). La détermination récente de la structure de la protéine à l'état cristallisé a permis d'identifier des résidus critiques impliqués dans l'activité catalytique, et devrait permettre de mieux comprendre l'impact des mutations sur la structure et la fonction de la protéine (Bond et al 1997) et d'établir des corrélations génotype/phénotype. Les études moléculaires permettent également le diagnostic plus fiable et plus aisé des hétérozygotes et améliorent le conseil génétique. Diagnostic prénatal Le diagnostic prénatal peut être proposé aux couples ayant un enfant atteint qui le désirent. Il peut être réalisé avec fiabilité (après une étude enzymatique chez le cas index et ses parents) par mesure de l'activité de l'arylsulfatase B dans les villosités choriales prélevées à 10 semaines de grossesse (ou dans des cellules amniotiques cultivées). Si le génotype a été identifié chez le malade, le diagnostic prénatal peut être réalisé par l'étude mutationnelle. Questions non résolues et commentaires L'effet limité de l'enzymothérapie substitutive sur le tissu ostéoarticulaire reste un obstacle majeur. Des essais en vue d'améliorer la pénétration et la biodisponibilité de l'enzyme dans ce tissu sont encore nécessaires. Références Bielicki J, Crawley AC, Davey RC, Varnai JC, Hopwood JJ (1999). Advantages of using same species enzyme for replacement therapy in a feline model of mucopolysaccharidosis type VI. J Biol Chem 274: 36335-43. Bond CS, Clements PR, Ashby SJ, Collyer CA et al (1997). Structure of a human lysosomal sulfatase. Structure 5:277-289. Byers S, Crawley AC, Brumfield LK, Nuttall JD, Hopwood JJ (2000). Enzyme replacement therapy in a feline model of MPSVI: Modification

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