I.ASPECTE GENERALE ALE FARMACOLOGIEI CLINICE

71 downloads 74 Views 3MB Size Report
CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ. 1. I.ASPECTE GENERALE ALE FARMACOLOGIEI CLINICE. I.1.DEZVOLTAREA ŞI OBIECTUL FARMACOLOGIEI  ...
CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

I.ASPECTE GENERALE ALE FARMACOLOGIEI CLINICE I.1.DEZVOLTAREA ŞI OBIECTUL FARMACOLOGIEI CLINICE

Farmacologia clinică cuprinde toate aspectele ştiinţifice ale studiului medicamentelor la om, vizând cercetarea, elaborarea şi aplicarea în practica medicală a medicamentelor noi, precum şi optimizarea tratamentului medicamentos la om, prin determinarea valorii clinice a medicamentelor şi celor mai bune modalităţi de utilizare a lor. Farmacologia clinică oferă baza ştiinţifică pentru aspectele generale a unei terapii medicamentoase raţionale, sigure şi eficiente. Individualizarea farmacologiei clinice s-a produs acum 40 de ani în urma activităţii cercetătorilor anglosaxoni Laurence în Anglia şi Lasagna, Gold şi Model în S.U.A. Cercetări clinico-farmacologice au existat şi anterior, precursorii fiind: Withering (a introdus digitalicele în farmacoterapie), Kraepelin (a evidenţiat efectele psihice ale medicamentelor existente la sfârşitul secolului al XIX – lea) şi Martini (a studiat în cursul anilor '30 metode obiective de evaluare a rezultatelor clinice terapeutice). Începând cu 1960 s-au înfiinţat departamente de farmacologie clinică la multe universităţi, dar şi în cadrul companiilor farmaceutice. Factorii care au dus la apariţia farmacologiei clinice au acţionat la mijlocul secolului XX: •

avalanşa noilor medicamente obţinute prin metode de sinteză cu creşterea vertiginoasă a arsenalului terapeutic.



cercetarea efectuată pe animale de laborator a arătat şi deosebiri importante între om şi animale,

în

ceea

ce

priveşte

reactivitatea

farmacodinamică

şi

comportarea

farmacocinetică. Astfel, de exemplu, timpul de înjumătăţire al fenilbutazonei este specific omului, deoarece la animalele de experienţă este mai scurt. Patologia umană are particularităţi neîntâlnite la animale, motiv pentru care efectul medicamentelor asupra unor simptome precum anxietatea, depresia, greaţa, pruritul nu pot fi evaluate decât pe pacienţi. Deşi există unele modele elaborate pentru astfel de boli (de ex., pentru depresie sau durere) aceste modele nu au putut preciza valoarea terapeutică reală a acestor medicamente. De aici şi necesitatea cercetării efectului prin administrare la oameni. •

dezvoltarea metodelor de cercetare paraclinice neinvazive, ce au permis urmărirea detaliată a funcţiilor organismului sub acţiunea medicamentelor, urmărirea concentraţiei medicamentelor în diferite lichide ale organismului, dozarea metaboliţilor.

1

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ



rezolvarea problemelor etice şi legale în legătură cu efectuarea cercetărilor pe oameni. Principiile cercetării în farmacologia clinică au fost codificate (Declaraţia de la Helsinki, Tokyo sau Veneţia). Farmacologia clinică este rezultatul "exploziei" informaţionale şi a medicamentelor din

ultimele şase decenii. Această disciplină este în prezent recunoscută ca o specialitate medicală, dar şi academică. În prezent, nici o facultate de medicină nu poate fi considerată completă fără un departament sau subdepartament de farmacologie clinică. V. Stroescu consideră farmacologia clinică (umană) o specialitate medicală situată la mijlocul drumului între ştiinţele fundamentale şi clinică, având drept preocupare principală medicamentul. Scopul principal este de a fundamenta raţional terapeutica, să creeze o gândire terapeutică ştiinţifică, ceea ce va avea ca rezultat prescrierea judicioasă a medicamentelor. Obiectul farmacologiei clinice este studiul medicamentului pe oameni (voluntari sănătoşi sau bolnavi), cuprinzând toate aspectele studiului ştiinţific al medicamentelor administrate la oameni. H. Gold (1899-1972) de la Universitatea Cornell (SUA), un pionier al farmacologiei clinice, considera că un farmacolog clinician trebuie să fie un investigator special, deoarece trebuie să fie familiar atât cu principiile şi tehnicile farmacologiei experimentale, cât şi cu cunoştinţe clinice. Activitatea de farmacologie clinică se întrepătrunde cu activitatea terapeutică a clinicianului, cu acordarea asistenţei medicale. Există deosebiri între farmacologie clinică şi terapie. Astfel, spre deosebire de terapeut, care alege anumite medicamente pentru tratamentul bolnavului aflat în îngrijirea lui, farmacologul clinician studiază medicamentele şi alege dintre bolnavi subiecţii pe care efectuează studiile. Finalitatea cercetării de farmacologie clinică constă în a oferi o eficacitate superioară farmacoterapiei existente în acel moment. Obiectivele farmacologiei clinice: a) studiul

multilateral

al

medicamentelor:

cercetarea

farmacocineticii

şi

bioechivalenţei medicamentelor; studiul modificărilor ce apar în organism la utilizarea

medicamentelor;

studierea

mecanismelor

de

acţiune,

studiul

interacţiunilor dintre medicamente; b) cercetarea şi elaborarea medicamentelor noi şi aplicarea lor în practica medicală; c) supravegherea şi farmacovigilenţa medicamentelor; d) cercetarea farmacoeconomică în utilizarea raţională a medicamentelor; e) cercetarea farmacoepidemiologică în utilizarea raţională a medicamentelor.

2

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Tabel 1. Direcţiile urmărite de farmacologia clinică Farmacologie - farmacodinamia: mecanismul de acţiune al medicamentelor, interacţiuni medicamentoase, sau modul în care medicamentele afectează organismul uman -farmacocinetica:absorbţia, distribuţia, metabolismul, eliminarea, sau modul în care organismul influenţează medicamentul

Evaluare terapeutică - dacă un medicament are valoare terapeutică - cum poate fi utilizat cel mai bine - studii clinice terapeutice -studii de supraveghere pentru eficacitate şi siguranţă: farmacoepidemiologia şi farmacovigilenţa

Control -prescrierea raţională -reglementările oficiale privind medicamentele -aspectele sociale ale utilizării neadecvate a medicamentelor - farmacoeconomia

I.2.INTRODUCEREA ŞI FOLOSIREA MEDICAMENTELOR ÎN TERAPEUTICĂ

În ultimii 60 de ani noile medicamente introduse au revoluţionat practica medicinei. Un rol important în acest sens l-a avut îmbunătăţirea majoră a metodelor de dezvoltare şi testare a noilor medicamente. Probele pe care trebuie să le treacă un medicament pentru a fi introdus în terapie sunt foarte severe. Datorită, în principal presiunilor financiare, cercetarea clinică s-a îndepărtat tot mai mult de cercetarea independentă din departamentele de învăţământ din universităţi, îndreptându-se în prezent spre companiile farmaceutice ce acţionează ca sponsori. Dezastrul talidomidei a determinat o creştere a rigurozităţii legislaţiei europene şi din S.U.A referitoare la introducerea medicamentelor în terapie. În majoritatea statelor procesul de introducere a noilor medicamente în terapie se află sub incidenţa legislaţiei şi este monitorizată de instituţii guvernamentale. Reglementările oficiale cuprind referiri privind evaluarea preclinică şi clinică a medicamentului nou, precum şi urmărirea eficacităţii şi securităţii medicamentelor pe tot parcursul folosirii lor. S-au dezvoltat metode de testare toxicologică şi de stabilire a raportului între beneficiul terapeutic şi riscul de reacţii adverse, a fost precizată metodologia studiului clinic controlat. Au fost stabilite reguli de bună practică privind fabricarea, controlul de laborator şi evaluarea clinică a medicamentelor. Aceste reguli cu caracter obligatoriu sunt valabile pe plan naţional sau pe grupuri de ţări şi tind să devină un standard internaţional. Farmacologia clinică are o contribuţie importantă la introducerea unor noi medicamente în terapie. Trebuie definit însă ce se înţelege prin noţiunea de „nou”: •

substanţă ce nu a existat sau nu a fost folosită, sintetizată pe cale industrială sau extrasă dintr-un drog vegetal



un derivat al unui alt medicament existent, cu îmbunătăţiri (uneori minore) în farmacocinetică sau profilul reacţiilor adverse (de ex. numeroşii beta-blocanţi care au fost

3

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

dezvoltaţi după propranolol sau introducerea relativ recentă în terapie a triptanilor pentru tratamentul migrenei) •

o substanţă activă care e obţinută pe o altă cale decât cea folosită iniţial



un derivat nou al unei substanţe deja folosite



asocierea unor substanţe active existente într-o nouă formă (ex. preparatul comercial Distonocalm®)



o formă farmaceutică nouă a unei substanţe active (de exemplu metronidazol sub formă de perfuzie intravenoasă)



substanţe medicamentoase deja consacrate, studiate pentru reconsiderarea sau aprofundarea mecanismului de acţiune



lărgirea domeniului de utilizare a unor substanţe În procesul complex de dezvoltare a unui nou medicament, după alegerea unei molecule

candidate pe baza proprietăţilor farmacologice ale acesteia, urmează o fază de dezvoltare preclinică a medicamentului. I.2.A. EVALUAREA PRECLINICĂ A MEDICAMENTELOR

Evaluarea preclinică a medicamentelor la animale de laborator se realizează prin metode calitative, pentru studierea acţiunilor farmacologice de interes şi metode cantitative, în vederea determinării potenţei şi toxicităţii. Majoritatea compuşilor candidaţi pentru a fi introduşi în terapie ca medicamente noi sunt identificaţi astfel (după Benkowitz şi Katzung, 1998): • modificarea structurii chimice a unui medicament existent (de exemplu dezvoltarea diureticelor tiazidice din inhibitorii anhidrazei carbonice) • screening-ul la întâmplare a activităţii biologice a unui număr mare produse naturale, peptide sau alte molecule organice • design-ul medicamentos raţional (rational drug design) (de ex. dezvoltarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei pentru tratamentul hipertensiunii arteriale sau a inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei pentru tratamentul depresiei) • metode de biotehnologie prin folosirea genelor pentru a produce peptide mari sau proteine (de exemplu rt-PA – recombinant tissue plasminogen activator, folosit în tromboliză) Testările preclinice cuprind determinarea efectului farmacodinamic, investigaţii toxicologice preliminare ce evaluează toxicitatea (toxicitatea acută, subacută sau cronică, genotoxicitatea, mutagenitatea, oncogenitatea, teratogenitatea) şi parametrii farmacocinetici (studii privind absorbţia, distribuţia, metabolismul şi eliminarea), evaluarea posibilităţii de 4

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

sinteză chimică pe scară largă şi purificare, stabilitatea compusului în diferite condiţii şi dezvoltarea unei forme farmaceutice. Studiile de toxicologie se realizează de obicei pe două specii de animale (pe câine şi o specie de rozătoare). Se recomandă folosirea mai multor căi de administrare, dintre care obligatoriu pe cea folosită în studiile clinice. Studiile preclinice se realizează cu respectarea unui set de reguli cunoscut ca "Bună Practică de Laborator". Deşi experienţele pe animale sunt esenţiale pentru dezvoltarea unor noi medicamente, eficacitatea şi siguranţa unui anumit medicament nou poate fi demonstrată doar prin studii la care participă subiecţi umani. Datele obţinute din studiile preclinice permit orientarea cercetării la om, dând indicaţii în privinţa dozajului, eficacităţii sau a reacţiilor adverse posibile. Dacă din studiile pe animale rezultă că o nouă moleculă ar putea fi un medicament util, substanţa respectivă urmează să fie testată în studii de farmacologie clinică, după ce compania farmaceutică pregăteşte un dosar detaliat, ce va fi înaintat unor foruri oficiale: Food & Drug Administration (F.D.A) în SUA, European Medicines Agency (E.M.E.A) în Uniunea Europeană, Agenţia Naţională a Medicamentului (A.N.M.) în România, etc. Aprobarea acestor foruri oficiale este necesară pentru începerea studiilor clinice. Studiile preclinice pot continua şi în paralel cu studiile clinice, studiindu-se în principal toxicitatea pe termen lung la animale. La mijlocul anului 1980 s-au introdus aproape universal „Regulile de Bună Practică Clinică” (Good Clinical Practice -GCP), cu respectarea cărora trebuie să se realizeze toate studiile clinice. Acestea reprezintă un standard de calitate internaţional etic şi ştiinţific pentru design-ul, desfăşurarea şi raportarea studiilor ce implică participarea subiecţilor umani. Principiile de bază ale GCP sunt protejarea pacientului/voluntarului, conform principiilor ce îşi au originea în Declaraţia de la Helsinki, şi în al doilea rând obţinerea asigurării în ceea ce priveşte corectitudinea şi reproductibilitatea datelor obţinute în studiu. Este un cod elaborat care precizează detalii privind grupurile de pacienţi, metodele de colectare a datelor, analiza statistică, etc. Ghidul European pentru Bună Practică Clinică în Studii pentru Produse Medicamentoase a fost introdus în 1991. I.2.B.EVALUAREA CLINICĂ A MEDICAMENTELOR ÎNAINTE DE INTRODUCEREA ÎN TERAPIE

Datele obţinute la animalele de laborator permit orientarea cercetării la om, furnizând informaţii cu privire la posologie, eficacitatea clinică, reacţiile adverse şi indicele terapeutic. Există deosebiri importante în reactivitatea farmacodinamică şi comportarea farmacocinetică a omului faţă de animale. Patologia umană are particularităţi neîntâlnite la animale. Dimensiunea omului şi capacitatea lui de a coopera fac din acesta un subiect deosebit pentru cercetare, dar 5

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

aspectele morale, legale şi sociale, ca şi caracteristicile psihicului uman impun limite experimentării. Observaţiile clinice ocazionale ale medicamentelor pot furniza rezultate variabile. Evaluarea ştiinţifică se face prin studii clinice menite să stabilească diferenţele între rezultatele obţinute la grupe de bolnavi care primesc tratamente diferite, fie asociaţia dintre o variabilă independentă (de ex. medicamentul) şi una dependentă (un anumit fenomen clinic care poate fi atribuit medicamentului). Studiile pot fi prospective (de ex. evaluarea eficacităţii şi securităţii unui medicament nou conform unui protocol dinainte stabilit) sau retrospective (când se stabileşte legătura dintre medicament şi o reacţie adversă, folosind fapte trecute, consemnate în foi de observaţie). Reglementările din ţara noastră privind evaluarea clinică se referă la proprietăţile farmacocinetice, efectele terapeutice, mecanismul de acţiune şi reacţiile adverse. Studiul farmacocinetic se face la un mic număr de persoane sănătoase. Cercetarea se efectuază în instituţii specializate de către persoane calificate. Este specificată obligaţia respectării condiţiilor etice ale experimentării clinice. FAZELE EVALUĂRII CLINICE A MEDICAMENTELOR NOI – FAZELE I,II, ŞI III

Apariţia unui nou medicament este un proces complicat şi de durată. Evaluarea clinică a unui nou medicament se face în 4 faze, fiecare fază având un scop diferit. Aceasta este o divizare de convenienţă a unui proces continuu, în expansiune, care însă poate fi abandonat în oricare stadiu din diferite motive, ca de exemplu o eficacitate insuficientă a compusului testat. Alcătuirea programului de cercetare pentru o anumită fază se face în funcţie de rezultatele obţinute în fazele anterioare. Evaluarea clinică a substanţelor noi cu perspective de a deveni medicamente are caracter prospectiv şi presupune o planificare prealabilă riguroasă. Planul cercetării porneşte dela indicaţiile furnizate de studiile făcute pe animale de laborator. Cercetarea la om se desfăşoară în mai multe etape, deosebite metodologic. De regulă, evaluarea clinică în vederea autorizării medicamentelor se efectuează în 3 faze. Faza I de farmacologie clinică sau farmacologie umană este o cercetare clinicofarmacologică confirmatoare, care se poate efectua dacă cercetările preclinice au adus dovezi suficiente în vederea tolerabilităţii şi eficacităţii unui nou produs. Ea furnizează informaţii de ordin farmacodinamic, toxicologic şi farmacocinetic, ca şi date iniţiale asupra eficacităţii şi siguranţei medicamentului. Obiectivele acestei faze sunt: •

determinarea dozei la care apar pentru prima dată semne de toxicitate 6

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ



determinarea siguranţei produsului (de exemplu dacă compusul testat poate să inducă

afectarea funcţiei hepatice, renale, cardiace, respiratorii, etc.) şi a tolerabilităţii (de exemplu dacă produce efecte adverse neplăcute) •

stabilirea principalilor parametri farmacocinetici (absorbţie, distribuţie, metabolism,

excreţie) •

confirmarea efectelor farmacodinamice (de exemplu efect analgezic, antispastic,

hipotensiv) Experimentarea se face obligatoriu de un farmacolog clinician în condiţii de supraveghere strictă. Ea cuprinde un număr mic de persoane (20-80), internate în 1-2 clinici, de obicei fiind vorba de voluntari sănătoşi (bărbaţi cu vârste cuprinse între 18 şi 45 de ani). Uneori pot participa la studiu anumite categorii de bolnavi, dar aceştia nu trebuie să prezinte suferinţe ale principalelor organe de epurare (ficat, rinichi). Dacă se suspicionează că substanţa testată are o toxicitate semnificativă (de ex. medicaţia citostatică), substanţa se administrează unor pacienţi voluntari ce suferă a afecţiunea respectivă. Studiile iniţiale constau în administrarea unei singure doze din substanţa de cercetat şi observarea atentă a subiectului într-un spital sau unitate de farmacologie clinică dotată cu posibilităţi de reanimare. Ulterior, doza este crescută progresiv, până se atinge un anumit nivel seric sau apar semne de toxicitate. Fiecare subiect este tratat separat, trecerea la alt subiect făcându-se numai dacă rezultatele obţinute o justifică. În această fază studiile sunt deschise, astfel că atât investigatorul, cât şi voluntarul cunosc substanţa administrată. În această fază nu se vorbeşte de efect terapeutic. Dacă prima fază are rezultate pozitive, urmează faza a doua. Faza a II-a sau primele încercări terapeutice este denumită faza terapeutică exploratorie. În această fază medicamentul este pentru prima dată studiat pe pacienţi ce suferă de afecţiunea căreia i se adresează compusul testat. Scopul principal este evidenţierea eficacităţii terapeutice pentru indicaţia dată, a dozei şi a regimului terapeutic şi de a evalua în continuare siguranţa compusului testat. O componentă a acestei faze sunt studiile privind relaţia dintre doză şi răspuns. Cercetarea se face pe 50 până la câteva sute de bolnavi internaţi, suferind de afecţiunea potrivită cu efectul terapeutic al substanţei cercetate. În această fază se foloseşte de obicei metoda simplu orb, folosindu-se placebo şi un medicament de referinţă (control pozitiv). El se efectuează de către farmacologul clinician şi medicii de specialitate, de obicei în spitale universitare. Doar după terminarea studiilor din această fază se poate stabili cu precizie dacă ipoteza iniţială de la care s-a pornit în dezvoltarea compusului respectiv a fost corectă. Dacă o 7

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

acţiune benefică este evidentă, dacă s-a stabilit un interval optim de dozare, şi dacă incidenţa şi tolerabilitatea efectelor adverse este acceptabilă, se intră în faza 3, ce implică un număr mai mare de pacienţi. Faza a III-a de evaluare terapeutică extensivă sau confirmare terapeutică are ca scop primar confirmarea eficacităţii semnalate în faza anterioară. În faza a III-a se evaluează extensiv eficacitatea terapeutică şi siguranţa noului medicament în scopul autorizării acestuia. Se studiază în continuare eficacitatea terapeutică în comparaţie cu o medicaţie folosită curent sau placebo, siguranţa şi se pot aduce completări la tolerabilitate, efecte adverse, posologie, farmacocinetică, stabilirea raportului beneficiu-risc. Pot fi extinse cercetările privind relaţia doză efect, poate fi încercată eficacitatea în diferite stadii ale bolii asupra unor populaţii variate pe termen scurt sau lung. Cercetarea se efectuează pe 300 până la câteva mii de bolnavi internaţi, eventual ambulator. Se fac studii randomizate controlate dublu orb, care de obicei sunt multicentrice. Se realizează colaborări între mai multe centre, sub coordonarea unui for adecvat. Cercetările se efectuează de către clinicieni specialişti în domeniul respectiv. Sunt studii extrem de scumpe, dificil de organizat, şi care pot dura ani de zile, mai ales dacă compusul testat are scopul de a întârzia progresia unei afecţiuni cronice. Se încheie primul prospect al medicamentului. La sfârşitul acestei faze, dacă compania farmaceutică reuşeşte să demonstreze prin date preclinice şi clinice că medicamentul este eficient şi sigur şi că forma farmaceutică de prezentare corespunde standardelor de calitate, forurile în drept (Food & Drug Administration în S.U.A sau Agenţia Naţională a Medicamentului în Romania) eliberează autorizaţia de comercializare. De obicei, în urma evaluării care durează în medie un an, două treimi dintre cererile de autorizare pentru introducerea unui nou medicament în terapie sunt aprobate. Durata evaluării totale a substanţelor noi în vederea autorizării pentru fabricaţie este de 68 ani. În ultimul timp au fost adoptate proceduri de urgenţă, care să permită folosirea terapeutică încă din etapele investigaţionale în cazul unor boli cu risc letal (SIDA, cancere metastatice). Cererea pentru aprobarea unui anumit medicament înaintată forurilor oficiale trebuie să includă un dosar masiv (deseori sute de volume), cu o compilaţie detaliată a tuturor datelor clinice şi preclinice obţinute. De asemenea, compania farmaceutică trebuie să includă un sumar al caracteristicilor produsului pentru medici (cuprinzând forma farmaceutică, indicaţiile, dozajul pentru copii, adulţi şi vârstnici, contraindicaţiile, efecte adverse, supradozajul şi modul de tratament al supradozajului) şi un material informativ adresat pacientului.

8

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

E posibil ca suplimentele alimentare să nu necesite autorizarea unui organism oficial pentru folosire de către pacienţi. De exemplu, începând din 1994, în SUA nu este necesară aprobarea FDA pentru introducerea unui supliment alimentar, dacă producătorul nu pretinde că produsul respectiv tratează, previne sau vindecă a anumită afecţiune. Responsabilitatea privind siguranţa produsului revine producătorului. studii preclinice

studii clinice

Fig. 1. Fazele de dezvoltare a unui nou medicament

Tabel 2.Fazele clinice ale evaluării medicamentelor noi la om (după V.Stroescu, 1999) Faza

Lotul

Ce se evaluează

Faza I – farmacologie umană

20-80 voluntari normali, eventual bolnavi internaţi

Faza II – primele încercări terapeutice

50 - câteva sute de bolnavi internaţi

Faza III – evaluare terapeutică extensivă

300 - câteva mii de bolnavi internaţi, eventual ambulator

-toleranţa, proprietăţile elementare farmacodinamice şi farmacocinetice -eficacitatea reală şi siguranţa medicamentului (studii controlate), dozele şi regimul terapeutic -confirmarea eficacităţii terapeutice, indicaţiile specifice, doza optimă, reacţiile adverse, populaţiile de risc (studii controlate)

9

Responsabilul cercetării Farmacologul clinician Farmacologul clinician şi clinicianul specialist Clinicianul specialist

Durata cercetării 1 an

2-3 ani

3-4 ani

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

I.2.C.METODOLOGIA STUDIULUI CLINIC CONTROLAT („CONTROLLED TRIAL”)

Studiile clinice reprezintă în prezent baza deciziilor terapeutice luate de către toţi medicii, care trebuie să fie capabili să evalueze critic rezultatele şi concluziile acestor studii. Prin studiu clinic se înţelege orice investigaţie ce implică subiecţi umani cu scopul de a descoperi sau verifica efectele clinice, farmacologice şi/sau alte efecte farmacodinamice a unui produs şi/sau pentru a identifica orice reacţie adversă şi/sau de a studia absorbţia, distribuţia, metabolismul şi excreţia unui produs cu scopul de a evalua siguranţa şi/sau eficacitatea produsului respectiv. Studiul clinic (terapeutic) controlat este un studiu prospectiv randomizat, în care se compară un grup experimental şi un grup martor, referitor la diferenţa între două tratamente sau la asociaţia între 2 variabile, folosind indici cuantificabili, pe cât posibil obiectivi. Această modalitate ştiinţifică de studiu a medicamentelor permite stabilirea ponderii reale a factorilor farmacologici urmăriţi şi a unor factori neesenţiali, întâmplători, care pot influenţa sau interfera rezultatul. Numeroase studii efectuate în prezent, mai ales pentru confirmarea valorii terapeutice în faza 3, sunt studii multicentrice, realizate după acelaşi protocol, în mai mult de un centru, cu participarea mai multor investigatori. Aceste studii au avantajul de a putea recruta un număr suficient de mare de subiecţi într-o perioadă rezonabilă de timp pentru a îndeplini obiectivele studiului şi a de asigura o bază mai bună pentru generalizarea rezultatelor. Elementele esenţiale ale unui studiu clinic sunt: existenţa unei ipoteze testabile clar definită, un protocol, selectarea unui grup omogen de pacienţi, găsirea unui grup de control corespunzător, alegerea pentru observaţie a unor indici ai eficacităţii medicamentului şi convertirea observaţiilor în date şi apoi în concluzii valide. Abordarea cercetării clinice controlate presupune formarea unui colectiv, care să cuprindă farmacologul, clinicianul de specialitatea corespunzătoare şi un statistician. Aceştia stabilesc un plan foarte precis al cercetării, care marchează încă dinainte de începerea investigării calitatea acesteia. Se urmăreşte stabilirea diferenţei între rezultatele obţinute la lotul tratat cu substanţa de cercetat şi lotul martor care primeşte medicament de referinţă sau placebo şi a semnificaţiei statistice a acestei diferenţe. Mai rar ipoteza de lucru presupune asociaţia dintre o variabilă independentă (medicamentul) şi una dependentă (ex. o reacţie adversă), urmărind stabilirea mărimii, semnificaţiei şi probabilităţii asociaţiei. La astfel de studii participă voluntari care suferă de afecţiunea căreia i se adresează noul medicament. Protocolul este un document care cuprinde obiectivul/obiectivele, design-ul, metodologia, metodele statistice şi organizarea unui studiu. Responsabilitatea pentru iniţierea şi/sau finanţarea 10

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

studiului aparţine sponsorului, care poate fi o persoană, o companie, o instituţie sau o organizaţie. Studiul este realizat efectiv de către investigatori şi subinvestigatori. Sponsorul poate transfera unele sau toate îndatoririle legate de studiu unei organizaţii profilată pe cercetare (Contract Research Organization - CRO). Sponsorul numeşte monitori, cu rolul de a verifica dacă sunt respectate regulile de Good Clinical Practice, drepturile pacienţilor şi dacă datele sunt corecte şi complete. Investigatorul trebuie să stabilească de la început ce doză va fi folosită şi cât de des să fie administrat medicamentul testat. Studiul va demonstra doar dacă medicamentul administrat în regimul de dozare ales este mai eficace sau mai puţin eficace comparativ cu tratamentul de control, fără să precizeze dacă modificarea dozei ar fi îmbunătăţit răspunsul (pentru a răspunde la acestă întrebare trebuie realizat un nou studiu). Pentru a evita erorile, studiile clinice trebuie să folosească un grup de control (să compare tratamentul A cu tratamentul B, nu să studieze doar tratamentul A) şi să fie randomizat (repartizarea subiecţilor pentru a primi tratamentul A sau B se realizează la întâmplare), de unde denumirea de studiu randomizat controlat (randomised controlled trial), care este considerat în prezent ca fiind "standardul de aur" în evaluarea eficacităţii unui nou medicament. Pentru corectitudinea comparaţiei trebuie ca bolnavii cuprinşi în studiu să fie pe cât posibil similari, deci comparabili, de aceea populaţia specifică şi persoanele selecţionate din această populaţie trebuie stabilite cu rigurozitate. Planul cercetării cuprinde criteriile de admitere şi excludere din studiu. Trebuie acordată o mare atenţie contraindicaţiilor tratamentului. O condiţie foarte importantă este aceea ca bolnavii să colaboreze cu medicul (complianţa). Selecţionarea nejudicioasă viciază rezultatele, le face nereproductibile. a.Termenii de comparaţie: în planificarea studiului controlat trebuie stabiliţi termenii comparaţiei. Bolnavii martor vor primi un placebo sau un medicament de referinţă. Compararea cu placebo se face când substanţa cercetată are o activitate moderată sau slabă sau lipsesc criterii obiective de apreciere a eficacităţii. De exemplu, placebo se foloseşte în cazul studiului substanţelor antireumatice, antiulceroase, analgezice, faţă de care există o populaţie placebo reactivă semnificativă (30-40%). Când medicamentul investigat este foarte activ şi există criterii obiective de apreciere a eficacităţii sau în cazul bolilor grave (ex. meningită) nu se foloseşte placebo. Atunci când studiul controlat urmăreşte răspunsul la întrebarea dacă substanţa cercetată este mai eficace sau nu decât alte modalităţi terapeutice existente şi când nu se recomandă utilizarea placebo-ului, comparaţia se face cu un medicament de referinţă, ales dintre medicamentele cunoscute ca eficace pentru situaţia clinică respectivă. 11

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

b. Modul de comparaţie - comparaţia între substanţa de cercetat pe de o parte şi placebo sau medicamentul de referinţă pe de altă parte se poate face deschis (open trial), simplu orb (single blind) sau dublu orb (double blind). În studiul deschis şi medicul şi pacientul cunosc tratamentele administrate. Metodele oarbe se folosesc atunci când probabilitatea interferenţelor de ordin psihologic este mare. În studiul simplu orb medicul cunoaşte identitatea tratamentelor, dar bolnavii nu. Studiul dublu orb prevede ca nici medicul curant, nici bolnavii să nu cunoasă identitatea tratamentelor, care sunt repartizate de o a treia persoană, de obicei farmacologul. Metoda dublu orb anulează factorul de eroare derivat din componenta de efect placebo, eventualele influenţe de ordin psihic fiind distribuite egal între loturile de cercetare. Sunt situaţii în care această metodă nu poate fi folosită (de ex. evaluarea unei proceduri chirurgicale, sau când efectele adverse a substanţei active dezvăluie căror pacienţii li s-a administrat substanţa activă). c. Recrutarea subiecţilor - stabilirea criteriilor de includere sau excludere în cercetare. Primul element care trebuie precizat este boala tratată, definind exact entitatea nosologică, stabilind condiţiile de etiologie, durată a afecţiunii, tipul anatomo-patologic, imagine radiologică, prezenţa unui germene, etc. Trebuie avute în vedere toate variabilele cunoscute: vârstă, sex, care pot influenţa rezultatele, dacă sunt repartizate inegal. E necesar ca numărul de cazuri să fie cât mai mare. O altă cerinţă este omogenitatea - cazurile să fie asemănătoare: diagnosticul etiologic, gravitatea bolii, sex, vârsta. Criteriile de excludere din lot trebuie să fie riguroase, deşi nu excesiv de severe. Noţiunea de randomizare - distribuirea uniformă poate fi asigurată prin stabilirea întâmplătoare, încă înaintea începerii experimentului, a repartizării fiecărui bolnav într-un lot sau altul. Randomizarea se face prin tragere la sorţi sau prin folosirea de tabele cu numere întâmplătoare. Fiecare dintre persoanele cuprinse în studiu este numerotată şi repartizată dinainte unui anumit tip de tratament, primind medicaţia corespunzătoare numărului respectiv. Codul randomizării trebuie să rămână secret până la prelucrarea finală a rezultatelor. În cazul în care grupurile sunt mici ca număr, e posibil ca cele două grupuri să nu fie bine potrivite în ceea ce priveşte vârsta, sexul sau severitatea afecţiunii, situaţie în care se poate realiza o randomizare stratificată, prin care numărul total al subiecţilor se împarte în grupe în funcţie de vârstă, sex şi severitatea bolii, randomizarea realizându-se în aceste grupe. d. Organizarea cazurilor comparate în grupe: •

formarea de loturi separate (parallel group design): lotul A e tratat cu substanţa de

cercetat, lotul B primeşte tratament de referinţă sau placebo (martor). Este metoda cea mai des folosită în studiile de fază 3. Substanţa de cercetat şi tratamentul de referinţă 12

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

(martor) se administrează paralel şi se compară rezultatele; această metodă este utilă în special pentru afecţiuni care au evoluţie fluctuantă pe termen scurt (de exemplu sindromul de colon iritabil, migrene). •

metoda de autocontrol sau încrucişarea (crossover design) - un anumit bolnav

primeşte o perioadă medicamentul de cercetat, apoi la acelaşi bolnav se trece la administrarea substanţei de referinţă, respectiv placebo (sau invers), fiecare bolnav fiind propiul său martor; se foloseşte această metodă mai ales în afecţiunile cronice, cu perioade staţionare (reumatism, ulcer) sau în cazul afecţiunilor cronice stabile (de exemplu, hipertensiunea arterială, cardiopatia ischemică); pentru a evita posibilele influenţe reziduale ale unui tratament asupra tratamentelor următoare, tratamentele se separă printr-o perioadă de wash-out. •

folosirea de perechi potrivite - acestea se obţin prin cuplarea a câte 2 bolnavi, astfel

încât fiecare pereche să cuprindă bolnavi cât mai asemănători ca sex, vârstă, formă de boală. •

metoda secvenţială - nu se fixează dinainte numărul subiecţilor, ci cercetarea se

urmăreşte până la obţinerea unui rezultat statistic semnificativ, referitor la deosebirile sau asemănările dintre cele 2 tratamente. e.Criteriile de apreciere a rezultatelor - se elaborează un protocol experimental, în care se stabilesc criteriile subiective ce vor fi urmărite (durerea), sau obiective (aciditatea sucului gastric, glicemia, TA). Modalităţile de măsurare riguros standardizate trebuie să fie fidele, stabile în timp, sensibile şi valide. Indicii folosiţi trebuie să fie cuantificabili, permiţând exprimarea cifrică şi evaluarea statistică. Când rezultatele nu se pot cuantifica se acordă scoruri: ex. durere insuportabilă, foarte puternică, puternică, slabă, absentă. Măsurarea trebuie făcută mereu de către aceeaşi persoană pentru a evita variaţiile interpersonale. Când bolnavii trebuie să răspundă la o întrebare, trebuie formulată într-un mod standard, pentru a evita influenţele subiective. În domeniul psihofarmaconilor se recomandă completarea unor chestionare. f. Consemnarea rezultatelor se face pe fişe-tip prevăzute în protocoalele experimentale. Data, perioada de înregistrare (zilnic, săptămânal, etc) sunt dinainte stabilite. Acelaşi cercetător trebuie să facă înregistrarea la diferite date de urmărire a rezultatelor. La urmărirea stării psihice răspunsul poate fi modificat de persoana care interoghează bolnavul. g.Evaluarea statistică a rezultatelor - datele se prelucrează statistic, stabilindu-se semnificaţia diferenţelor între grupele experimentale şi martor sau a asociaţiei dintre varabilele 13

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

studiate. Testele statistice se aleg în funcţie de modul de măsurare a indicilor urmăriţi – date nominale, ordinale sau continui - ca şi de modul de repartizare a subiecţilor în grupe. Se folosesc teste de semnificaţie statistică şi se calculează intervalele de confidenţă (confidence intervals). În cazul în care rezultatele se obţin prin numărare se foloseşte testul χ2 (Chi pătrat) – de ex. număr de vindecări/număr ameliorări/număr neinfluenţaţi. Se raportează la numărul total de cazuri ce se încadrează în cele 3 categorii, sau 2 categorii. În multe cazuri se foloseşte testul t Student, când rezultatele se obţin prin măsurare. Principiul: se compară valoarea deviaţiei cu deosebirea dintre medii. Raţionamentul: se urmăreşte dacă modificarea constatată diferă sau nu semnificativ faţă de ipoteza nulă (null hypothesis), adică presupunerea că nu există diferenţă semnificativă între valoarea obţinută după tratament şi placebo. Se calculează probabilitatea (p - probabilitatea bazată doar pe şansă) a ipotezei nule. Dacă probabilitatea e sub 5%, adică p e mai mic decât 0,05, se vorbeşte de deosebire statistic semnificativă. Dacă p e mai mic de 0,01 semnificaţia este şi mai mare. Dacă probabilitatea depăşeşte 5%, deosebirea nu e semnificativă. Semnificaţia statistică semnifică faptul că rezultatul este improbabil să fi apărut dacă nu există o diferenţă adevărată între cele două tratamente, adică probabil există o diferenţă. Deoarece valoarea p nu oferă nici un fel de informaţie privind dimensiunea diferenţei observate (e posibil ca o diferenţă observată, chiar dacă e semnificativă statistic, să nu aibă nici un fel se semnificaţie clinică), se calculează şi intervalul de confidenţă (confidence intervals), adică un interval de valori mai larg (indică nesiguranţă) sau mai îngust (indică siguranţă), care conţine valoarea reală cu o siguranţă de 95 % - 95% CI. O ultimă operaţie constă în extrapolarea rezultatelor la o populaţie mai largă decât cea care a făcut obiectul studiului. Avantajele studiilor randomizate controlate sunt: reducerea la minim a posibilităţii de subiectivism, selecţionarea atentă a subiecţilor şi interpretarea uşoară a rezultatelor. Aceste studii au însă un caracter rigid şi artificial, lotul de pacienţi nu reflectă pacienţii obişnuiţi întâlniţi în practică iar durata acestor studii este limitată. În astfel de studii pacienţii sunt selectaţi astfel încât să nu prezinte afecţiuni şi alte tratamente concomitente. Aceste studii evaluează eficacitatea doar a unui medicament sau a două medicamente, se realizează pe un număr relativ mic de pacienţi şi pe perioade care pot fi mai scurte decât cele necesare în practică. De asemenea, complianţa pacienţilor la tratament este mai uşor de controlat. În general, se apreciază că studiul clinic controlat este indispensabil, dar nu trebuie să fie singura modalitate de evaluare clinică a medicamentului.

14

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

O metodă foarte des folosită este metaanaliza, care constă într-o trecere comprehensibilă în revistă (systematic review) a tuturor studiilor randomizate controlate (publicate sau nepublicate), care au avut accelaşi obiectiv şi analizarea rezultatelor acumulate cu metode statistice corespunzătoare O altă modalitate de evaluare, care reflectă practica clinică obişnuită o reprezintă studiile observaţionale, care reprezintă o evaluare prospectivă a pacienţilor în timp ce sunt trataţi în practica clinică reală. Studiul observaţional este o cercetare nonintervenţională, care se desfăşoară în medii de asistenţă medicală uzuală şi se pot realiza pe termen lung. În aceste studii medicul curant ia deciziile în privinţa tratamentului. Dezavantajul acestor studii este faptul că polipragmazia şi comorbidităţile pot să influenţeze interpretarea rezultatelor. Studiile controlate multicentrice se fac în centre de cercetare multiple (în aceeaşi ţară sau în ţări diferite) după un protocol unic. Pot fi necesare când diferenţele între tratamente sunt mici sau când variabila principală este un efect rar. Au avantajul unei asigurări statistice mari, al cuprinderii unui număr mare de bolnavi, al diversităţii populaţiei şi al timpului relativ scurt al cercetării. Tabel 3. Elemente de protocol ale studiului clinic controlat – evaluarea comparativă a eficacităţii şi securităţii unui medicament (după V. Stroescu – 1999) 1. Ipoteza şi obiectivele evaluării 2. Tipul de studiu

3. Selecţionarea bolnavilor de cercetat 4. Repartizarea bolnavilor 5. Indicii folosiţi 6. Modul de înregistrare a rezultatelor 7. Modul de prelucare statistică

-dacă medicamentul este eficace comparativ cu alte medicamente cunoscute, incidenţa reacţiilor adverse -prospectiv, randomizat, comparaţie cu placebo sau medicament de referinţă, deschis sau orb(simplu- sau dublu-orb) -crietrii de includere/excludere, număr necesar -loturi comparative, perechi potrivite, încrucişarea, studiu secvenţial, randomizare -protocoale stabilite ce urmăresc indici subiectivi, obiectivi, măsurare, cuantificare, înregistrare în timp -fişe-tip de raportare -testul t Student, Chi pătrat

8. Extrapolarea rezultatelor la populaţii mai largi I.3.ASPECTELE ETICE ALE CERCETĂRILOR CLINICO-FARMACOLOGICE

Din punct de vedere etic investigarea clinică a medicamentelor se face în beneficiul bolnavilor cuprinşi în cercetare şi/sau în beneficiul ulterior al multor bolnavi, care pot avea în viitor un mijloc mai eficace de tratament. Beneficiul principal al evaluării ştiinţifice şi anume 15

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

promovarea tratamentelor eficace şi sigure depăşeşte riscul. Prima cerinţă de ordin etic a evaluării clinice a medicamentelor este obţinerea consimţământului informat, de regulă scris, al participanţilor la experiment. Acestora trebuie să li se dea explicaţii asupra scopului cercetării, evevntualelor beneficii şi riscuri, alternativelor şi drepturilor de a se retrage oricând din lotul din cercetare. Fiind o formă particulară de experimentare pe oameni, studiile clinice trebuie să primească autorizarea comitetelor de etică independente (Independent Ethics Committee- IEC), care au responsabilitatea de a asigura protecţia şi siguranţa subiecţilor umani implicaţi în studiu. În România există un comitet de etică al Academiei de Ştiinţe Medicale şi comitete de etică instituţionale. În componenţa comitetelor de etică intră cel puţin 5 persoane, cu diferite perspective asupra problemelor ridicate de un anumit studiu clinic, care sunt familiari cu diferite aspecte privind sănătatea. Astfel, aceste comitete pot include profesionişti medicali (medici, asistenţi medicali, cercetători) dar şi non-medicali (avocaţi, preoţi, reprezentanţi ai comunităţii sau ai pacienţilor). În cazul comitetului de etică instituţional cel puţin un membru trebuie să fie independent de instituţia respectivă O problemă importantă de etică o reprezintă folosirea unui placebo în studii placebo controlate. În cercetarea de farmacologie clinică efectul placebo poate modifica rezultatele creând o imagine falsă despre eficacitatea unui anumit medicament. Placebo este util în cazul studierii unui nou medicament pentru afecţiuni caracterizate prin rate crescute de pacienţi placeboreactivi: afecţiuni dureroase, reumatice, afecţiuni psihice. În alte cazuri (de ex. epilepsie, meningită, tuberculoză) e inacceptabil din punct de vedere etic şi inutil din punct de vedere ştiinţific folosirea unui placebo. În aceste cazuri se foloseşte pentru comparaţie doar medicaţia de referinţă. În anumite situaţii medicamentul testat şi placebo sunt adăugate unui regim de tratament de referinţă, astfel că pacienţii care primesc placebo au acces la o terapie eficientă Codul de la Nürenberg, statuat după cel de-al doilea război mondial, prevede 2 condiţii principale de experimentare: consimţământul bolnavului şi lipsa de nocivitate a tratamentului. Cele mai importante documente internaţionale care reglementează aspectele etice ale cercetărilor clinico-farmacologice sunt: Declaraţia de la

Helsinki a Asociaţiei Medicale Mondiale

(WORLD MEDICAL ASSOCIATION - WMA) din 1964, care cuprinde principiile etice pentru cercetările medicale implicând subiecţi umani, urmată de alte declaraţii în diverşi ani, ultima fiind din Edinburgh, în 2000, completată la Washington în 2000 şi Tokyo în 2002, Codul Internaţional al Eticii Medicale, la care se adaugă legislaţia din fiecare ţară.

16

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Datoria medicului este de a promova securitatea stării de sănătate a populaţiei. Cunoştinţele şi conştiinţa medicului sunt dedicate pentru a împlini acest deziderat. În

cercetarea

medicală pe subiecţi umani, binele pacientului prevalează faţă de interesul ştiinţei şi societăţii. Principalul scop al cercetării medicale pe subiecţi umani este de a îmbunătăţi procedurile profilactice, diagnostice şi terapeutice şi o mai bună înţelegere a etiologiei şi patogenezei bolilor. I. Principii de bază 1. Este datoria medicului în cercetarea medicală de a proteja viaţa, sănătatea, intimitatea şi demnitatea subiectului uman. Cercetarea biomedicală efectuată asupra fiinţelor umane trebuie să fie conformă principiilor ştiinţifice general recunoscute şi trebuie să se bazeze pe o experimentare realizată în laborator şi pe animale de experienţă, executate în mod adecvat, precum şi pe o cunoaştere corespunzătoare a literaturii de specialitate. 2. Proiectul şi execuţia fiecărei faze efectuate asupra oamenilor trebuie să fie clar definite într-un protocol experimental. Acesta trebuie aprobat de un comitet de evaluare etic, care trebuie să fie independent faţă de evaluator, sponsor sau de orice altă influenţă. Acest comitet are dreptul de a monitoriza studiul care se desfăşoară. Cercetătorul are obligaţia de a asigura informaţii privind monitorizarea reacţiilor adverse serioase apărute. 3. Experienţa asupra oamenilor trebuie efectuată de către persoane calificate din punct de vedere ştiinţific şi sub supravegherea unui clinician competent. Responsabilitatea faţă de subiectul experimentării revine întotdeauna unei persoane calificate din punct de vedere medical şi nu subiectului însuşi, chiar dacă şi-a dat consimţământul. 4. Experienţa poate fi efectuată numai dacă importanţa scopului urmărit depăşeşte riscul suportat de către subiect. 5. Înainte de a întreprinde o experienţă este necesară evaluarea riscurilor şi avantajelor previzibile pentru subiect şi pentru alţii. 6. Dreptul subiectului de a-şi ocroti integritatea şi viaţa particulară trebuie întotdeauna respectat. 7. Un medic nu trebuie să întreprindă un proiect de cercetare decât dacă apreciază că este în măsură să prevină riscurile potenţiale. Medicul trebuie să oprească experienţa dacă riscurile ajung să depăşească beneficiile scontate. 8. În legătură cu publicarea rezultatelor cercetării medicul trebuie să vegheze ca exactitatea rezultatelor să nu fie afectată.

17

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

9. În cazul oricărei cercetări asupra omului, subiectul trebuie informat în mod potrivit asupra obiectivelor, metodelor, beneficiilor scontate, surselor de finanţare, orice posibil conflict de interese, afilierea instituţională a cercetătorului, beneficiile aşteptate cât şi asupra riscurilor potenţiale ale studiului şi neplăcerilor care ar putea rezulta pentru el. Consimţământul liber şi informat al subiectului trebuie obţinut, de preferinţă în scris. Subiectul trebuie să fie informat despre dreptul lui de a se abţine de la participarea în studiu sau de a-şi retrage consimţământul în orice moment, fără a suferi consecinţe. 10. Atunci când medicul solicită consimţământul subiectului, medicul trebuie să ia precauţii în cazul în care subiectul se găseşte faţă de el într-o situaţie de dependenţă, sau dacă îşi dă consimţământul fiind contrâns. E preferabil ca obţinerea consimţământului să se realizeze de către un medic neangajat în studiu şi să fie complet străin relaţiei medic-subiect. 11. În caz de incapacitate legală sau în cazul minorilor, consimţământul trebuie solicitat reprezentantului legal. În caz de incapacitate fizică sau mentală, autorizaţia rudelor apropiate o înlocuieşte pe cea subiectului. 12. Protocolul cercetării trebuie să cuprindă întotdeauna o declaraţie privind consideraţiile etice implicate în cercetare şi va trebuie să indice că principiile enunţate în declaraţie sunt respectate. II. Cercetarea medicală asociată cu îngrijirile medicale (cercetarea clinică) 1. Atunci când tratează un bolnav, medicul trebuie să fie liber să recurgă la o metodă nouă de diagnostic sau terapeutică, dacă consideră că aceasta oferă o speranţă de salvare a vieţii, restabilirea sănătăţii sau uşurarea suferinţelor bolnavului. 2. Medicul va trebuie să cântărească avantajele potenţiale ale unei metode noi în raport cu metodele curente de diagnostic şi de terapeutică cele mai bune. 3. În cazul oricărui studiu clinic bolnavul va trebui să beneficieze de cel mai bune metode diagnostice şi terapeutice disponibile. 4. Refuzul bolnavului de a participa la studiu nu va trebui să afecteze relaţiile existente între medic şi bolnav. 5. Medicul nu poate asocia cercetarea bio-medicală cu îngrijirile medicale în vederea obţinerii de cunoştinţe medicale noi, decât în măsura în care această cercetare biomedicală este justificată printr-o utilitate diagnostică sau terapeutică potenţială faţă de bolnav.

18

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Tabel 4. Principiile etice în cercetarea pe subiecţi umani CERCETĂTORUL

SUBIECTUL

BENEFICIILE

RISCUL

-efectuarea cercetărilor trebuie să fie ştiinţific fundamentată cu dovezi preclinice (experienţe pe animale) din care să reiasă oportunitatea şi riscul relativ redus al utilizării procedeului sau substanţei respective -trebuie să existe personal cu calificare specială pentru evaluarea medicamentelor noi -responsabilitatea revine persoanei care conduce cercetarea -cercetătorul trebuie să aibă un plan aprobat de un for independent.

-trebuie să fie informat de cercetarea ce se efectuează asupra lui: asupra obiectivelor, riscului şi importanţei cercetărilor, fiind nevoie şi de obţinerea consimţământului informat, preferabil în scris -dacă bolnavul e inconştient, minor, alienat mintal aparţinătorul sau reprezentantul său legal trebuie să semneze consimţământul - subiectul are dreptul de a se retrage oricând din cercetare -această retragere nu trebuie să afecteze relaţia medic-bolnav

-trebuie să fie ştiinţifice, pentru societate şi individ. -totdeauna prevalează interesul subiectului.

-trebuie să fie în raport cu beneficiul. Dacă beneficiul este foarte mare şi riscul poate fi mare. -se urmăreşte evitarea, reducerea sau remedierea riscurilor sau tulburărilor adverse.

Aspecte financiare Spre deosebire de pacienţi, care nu sunt plătiţi pentru participarea într-un studiu clinic, voluntarii sănătoşi sunt plătiţi, motivul fiind faptul că aceştia nu vor beneficia de pe urma studiului, trebuind să primească o compensaţie pentru disconfortul suportat. Costurile dezvoltării a unei noi molecule pentru folosirea acesteia ca medicament de la sinteza acesteia până la introducerea în terapie este estimată la aproximativ 500 milioane $, fiind un proces ce durează până la 15 ani, incluzând până la 10 ani de studii clinice. În aceste costuri sunt incluse costurile căutării unor noi molecule potenţiale de a fi folosite ca medicament. De obicei, se studiază între 5000 şi 10000 de molecule pentru fiecare nou medicament introdus în terpaie. Marea majoritate a costurilor sunt datorate însă organizării unor studii clinice pe scară largă ce implică sute sau mii de pacienţi în mai multe centre. În prezent marea majoritate a medicamentelor introduse în terapie sunt dezvoltate de către companii farmaceutice în principal datorită aspectelor economice, dar şi a riscurilor pe care un astfel de proces le implică. Costurile sunt cu mult mai reduse în cazul introducerii unui nou membru al unei clase de medicamente consacrate. Valoarea terapeutică a unui nou medicament nu poate fi determinată decât pe baza folosirii pe termen lung, putându-se astfel evalua cu acurateţe raportul dintre risc şi beneficiu.

19

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

I.4.MEDICAMENTELE DUPĂ INTRODUCEREA ÎN TERAPIE FAZA IV (FAZA DE MONITORIZARE, DE SUPRAVEGHERE POSTMARKETING)

Informaţiile asupra medicamentelor după introducerea în terapeutică pot rezulta din observaţii simple, care uneori permit extragerea unor informaţii cu valoare ştiinţifică. Dar în mod organizat studiul medicamentelor după introducerea în terapeutică se desfăşoară în cadrul fazei a IV-a, care urmează primelor trei de evaluare (precedente înregistrării) şi se prelungeşte pe toată durata utilizării medicamentului. În contrast cu fazele II şi III, în faza IV pot fi depistate efecte adverse rare sau efecte adverse datorate utilizării pe termen lung. Deoarece înainte de a fi introdus în practică un medicament este testat doar pe un număr limitat de pacienţi selectaţi, unele efecte adverse care apar rar e posibil să nu fie detectate decât după folosirea pe scară largă. Unele efecte nu se observă decât după câţiva ani de la introducerea în practică. De aici rezultă responsabilitatea tuturor medicilor de a monitoriza efectele adverse ale medicamentelor după introducerea în terapie. În faza a IV-a se desfăşoară studiile post marketing, al căror scop este obţinerea unor informaţii referitoare la indicaţia aprobată, informaţii adiţionale privind riscurile, beneficiile şi folosirea optimă a medicamentelor. Obiectivele constau în înţelegerea relaţiei beneficiu-risc în general, pentru anumite populaţii sau pentru anumite condiţii de mediu; identificarea unor reacţii adverse mai rare, ameliorarea schemei de tratament. În situaţii de excepţie poate apărea necesitatea evaluării unor indicaţii terapeutice modificate sau noi, a unor doze sau căi de administrare diferite de cele aprobate iniţial. În această fază se evidenţiază efecte adverse nedorite ce nu au putut fi detectate în celelalte 3 faze: capacitatea alegizantă, complicaţiile tardive, efecte nedorite datorită interacţiunilor şi diferitelor condiţii patologice. De asemenea, în această fază se aduc completări privind mecanismul de acţiune şi se pot realiza studii de marketing şi de farmacoeconomie. Un exemplu privind importanţa acestei faze este vigabatrinul. După mai mulţi ani de folosire a acestui

anticonvulsivant s-a demonstrat că determină o

îngustare ireversibilă instalată insidios a câmpului vizual la până la 40 % dintre pacienţi, motiv pentru care în prezent se recomandă efectuarea regulată a câmpului vizual la intervale de 6 luni. FARMACOEPIDEMIOLOGIA

Studiază efectele şi folosirea medicamentelor asupra unor populaţii numeroase în condiţii cât mai aproape de realitate. Cercetarea de tip epidemiologic are caracter descriptiv-explicativ, 20

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

obiectivul final fiind sănătatea publică. Asemenea tip de cercetare este complementară studiului clinic, care are caracter experimental şi prospectiv. Studiile farmaco-epidemiologice efectuate după autorizarea medicamentelor urmăresc descrierea populaţiei utilizatoare, modul cum este folosit medicamentul şi interesul său terapeutic în condiţii reale, naturale. Ele mai pot decela reacţii adverse rare sau neaşteptate ca şi efecte terapeutice necunoscute. Cele 2 modalităţi metodologice ale farmaco-epidemiologiei sunt studiile de cohortă şi studiile „caz-control”. Studiile de cohortă au caracter prospectiv, monitorizând o populaţie expusă la medicament pentru decelarea unor evenimente şi a stabilirii probabilităţii de producere a acestora, pe cât posibil comparativ cu un grup martor, numărul de persoane incluse este mare, iar timpul de observare lung. Studiile de tip „caz-control” au caracter retrospectiv. Un grup de persoane afectate de o anumită boală este comparat retrospectiv cu un anumit grup de persoane neafectate, relativ la expunerea la un anumit medicament considerat factor de risc. Studiile de tip „cazcontrol” au avantajul că necesită un număr relativ mic de subiecţi şi al posibilităţii de a răspunde repede la problematica cercetată. În studiile farmaco-epidemiologice sunt implicaţi medici practicieni reprezentativi, iar un protocol stabileşte modalităţile de raportare. Mai este necesar un comitet de coordonare care elaborează protocolul, monitorizează studiul, analizează datele obţinute şi validează ipotezele de lucru. Studiile

axate

pe

riscul

prezentat

de

medicamente

aparţin

domeniului

farmacoepidemiologiei. Aceste studii pot fi efectuate a priori în vederea precizării profilului toleranţei. În preajma momentului autorizării se pot face studii de cohortă cu caracter prospectiv asupra unei populaţii numeroase, inclusiv un grup martor pentru evaluarea profilului reacţiilor adverse ale noului medicament. De asemenea, se mai poate face evaluarea unui anumit risc identificat în prealabil. Numărul mare de subiecţi, timpul îndelungat necesar şi scăderea progresivă a complianţei faţă de protocol a medicilor care înregistrează faptele clinice sunt dificultăţi inerente, care limitează posibilităţile unor asemenea studii de cohortă. În faţa situaţiilor de alarmă generate de semnalarea unor reacţii adverse deosebite, se recurge frecvent la studii retrospective cu caracter descriptiv şi/sau explicativ folosind metodologia „caz-control” sau este analizată baza de date deja existentă. EVIDENŢIEREA ŞI SUPRAVEGHEREA REACŢIILOR ADVERSE, FARMACOVIGILENŢA

Evaluarea clinică înaintea autorizării medicamentelor noi nu poate rezolva problema reacţiilor adverse la om. De aici necesitatea monitorizării reacţiilor adverse pe tot parcusrul 21

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

folosirii medicamentelor. Farmacovigilenţa sau monitorizarea medicamentelor este o acţiune cu caracter internaţional iniţiată de OMS, la care ţara noastră a aderat şi are drept scop obţinerea de informaţii sistematice asupra relaţiilor de cauzalitate probabile între medicamente şi reacţiile adverse într-o populaţie. Reglementarile privind activitatea în farmacovigilenţă se bazează pe prevederile Directivei Consiliului Europei 75/319 EEC din 20 mai 1975 şi O.M.S. Ordinul Ministerului Sănătăţii Nr. 949/1991 prevede reglementări referitoare la supravegherea medicamentelor pe tot parcursul folosirii lor terapeutice. Prin farmacovigilenţă se înţelege totalitatea activităţilor de detectare, evaluare, validare si prevenire a reacţiilor adverse la produsele medicamentoase. Principalele obiective sunt: decelarea precoce a reacţiilor adverse grave şi neaşteptate datorate medicamentelor noi, stabilirea frecvenţei şi gravităţii reacţiilor adverse, respectiv a riscului terapeutic, studierea mecanismelor şi consecinţelor reacţiilor adverse, estimarea aspectelor cantitative privind factorii de risc; analiza şi difuzarea informaţiilor necesare prescrierii corecte si reglementarii circulaţiei produselor medicamentoase; utilizarea raţională şi în siguranţă a produselor medicamentoase; evaluarea şi comunicarea raportului risc/beneficiu pentru toate produsele medicamentoase existente pe piaţă. O primă modalitate de cunoaştere a reacţiilor adverse constă în comunicarea spontană – farmacovigilenţă neorganizată, care are rol de semnal. Farmacovigilenţa structurală urmăreşte ştiinţific, într-un cadru organizat, reacţiile adverse la medicamentele în uz. Sunt luate în considerare efectele adverse apărute la dozele obişnuite care necesită tratament, impun micşorarea dozelor, oprirea medicaţiei sau presupun un risc la reluarea acesteia. Farmacovigilenţa structurală poate avea caracter extensiv sau intensiv. Cea extensivă înregistrează toate reacţiile adverse notificate în mod voluntar de către medici pe măsura apariţiei lor în cursul folosirii medicamentelor. Farmacovigilenţa intensivă foloseşte tehnici de epidemiologie analitică, urmărind în mod sistematic reacţiile adverse de un anumit tip într-o anumită populaţie sau pentru un anumit medicament. Studiile pot fi prospective, când urmăresc apariţia eventuală a reacţiei adverse la bolnavii sub tratament sau retrospective, când se investighează dacă bolnavii cu starea patologică suspectată ca reacţie adversă au primit un anumit medicament. Agentia Naţională a Medicamentului a organizat un sistem naţional de farmacovigilenţă, având un sediu central numit Centrul National de Farmacovigilenţă, în structura ANM. Acest sistem este utilizat pentru a colecta informaţii utile privind supravegherea produselor medicamentoase, cu referire în special la reacţiile adverse la om. Centrul National de Farmacovigilenţă evaluează din punct de vedere ştiinţific aceste informaţii. Ele trebuie corelate 22

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

cu datele privind consumul produselor medicamentoase în teritoriu. Acest sistem trebuie să colecteze şi să evalueze informaţii despre întrebuinţarea greşită şi abuzul grav de produse medicamentoase. Structura reţelei naţionale de farmacovigilenţă este următoarea: A) În cadrul unităţilor sanitare funcţionează nucleele de farmacovigilenţă. Acestea organizează supravegherea tratamentului cu medicamente în unităţile sanitare pentru detectarea reacţiilor adverse pe care apoi le consemnează în fişa de reacţii adverse, pe care apoi o înaintează forului ierarhic următor. De asemenea, semnalează telefonic colectivului de referinţă reacţiile adverse severe cauzate de medicamente şi înaintează ANM probe din medicamentele ce au provocat reacţii adverse severe. B) Colectivele de referinţă funcţionează în cadrul universităţilor de medicină şi farmacie. Urmăresc primirea de la unităţile sanitare a fişelor de semnalare a reacţiilor adverse pe care le analizează, le validează şi le transmit ANM cu observaţiile respective. De asemenea, efectuează studii pe grupe populaţionale şi pe grupe de medicamente pentru a preciza mecanismul patogenic al reacţiilor adverse. Recomandă unităţilor sanitare măsuri ce trebuie luate în prezenţa unor reacţii adverse şi propune ANM măsuri pentru reducerea nocivităţii medicamentelor. C) Centrul Naţional de Farmacovigilenţă analizează fişele de reacţii adverse şi propune fie includerea acestor reacţii adverse în prospectele de medicamente, fie retragerea din circulaţie a unui medicament. Acesta editează şi o revistă numită “Farmacovigilenţa”, prin care personalul medico-sanitar este informat despre riscul utilizării unor preparate medicamentoase, atât din ţară cât şi din străinătate, deoarece se află în legătură cu structuri similare din cadrul OMS de la Geneva. Redăm, pentru exemplificare o copie a unei fişe de reacţii adverse.

23

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

24

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

I.5.EVALUAREA COSTULUI TRATAMENTULUI MEDICAMENTOS, FARMACOECONOMIA

Cheltuielile pentru sănătate au înregistrat o creştere marcată de-a lungul anilor datorită progresului ştiinţei şi tehnologiei, precum şi datorită creşterii pretenţiilor populaţiei pe măsura sporirii gradului de civilizaţie. Latura economică a asistenţei medico-sanitare obligă la evaluarea costurilor tratamentelor medicamentoase. Pentru aceasta se pot face studii având drept scop analiza raportului dintre eficacitate sau beneficiu şi cost. Analiza cost/eficacitate constă în studiul comparativ a 2 sau mai multe medicamente (sau scheme terapeutice) din punct de vedere al raportului dintre costul tratamentului şi eficacitate, exprimată în termeni nemonetari - complicaţii evitate, ani de viaţă salvată. Analiza beneficiu/cost este mai dificilă mai dificilă deoarece presupune exprimarea în termeni monetari privind costul direct al tratamentului, costul spitalizării, salariile personalului medico-sanitar, costul analizelor, costuri indirecte, ca valoarea zilelor de incapacitate de muncă evitate sau a anilor de supravieţuire, costuri intangibile referitoare la calitatea vieţii (durerea, suferinţa evitate). Beneficiile se pot referi la indivizi, colectivitate, industria de medicamente. Aspectele metodologice ale studiilor de farmacoeconomie prezintă unele particularităţi: în majoritatea cazurilor sunt folosite date secundare – metaanalize, opinii ale experţilor. Actualmente se preferă obţinerea de date primare în condiţii cât mai apropiate de realitate. Populaţia studiată trebuie să fie echilibrată din punct de vedere al omogenităţii şi reprezentativităţii. Ca şi în studiile clinice controlate repartiţia se face prin randomizare. Comparaţia este obligatorie, iar produsul comparat trebuie să fie pertinent (în cadrul patologiei sau indicaţiei respective) şi reprezentativ, atât pe linie medicală (în cadrul uzanţelor de prescripţie) cât şi în plan economic, este recomandabil ca dozele şi durata tratamentului să corespundă condiţiilor naturale. Costurile se măsoară prin analiză microeconomică. Se includ costul consumului farmaceutic, costul unei zile de tratament sau/şi al perioadei de spitalizare, eventual costul standard al unei intervenţii, al îngrijirii unei boli. Este firesc ca medicii să cunoască problemele de buget ale meseriei lor pentru a putea alege în cunoştinţă de cauză cea mai puţin costisitoare dintre schemele de tratament cu beneficiu clinic asemănător. I.6.ASPECTE FARMACOCINETICE ALE FARMACOLOGIEI CLINICE

Stabilirea parametrilor farmacocinetici ai unui medicament are un rol foarte important. Urmărirea concentraţiei plasmatice în funcţie de timp este esenţială, deoarece concentraţia plasmatică reflectă rezultatul tuturor celor 4 procese farmacocinetice fundamentale: absorbţie, distribuţie, metabolizare şi eliminare. PRINCIPALII PARAMETRI AI FARMACOCINETICII

1. Biodisponibilitatea (Bd), caracterizează absorbţia şi reprezintă proporţia ajunsă în mediul intern al organismului din cantitatea administrată. Noţiunea de biodisponibilitate se referă 25

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

la medicamentele administrate oral (dar şi intramuscular sau subcutanat), care ajung în proporţii diferite la locul de acţiune. După administrarea orală a unui medicament numai o anumită proporţie este absorbită din lumenul digestiv şi ajunge în circulaţia portală. La primul pasaj hepatic o parte din cantitatea absorbită este metabolizată, aşa numitul „efect al primului pasaj hepatic” sau metabolizare presistemică. Cu cât substanţa este mai liposolubuilă cu atât proporţia biotransformată la primul pasaj este mai mare. Pentru unele medicamente această proporţie poate depăşi 90%. Cunoaşterea modificărilor produse la nivelul primului pasaj hepatic au importanţă deosebită. Astfel se vor alege judicios căile de administrare ale medicamentelor: de ex. nitroglicerina are un clearance al primului pasaj hepatic de 99%, deci biodisponibilitatea de 1%, motiv pentru care se adminsitrează sublingual sau transdermic. În insuficienţa hepatică scade clearance-ul hepatic, deci va creşte biodisponibilitatea, ceea ce determină o supradozare şi apariţia de efecte adverse. Biodisponibilitatea se determină cu ajutorul curbei concentraţie-timp pe baza măsurătorilor sistemice sau din urină. Este un parametru specific fiecărui medicament. Formulele după care se calculează biodisponibilitatea: Bd =

Cp.o. × 100 , unde Cp.o. este concentraţia plasmatică după administrare orală, Ci.v. Ci.v.

este concentraţia plasmatică după administrare intravenoasă a aceleiaşi doze. Bd =

ASCp.o. , unde ASC este aria sub curbă sau suprafaţa inclusă între curba ASCi.v.

concentraţiei plasmatice şi axa X; ASC p.o. este aria sub curbă după administrare per os, iar ASCi.v. este aria sub curbă după administrare intravenoasă. Dacă absorbţia e 100% raportul va fi egal cu 1, dar de obicei valorile sunt subunitare. 2. Volumul aparent de distribuţie (Vd) - reprezintă volumul total de lichid în care s-a dizolvat medicamnetul. Distribuţia se poate face în 3 compartimente sau spaţii hidrice: intravascular, extracelular şi intracelular. Volumul de distribuţie se exprimă prin raportul dintre cantitatea totală de medicament în organism şi concetraţia plasmatică la un moment dat. Vd =

D , unde D este doza administrată intravenos (mg), iar Co este concentraţia plasmatică Co

iniţială (mg/ml). Se exprimă în l sau l/kg. Pentru medicamentele care se concentrează în ţesuturi, concentraţia plasmatică e mică în raport cu cea tisulară, deci valoarea volumului de distribuţie va fi mare (ex. la digoxin).

26

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

3. Timpul de înjumătăţire (t1/2) - este timpul necesar scăderii la jumătate a concentraţiei medicamentului în plasmă sau timpul în care cantitatea de medicament din organism scade la jumătate. Depinde de volumul de distribuţie al medicamentului şi de epurarea acestuia. t1 / 2 =

0,693 ke

La administrarea repetată a unui medicament cunoaşterea timpului de înjumătăţire permite aflarea timpului necesar pentru atingerea concentraţii de echilibru pentru stabilirea corectă a intervalului dintre doze, în scopul obţinerii unei concentraţii sangvine şi tisulare active cu evitarea fluctuaţiilor prea mari. După 4xt1/2 se consideră că 93,75% din substanţă a fost eliminată. 4. Clearance-ul (Cl) redă procesul de epurare a medicamentelor, exprimând viteza de epurare raportată la concentraţia medicamentului în lichidele biologice. Se mai poate exprima ca volumul de lichid epurat de o anumită substanţă în unitatea de timp (ml/min sau ml/oră). Clp = ke x Vd, unde ke este constanta de eliminare şi Vd volumul aparent de distribuţie. sau Clp

=

D , unde D este doza administrată (în mg) şi ASC aria sub curba concetraţiei ASC

plasmatice (mg/ml) în funcţie de timp. Clearance-ul plasmatic este de regulă constant la concentraţii uzuale pentru că la majoritatea medicamentelor eliminarea se face după o cinetică de ordinul I. Deci cunoscând clearance-ul şi concentraţia plasmatică de echilibru se poate calcula doza de întreţinere (doza necesară menţinerii unei concentraţii constante). Eliminarea medicamentelor depinde, în special, de capacitatea de epurare a ficatului (bioinactivare prin metabolizare) şi a rinichiului (excreţia urinară). Clearance-ul sistemic total (Clt) va fi suma clearance-ului renal, hepatic şi a altor organe. Clearance-urile parţiale depind de irigaţia organului respectiv şi de capacitatea de epurare a organului respectiv (clearance intrinsec). Clt = Clren+ Cl hep+ Clx..... TIPURI DE CINETICĂ. MODELE COMPARTIMENTALE

Procesele de absorbţie, metabolizare şi eliminare se desfăşoară după o cinetică ce variază în funcţie de substratul medicamentos, cantitatea acestuia, forma farmaceutică şi calea de administrare. Majoritatea acestor procese pot fi aproximate conform unei cinetici de ordinul 0 sau I. 27

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Cinetica de ordinul 0 (zero) sau cinetica neliniară se desfăşoară cu o viteză constantă în unitatea de timp, fiind independentă de cantitatea de medicament. În unitatea de timp suferă translocare o cantitate fixă de medicament. În cazul absorbţiei cinetica de ordin zero asigură un ritm constant de pătrundere a medicamentului în organism, de ex. perfuzia intravenoasă continuă cu debit constant. Absorbţia cu cinetică de ordinul 0 se poate realiza şi prin folosirea de preparate retard administrate oral sau injectate i.m. sau s.c. Cinetica de ordinul I (unu) sau cinetica liniară se caracterizează printr-o viteză a procesului dependentă liniar de concentraţia molară a substratului medicamentos. În unitatea de timp se translocă o proporţie fixă din cantitatea de substanţă existentă în organism. Cantitatea care suferă transferul e proporţională cu concentraţia medicamentului în organism; pe măsură ce concentraţia scade în unitatea de timp se modifică şi cantitatea transferată, deci este o relaţie de tip exponenţial. Ea caracterizează procesele de absorbţie, metabolizare şi eliminare. Absorbţia decurge după o cinetică de ordinul I după administrarea medicamentelor pe cale orală sau parenteral subcutanat, respectiv intramuscular. Curba absorbţiei este caracterizată printr-o constantă a ritmului de absorbţie şi prin t1/2. Epurarea se face după o cinetică exponenţială de ordinul I, adică printr-o proporţie fixă din cantitatea totală de medicament pe unitatea de timp. Epurarea este aproape terminată după o perioadă de cca 4 ori mai mare decât timpul de înjumătăţire. Un număr relativ mic de medicamente, la doze terapeutice mari realizează concentraţii care depăşesc capacitatea de epurare. În funcţie de doză, cinetica lor trece de la ordinul I la ordinul 0 (cinetica intermediară Michaelis Menten, deoarece timpul de înjumătăţire este mai lung pentru dozele mai mari, care depăşesc capacitatea de epurare (de ex. salicilaţii, fenitoina). Astfel, mici creşteri de doză determină într-o anumită zonă critică creşteri mari ale concentraţiei plasmatice, respectiv ale efectelor biologice. Este foarte important modelul farmacocinetic – un model matematic care poate fi predictiv pentru comportarea farmacocinetică. Prin compartiment se înţelege un spaţiu lichidian în care medicamentul se distribuie într-un anumit timp. Modele monocompartimentale

În mod convenţional modelul monocompartimental consideră că tot organismul este un compartiment, în care distribuţia se face foarte repede. Compartimentul, ca sector virtual este caracterizat de 2 parametri: volumul compartimentului, care corespunde volumului de distribuţie, şi concentraţia medicamentului care s-a distribuit omogen în interiorul compartimentului. Organismul fiind considerat compartiment unic, epurarea este singurul proces care determină scăderea concentraţiei. 28

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Fig.2. Tipuri de modele farmacocinetice (D-distribuţie, E-eliminare, C-compartiment central, Pcompartiment periferic)

a) Administrarea intravasculară rapidă (în bolus) în model farmacocinetic monocompartimental Ecuaţia descreşterii (scăderii) concentraţiei după o administrare intravenoasă rapidă este:

Ct = Co × e − ke × t , care dacă se logaritmează, devine: ln Ct = ln Co − ke × t , rezultând o ecuaţie liniară. Deci procesul va fi exprimat printr-o dreaptă, iar la intersecţia ei cu axa y obţinem Co. În ecuaţia ln Ct − ln Co = − ke × t ne referim la t1/2 care este timpul în care concentraţia plasmatică scade la jumătate. Deci ecuaţia va deveni: ln 1 − ln 2 = − ke × t1 / 2 , deci t1 / 2 = unde ke =

ln 2 0,693 = , de ke ke

0,693 t1 / 2

Cantitatea de medicament din plasmă va scădea exponenţial şi se caracterizează printr-o constantă de epurare proprie medicamentului. Reprezentarea grafică în model semilogaritmic (logaritmul concentraţiei substanţei medicamentoase în funcţie de timp) ne arată o scădere liniară a concentraţiei dependentă de epurare, înjumătăţirea concentraţiei intracompartimentale fiind invers proporţională cu constanta de eliminare (ke). b) administrarea extravasculară în model farmacocinetic monocompartimental La

administrare

extravasculară

(oral,

subcutanat,

intramuscular)

concentraţia

medicamentului în compartimentul reprezentat de organism creşte iniţial datorită procesului de 29

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

absorbţie, caracterizat printr-o constantă de absorbţie (ka), ajungând la o valoare maximă, după care descreşte exponenţial după o cinetică de ordinul I, datorită procesului de epurare, caracterizat printr-o constattă de epurare (ke). Calculul concentraţiei teoretice C0 la momentul t0 se obţine prin extrapolare, fiind valoarea obţinută prin intersecţia ordonatei cu prelungirea dreptei care caracterizează procesul de eliminare.

Fig. 3 Cinetica administrării intravasculare a unui medicament în model monocompartimental

Fig.4.Cinetica administrării extravasculare a medicamentului în model monocompartimental •

Modele bicompartimentale

Modelul bicompartimental este mult mai aproape de realitate, deoarece distribuţia în sânge nu este instantanee. După administrare intravenoasă sau orală se observă un comportament bifazic, curbele concentraţiilor în funcţie de timp se desfăşoară cu o fază de descreştere rapidă – 30

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

faza de distribuţie sau faza alfa, succedată de o fază mai lentă – faza de eliminare sau faza beta. Modelul bicompartimental include un compartiment central (plasma şi unele ţesuturi) în care distribuţia se face repede, dar are loc şi eliminarea, şi un compartiment periferic (restul ţesuturilor) în care substanţa difuzează venind din compartimentul central. Relaţia care exprimă concentraţia plasmatică a medicamentului în funcţie de timp în cazul modelului bicompartimental este următoarea: C = C1 x

e −αt

+ C2 x

e − βt

, unde C este concentraţia plasmatică, C1, C2

constante proprii medicamentului, α şi β sunt constante de clearance. Constanta alfa reprezintă constanta de epurare corespunzătoare procesului de distribuţie, iar constanta beta corespunde procesului de epurare. În condiţiile modelului bicompartimental concentraţia plasmatică scade biexponenţial, ceea ce presupune existenţa a 2 timpi de înjumătăţire: al fazei alfa, determinat de viteza difuzării tisulare (timp de înjumătăţire primar) şi al fazei beta, determinat de epurare (timp de înjumătăţire secundar) care este de fapt timpul de înjumătăţire plasmatic - t1/2 - care arată procesul de epurare. În cazul administrării intravasculare în modelul bicompartimental scăderea concentraţiei în compartimentul central se face datorită a 2 procese concomitente: difuziunea substanţei din compartimentul central în cel periferic (proces rapid) şi eliminarea substanţei din compartimentul central (proces mai lent).

Fig.5. Cinetica administrării intravasculare a medicamentului în model bicompartimental



Modelele multicompartimentale - pentru anumite substanţe cu indice terapeutic mic

(citotoxice),

care

necesită

scheme

de

tratament

deosebite,

se

folosesc

modele

multicompartimentale, pentru a evidenţia cinetica în anumite ţesuturi. În situaţii speciale, se utilizează de ex. modelul tricompartimentat pentru excreţia medicamnetlor în laptele matern. 31

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

FARMACOCINETICA DOZELOR MULTIPLE

În cazul administrării dozelor repetate contează intervalul de timp între doze, deoarece dacă intervalul între două administrări este mare, iar substanţa este epurată rapid ea dispare din sânge înaintea administării dozei următoare. Dacă intervalul dintre doze este mai mic decât cel corespunzător epurării totale, substanţa se acumulează. În momentul în care cantitatea administrată devine egală cu cea eliminată, se realizează un nivel de echilibru. În condiţiile acumulării concentraţia plasmatică creşte exponenţial, până se realizează un platou. Parametrii platoului sunt : - timpul necesar realizării platolului - valoarea concentraţiei plasmatice în platou - fluctuaţiile ce urmează după fiecare doză Conform principiului platolului deplasarea către starea de echilibru depinde aproape exclusiv de ritmul de epurare. Constanta vitezei de realizare a echilibrului este egală cu constanta de epurare (ke), iar jumătatea timpului necesar instalării timpului de echilibru este egală cu timpul de înjumătăţire a concentraţiei plasmatice. Platoul este atins după o perioadă de aproximativ 4 ori mai mare decât timpul de înjumătăţire - perioada ce corespunde epurării totale. Css =

D×F , înlocuind Clt cu ke × Vd, iar ke cu 0,693/t1/2 obţinem: τ × Cl t

Css =

D × F × 1,44 × t1 / 2 , unde Css – concentraţia în stare staţionară, F – fracţia, Vd – volumul τ × Vd

aparent de distribuţie, t1/2 timpul de înjumătăţire, τ – intervalul dintre administrări Fluctuaţiile concentraţiei plasmatice în jurul valorii medii depind de mărimea dozelor şi de intervalul dintre acestea. Astfel sunt proporţionale cu raportul dintre intervalul dintre doze şi timpul de înjumătăţire. Cu cât intervalul (τ) între două doze succesive este mai mare, cu atât fluctuaţiile în jurul valorii medii ale concentraţiei plasmatice sunt mai mari. În aceste condiţii datorită fluctuaţiilor poate fi atinsă concentraţia toxică minimă. De exemplu, dacă τ = 1/7 din t1/2 , fluctuaţiile sunt de 10% în jurul concentraţiei medii, iar dacă τ = t1/2 concentraţia maximă e dublă faţă de cea minimă. Pentru a evita fluctuaţiile extreme care să atingă niveluri toxice sau să coboare la niveluri ineficace se calculează concentraţia plasmatică maximă şi minimă corespunzătoare dozelor folosite în vederea menţinerii cocnetraţiei utile în platou. În cazul substanţelor cu timp de înjumătăţire lung trebuie administrate 2 tipuri de doze: - o doză iniţială mai mare, de atac, pentru a realiza o concentraţie eficientă în timp scurt: Da = Css × Vd 32

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

- apoi o doză de întreţinere, care corespunde cantităţii de medicament epurate şi eliminate din organism: Dî = Css ×

Clt unde F este fracţia de medicament absorbită. F

Fig.6. Evoluţia concentraţiei plasmatice a unui medicament în cazul administrării de doze repetate I.7.ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERALĂ MECANISMUL DE ACŢIUNE AL MEDICAMENTELOR

Farmacodinamia este ramura farmacologiei care studiază efectul medicamentului, în urma interacţiunii cu structura vie. Ea determină relaţiile de cauzalitate dintre medicament şi efectul farmacologic prin stabilirea mecanismului de acţiune. Medicamentele pot acţiona la nivelul diferitelor aparate şi sisteme, la nivel celular şi la nivel molecular. 1. Acţiunea medicamentelor la nivelul aparatelor şi sistemelor organismului medicamentele pot acţiona asupra diferitelor aparate şi sisteme efectoare, precum şi asupra organismului întreg ca sistem biologic. Astfel, ele pot acţiona asupra sistemului nervos vegetativ, sistemului nervos central, la nivelul autacoizilor, etc. 2. Acţiunea medicamentelor la nivel celular - majoritatea medicamentelor acţionează la nivel celular asupra unor structuri biologice ţintă. La nivelul membranei celulare medicamentele pot modifica transportul unor ioni, cu fenomene de depolarizare şi excitaţie sau hiperpolarizare cu inhibiţie; funcţia unor mecanisme transportoare specifice (de ex. tonicardiacele inhibă ATP-aza Na+/K+-dependentă; omeprazolul inhibă pompa protonică H+/K+-ATP-aza). La nivelul

organitelor pot acţiona unele antibiotice (cloramfenicol, macrolide) care interferă cu sinteza 33

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

proteică la nivel ribozomial; corticosteroizii stabilizează membrana lizozomală, etc. La nivelul

nucleului acţionează medicamentele anticanceroase, hormonii steroizi. 3. Acţiunea medicamentelor la nivel molecular - la acest nivel medicamentele pot acţiona specific şi nespecific. Mecanismele nespecifice sunt fenomene de tip fizic sau fizico-chimic. De exemplu, anestezicele generale produc o modificare a stării coloid-osmotice a membranelor neuronale, cu stabilizare membranară şi inhibiţie. Mecanismele specifice se realizează atunci când substanţa medicamentoasă produce modificări la nivelul unor structuri biologice sau intervine în procese fiziologice. Medicamentele pot influenţa anumite procese biochimice: blocarea unor canale ionice (blocanţii canalelor de calciu); inhibarea sau stimularea activităţii enzimatice (de ex. inhibarea activităţii enzimei de conversie a angiotensinei). Tot specifică este şi acţiunea asupra unor structuri biologice specializate numite receptori farmacologici sau farmacoreceptori. Aceştia sunt macromolecule proteice care au capacitatea de a recunoaşte şi lega specific molecule mici (mediatori, medicamente), formând complexe, care comandă acţiuni biologice. Substanţele medicamentoase care stimulează receptorii se numesc agonişti, iar cele care blochează receptorii se numesc antagonişti. Acţiunea medicamentului asupra structurii receptoare determină apariţia unui efect în urma a 3 etape farmacodinamice distincte: - legarea medicamentului (mesagerul prim) de structura biologică ţintă; -amplificarea răspunsului produs de medicament prin reacţii enzimatice în cascadă prin intermediul unor mesageri secunzi; - răspunsul biologic propriu-zis, care poate fi contractil, secretor, metabolic, etc. TIPURI DE RECEPTORI

Din punct de vedere al localizării receptorii sunt situaţi la nivelul membranei plasmatice sau sunt receptori nucleari.

a) receptori membranari – sunt glicoproteine ale membranei plasmatice 1. Receptori membranari cuplaţi cu proteine G – sunt receptori monomerici transmembranari care traversează membrana plasmatică de 7 ori, cunoscuţi şi sub numele de receptori în serpentină. Ei sunt cuplaţi cu proteine GTP dependente (proteine G), care au o structură trimerică, formate din trei subunităţi: alfa, beta şi gamma. În formă inactivă proteinele G sunt legate de GDP, iar în stare activă sunt legate de GTP. Proteinele G heterotrimerice sunt activate de receptorii membranari în serpentină, activaţi în urma legării agonistului. Trecerea proteinelor G din stare inactivă în stare activă se face prin transferul către subunitatea alfa a GTP. Subunitatea

alfa prezintă o mare variabilitate conformaţională şi are activitate GTP-azică, determinând 34

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

totodată şi sistemele mesagere secunde implicate în programarea semnalului indus de stimularea receptorilor. În funcţie de tipul subunităţii alfa, deosebim mai multe tipuri de proteine G: - Gs (s dela stimulator) reprezintă familia de proteine G care asigură cuplarea receptorului stimulat cu adenilat-ciclaza (AC), iar mesagerul secund este AMPc - Gt sau transducine reprezintă familia de proteine G specializate în fototransducţie - Gi (i de la inhibitor) reprezintă familia de proteine G care asigură prin subunitatea alfa i cuplarea negativă a receptorului membranar cu adenilatciclaza, astfel încât stimularea receptorului de către agonist determină reducerea activităţii adenilatciclazei şi scăderea cantităţii de AMPc. - Gq este o altă familie de proteine G; subunitatea alfa q în formă activă, legată de GTP determină stimularea enzimei fosfolipaza C (PL C), care catalizează hidroliza fosfatidil-inozitol difosfatului în doi mesageri secunzi: DAG (diacil glicerol) şi IP3 (inozitoltrifosfat). -Go (o de la other) este o clasă de proteine G, care se găsesc în sistemul nervos central. Stimularea receptorului membranar determină prin schimbul GDP/GTP, activarea proteinei Go, care prin subunitatea alfa o determină închiderea canalelor de Ca 2+ voltaj-dependente. Exemple de receptori cuplaţi cu proteine G: receptorii alfa 1 adrenergici, receptorii M1 şi M3 colinergici, receptorii histaminici H1 sunt cuplaţi pozitiv prin proteina Gq cu fosfolipaza C, având ca mesager secund sistemul fosfatidil-inozitidic cuplat cu ionii de Ca2+. O altă categorie sunt receptorii adrenergici alfa-2 presinaptici, receptorii M2 colinergici, receptorii opioizi care sunt cuplaţi negativ printr-o proteină Gi cu adenilatciclaza, iar activarea lor determină scăderea cantităţii de AMPc. O a treia categorie sunt receptorii beta-adrenergici (subtipurile beta-1 şi 2), receptorii H2 histaminergici cuplaţi pozitiv printr-o proteină Gs cu adenilatciclaza, activarea lor ducând la creşterea cantităţii de AMPc. 2. Receptori enzime (receptori cu activitate proteinkinazică) – sunt receptori monomerici care au un singur helix transmembranar. Aceşti receptori polipeptidici prezintă un domeniu extrcelular de legare a liganzilor, de ex. hormoni, şi un domeniu intracitoplasmatic enzimatic cu activitate catalitică (tirozinkinază). Receptorul are atât funcţie receptoare (domeniul extracelular), cât şi efectoare (domeniul intracelular). Ex. receptorul pentru insulină. 3. Receptori cuplaţi cu canale ionice – sunt macromolecule proteice cu mai multe subunităţi structurale, care în porţiunea extracelulară prezintă situsuri pentru legarea unui mediator sau agonist. Stimularea acestui receptor determină modificcarea stării funcţionale a unui canal ionic

35

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

asociat, prin modificacrea stării acestuia, favorizând închiderea sau deschiderea canalului. Ex. receptorii N colinergici, serotoninergici 5-HT3, receptorii GABA A.

b) receptori nemembranari Receptorii pentru steroizi - sunt receptori citosolici, de care se leagă hormonii steroizi care sunt lipofili şi pot difuza uşor prin membrană. Complexul hormon steroid-receptor citoplasmatic traversează membrana nucleară şi pătrunde în nucleul celulei, legându-se de ADN, astfel este stimulată transcripţia unor gene în nucleu, prin legarea de secvenţe de ADN din apropierea genelor a căror expresie o controlează. Secvenţele de ADN influenţate suferă modificări conformaţionale, activează transcripţia unor gene specifice alăturate locului de legare a agonistului. Este iniţiată transcripţia, se sintetizează ARNm, iar apoi la nivel ribozomal este activată sinteza proteică şi formarea unor proteine specifice. Proteinele specifice poartă numele în cazul corticosteroizilor de lipocortine – macrocortine, produse de macrofage şi lipomoduline, produse de neutrofile. Rolul lor este de a inhiba fosfolipaza A2, o enzimă calciu-dependentă. Efectul steroizilor necesită un timp de latenţă de cel puţin 30 minute necesar sintezei de noi proteine, iar durata acestuia este lungă (ore, zile), deoarece proteinele şi enzimele sintetizate rămân active mai mult timp. MESAGERI SECUNZI. SISTEME EFECTOARE LA NIVEL CELULAR

Substanţele endogene care sunt mediatori fiziologici, precum şi medicamnetele de tip agonist care stimulează receptorii farmacologici se comportă ca mesageri primi în transmiterea mesajului biologic către celule. Efectul farmacologic poate fi declanşat şi prin intervenţia unor sisteme intermediare între stimulul receptorului şi celula efectoare, aceste sisteme purtând denumirea de mesageri secunzi. Principalii mesageri secunzi sunt: ionii de calciu, AMPc, GMPc şi sistemul fosfatidil –inozitidic.



Ionul de Ca2+ Ionul de Ca2+ este implicat în numeroase procese biologice, comportându-se ca un

mesager secund. Creşterea concentraţiei calciului intraceluzlar se poate realiza prin 2 modalităţi: deschiderea canalelor membranare voltaj-dependente (canale lente), ca urmare a depolarizării, proces care determină creşterea influxului intracelular şi prin eliberarea din depozite intracelulare. Creşterea concetraţiie calciului intracelular poate avea loc ca urmare a depolarizării (pentru mecanismele efectoare cu răspuns prompt) sau ca urmare a stimulării unor receptori specifici (pentru reacţiile celulare de lungă durată - în acest caz, între stimularea receptorilor şi mecanismele efectoare calcice, se intrepune un alt sistem transductor cu rol de mesager secund – sistemul fosfatidilinozitidic). Reacţiile celulare imediate în care intervine creşterea concentraţiei 36

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

intracelulare de calciu ca urmare a depolarizării membranei celulare sunt următoarele: procesul de eliberare a unor mediatori chimici din terminaţiile nervoase, contracţia muşchilor striaţi şi a miocardului.



AMPc şi calea efectoare a adenilat-ciclazei AMPc (adenozin-3’, 5’-monofosfat ciclic) este un mesager secund care rezultă din ATP în

prezenţa ionilor de magneziu, sub acţiunea unei enzime membranare-adenilat-ciclaza. Degradarea AMPc se realizează prin intervenţia unor enzime specifice- fosfodiesteraze, care prin hidroliză duc la formarea de 5’-AMP, inactiv. Stimularea adenilat-ciclazei, cu creşterea consecutivă a AMPc determină activarea unor proteinkinaze AMPc dependente, care au efecte celulare şi metabolice complexe. AMPc prin intermediul căii efectoare a adenilat-ciclazei intervine în procese biologice ca: forţa de contracţie şi frecvenţa cardiacă, relaxarea muşchilor netezi vasculari, bronşici şi ai miometrului, mobilizarea rezervelor energetice, homeostazia hidrică şi a calciului. Există şi procese biologice în care stimularea receptorilor specifici de către ligand sau agonist determină prin intermediul unei proteine Gi inhibarea activităţii enzimatice a adenilatciclazei şi scăderea cantităţii de AMPc (ex. stimularea receptorilor M2 colinergici şi alfa-2 adrenergici presinaptici). Creşterea cantităţii de AMPc se poate realiza şi prin inhibarea fosfodiesterazei. Medicamentele inhibitoare ale fosfodiesterazei produc stimularea activităţii cardiace şi vasodilataţie prin acumulare de AMPc. Ex. metilxantinele, amrinona, milrinona.



Sistemul fosfatidil-inozitidic cuplat cu ionii de Ca2+ şi calea efectoare a fosfolipazei C (PL C) Sistemul fosfatidil-inozitidic este un sistem mesager secund care se interpune între

semnalul biologic (stimularea receptorilor specifici) şi mecanismele calcice implicate în răspunsul efector celular. Acest sistem de semnalizare se caracterizează prin reacţii celulate de lungă durată: contracţia musculaturii netede vasculare (prin stimularea receptoirlor alfa 1 adrenergici); contracţia musculaturii netede bronşice, a tubului digestiv şi a vezicii urinare (prin stimularea receptorilor M1 şi M3 colinergici); stimularea muşchilor netezi vasculari şi inducerea agregării plachetare (prin stimularea receptorilor 5-HT 2 serotoninergici), etc. Inozitoltrifosfatul (IP3) şi diacilglicerolul(DAG) sunt mesageri secunzi care rezultă în urma hidrolizei fosfatidilinozitol difosfatului (PIP2) sub acţiunea enzimei membranare fosfolipaza C. Inozitol-trifosfatul are rolul de a mobiliza calciul sechestrat în depozitele intracelulare (reticulul sarcoplasmic), crescând astfel concetraţia ionului de Ca2+ intracelule. Inozitol-trifosfatul produce extruzia calciului sechestrat acţionând la nivelul unor receptori specifici de tip canal ionic situaţi la nivelul 37

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

membranei reticulului sarcoplasmic. Diacilglicerolul are rolul de a activa protein-kinaza C, care prin fosforilări proteice succesive determină menţinerea răspunsului contractil în timp.



GMPc şi calea efectoare a guanilat-ciclazei GMPc (guanozin-3’,5’-monofosfat ciclic) este un alt mesager secund obţinut sub acţiunea

enzimei membranare guanilat-ciclaza, folosind ca substrat GTP, în prezenţa ionilor de Mg2+. Degradarea GMPc se produce sub acţiunea unor fosfodiesteraze, care prin hidroliză determină formarea de 5’-GMP inactiv. GMPc este un mesager secund important pentru multe procese biologice celulare. Guanilatciclaza este activată de eicosanoidele rezultate în urma cascadei metabolice a acidului arahidonic, deci între cele 2 sisteme de semnalizare biologică există o interrelaţie specifică, cascada acidului metabolic fiind cuplată cu sistemul mesager secund al GMPc. Nitraţii, sub acţiunea nitratreductazei, pun în libertate NO, care difuzează în citoplasma miocitelor vasculare şi prin receptori specifici activează guanilat-ciclaza, cu formare de GMPc, care determină fosforilarea lanţului uşor al miozinei şi activează pompa calcică, ceea ce explică acţiunea vasodilatatoare a acestor compuşi. ASPECTE CANTITATIVE ALE INTERACŢIUNII MEDICAMENT-RECEPTOR

Conform teoriei ocupaţionale a lui Clark efectul biologic este proporţional cu numărul receptorilor ocupaţi, fiind determinat de numărul de complexe medicament-receptor formate. Interacţiunea medicament-receptor se supune legii acţiunii maselor:

[M ] + [R]

k1

[RM ]

k2 k1 [R ] [M ] = k2 [RM ] , unde: [R ] - numărul de receptori; [M ] - numărul de molecule de medicament; [RM ] - numărul complexelor medicament-receptor; k1 – constanta vitezei reacţiie directe; k2 – constanta vitezei recţii inverse. La echilibru constanta de discociere KD va fi reciproca constantei de asociere Ka :

KD =

1 [R ] ⋅ [M ] = Ka [RM ]

Numărul de receptori liberi se poate considera ca fiind diferenţa dintre numărul total de receptori Rt şi numărul de receptori ocupaţi, care reprezintă de fapt numărul complexelor [RM]: [R] = Rt – [RM]

38

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Ţinând cont de relaţiile de mai sus putem determina numărul de complexe medicament – receptor: [RM ] =

Rt [M ] - ecuaţia obţinută fiind asemănătoare ecuaţiei cineticii enzimatice a K D + [M ]

lui Michaelis-Menten (vezi fig.6). În cazul particular în care constanta de disociere KD este egală cu concentraţia ligandului [M], ecuaţia devine: [RM ] =

Rt [M ] R [M ] 1 = t = R . Deci, în [M ] + [M ] 2 ⋅ [M ] 2 t

momentul în care constanta de disociere este egală cu concentraţia ligandului, se ocupă jumătate din numărul total de receptori.

Fig.6. Fracţiunea din numărul total de receptori care formează complexe de tip medicament-receptor

Dacă răspunsurile sunt de tip cuantal („tot sau nimic”), parametrul farmacodinamic cel mai important este DE50, reprezentând doza de medicament care produce efectul farmacodinamic respectiv la 50% din indivizii trataţi. Dacă răspunsul la medicament este de tip gradat, intensitatea efectului se măreşte dependent de doza administrată (in vivo) sau de concetraţie (in vitro). În acest caz parametrii DE50, respectiv CE50 reprezintă doza, respectiv concentraţia necesară atingerii valorii de 50% din răspunsul biologic maxim. Relaţia de tipul cineticii Michaelis-Menten se poate transforma în relaţie liniară, modificând valorile Rt şi KD. O astfel de relaţie este cea propusă de Scatchard în care : [RM] = B (Bound- concentraţia ligandului legat de receptori); [M] = F (Free – concentraţia ligandului nelegat de receptori); Rt = Bmax (Binding – număr maxim de situsuri de legare, deci de receptori). Ţinând cont că numărul de receptori liberi este diferenţa dintre numărul total de receptori Rt şi numărul de complexe [RM] şi plecând de la relaţia: KD [RM ] = [R ] [M ] din care rezultă: 39

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

[RM ] = [R] = − [RM ] + Rt , [M ] K D KD KD

prin înlocuire vom obţine:

B B 1 =− B + max . Reprezentarea F KD KD

grafică a acestei ecuaţii poartă numele de grafic Scatchard. KD reprezintă concentraţia de ligand necesară pentru a obţine ocuparea a 50% din numărul total de receptori.

Fig. 7. Grafic Scatchard

Un concept farmacodinamic introdus pentru a diferenţia efectele agoniştilor asupra aceluiaşi tip de receptori, când efectul maxim se obţine pentru valori diferite ale ocupării numărului de receptrori, nefiind necesară ocuparea totalităţii acestora, este conceptul de „receptori de rezervă” – sau receptor reserve, spare receptors. Receptorii de rezervă constituie fracţiunea din totalul receptorilor care nu este necesar să fie ocupată de un agonist dat pentru a se obţine răspunsul biologic maxim. În practică răspunsul maxim al unui agonist cu înaltă eficacitate intrinsecă necesită ocuparea aproape în totalitatea numărului de receptori, dar pentru răspunsul semimaximal este necesară ocuparea unei fracţiuni de 10-20% din numărul total de receptori. I.8. INTERACŢIUNILE MEDICAMENTOASE

Interacţiunile medicamentoase apar la asocierea a două sau mai multe medicamente administrate concomitent. Medicamentele pot acţiona independent fără a se influenţa reciproc, sau mai frecvent, pot determina interacţiuni care modifică efectul terapeutic în sensul intensificării sau al diminuării lui. O serie de preparate farmaceutice conţin mai multe medicamente în proporţie fixă. Uneori, asocierea poate creşte riscul reacţiilor adverse sau nu conduce la beneficii terapeutice reale. 40

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

A) INTERACŢIUNILE MEDICAMENTOASE DE ORDIN FARMACOCINETIC

Acest tip de interacţiuni au loc în diferite etape ale farmacocineticii (absorbţie, distribuţie, metabolizare şi eliminare), putând avea consecinţe importante asupra efectelor farmacologice şi a eficacităţii terapeutice. 1.Interacţiuni în cursul procesului de absorbţie

a) Modificarea de pH a sucurilor gastric şi intestinal modifică ionizarea substanţelor şi poate influenţa absorbţia medicamentelor. Astfel, un pH acid reduce absorbţia medicamentelor alcaline, iar un pH alcalin scade absorbţia medicamentelor acide. b) Combinarea în tubul digestiv poate diminua absorbţia unor substanţe. De exemplu, prin formarea de chelaţi sau complexe greu absorbabile cum esta cazul tetraciclinei în combinaţie cu metale bivalente sau trivalente. Colestiramina, o răşină chelatoare poate lega digitoxina, hormonii tiroidieni, anticoagulantele orale, scăzându-le absorbţie. Sucralfatul, un pansament gastric scade absorbţia tetraciclinei şi ciprofloxacinei. c) Sindroamele de malabsorbţie apărute ca urmare a administrării unor medicamente pot influenţa negativ absorbţia altor substanţe. De exemplu, neomicina prin acest mecanism inhibă absorbţia fierului, vitaminei B12 şi a acidului folic. d) Întârzierea golirii stomacului poate scădea absorbţia. Astfel, parasimpatoliticele şi opioidele pot întârzia absorbţia paracetamolului. Antiacidele întârzie absorbţia fenobarbitalului şi a izoniazidei. e) Grăbirea golirii stomacului poate accelera absorbţia. Metoclopramidul favorizează absorbţia mai rapidă a aspirinei şi paracetamolului. f) Scăderea motilităţii intestinale prin parasimpatolitice, antihistaminice H1, antidepresive triciclice şi neuroleptice fenotiazinice favorizează absorbţia substanţelor mai puţin solubile cum sunt anticoagulantele orale. g) Creşterea motilităţii intestinale prin laxative, metoclopramid şi neostigmină scade absorbţia medicamentelor mai puţin solubile. h) În cazul administrării medicamentelor pe cale injectabilă pot apare interacţiuni la nivelul absorbţiei. Iată câteva exemple: vasodilatatoarele favorizează absorbţia medicamentelor injectate subcutanat sau intramuscular, iar vasoconstrictoarele o întârzie (ex. adrenalina încetineşte absorbţia anestezicelor locale); hialuronidaza favorizează difuziunea substanţelor injectate subcutanat şi le grăbeşte absorbţia; asocierea benzilpenicilinei cu procaina determină formarea unui ester greu solubil care se absoarbe lent de la locul injectării. 41

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

2. Interacţiuni la nivelul procesului de distribuţie

a) Modificarea fluxului sangvin hepatic poate avea consecinţe asupra biodisponibilităţii medicamentelor metabolizate puternic de către ficat. De exemplu, propranololul scade fluxul hepatic cu reducerea metabolizării lidocainei, procainamidei şi astfel creşterea concentraţiei lor plasmatice. Izoprenalina creşte circulaţia hepatică şi scade concentraţia lidocainei în sânge. b) Deplasarea de pe proteinele plasmatice se datorează concurenţei medicamentelor care se leagă intens de acest sediu. Ca urmare a acestei interacţiuni, poate creşte eficacitatea medicamentului deplasat sau chiar apariţia unor efecte toxice ale acestuia. De exemplu, aspirina în doze mari deplasează sulfamidele antidiabetice cu apariţia hipoglicemiei, iar sulfamidele antibacteriene deplasează anticoagulantele orale cu apariţia hemoragiilor. c) Deplasarea de pe locurile de legare de la nivelul ţesuturilor poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a unor medicamente. De exemplu, verapamilul şi chinidina pot deplasa digoxina. 3. Interacţiuni la nivelul procesului de metabolizare

a) Inhibiţia enzimatică este realizată de unele medicamente care inhibă mai ales enzimele microzomiale oxidative hepatice datorită competiţiei pentru locurile de legare ale substratului pentru enzimă. Ca urmare cresc efectele farmacologice şi riscurile toxice, ceea ce impune ajustarea dozei. De exemplu, cimetidina, fenilbutazona, unele sulfamide, cloramfenicolul, ketoconazolul, disulfiramul micşorează metabolizarea fenitoinei, anticoagulantelor orale, teofilinei, diazepamului şi medazepamului. b) Inducţia enzimatică se realizează prin intervenţia unor medicamente cu proprietăţi inductoare asupra enzimelor microzomiale care metabolizează xenobioticele, cu accelerarea metabolizării substanţelor cu care se administrează concomitent şi astfel scăderea concentraţiei lor plasmatice şi reducerea efectelor terapeutice. Următoarele substanţe au efect inductor enzimatic: fenobarbitalul, glutetimida, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, griseofulvina. Fenobarbitalul induce citocromul P450 3A4 şi 2B1, glucocorticoizii şi macrolidele 3A, iar alcoolul administrat cronic 2E1. Astfel, fenobarbitalul creşte metabolizarea anticoagulantelor orale,

antidepresivelor

triciclice,

propranololului,

blocanţilor

canalelor

calciului,

glucocorticoizilor. Rifampicina creşte metabolizarea anticoagulantelor orale, chinidinei, estrogenilor, tolbutamidei, teofilinei, beta-blocanţilor. 4. Interacţiuni la nivelul procesului de eliminare

a) Diureticele cresc eliminarea medicamentelor prin modificarea reabsorbţiei tubulare, iar forţarea diurezei este o metodă de tratament în cursul intoxicaţiilor acute medicamentoase. 42

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

b) Modificarea pH-ului urinar influenţează reabsorbţia tubulară a medicamentelor. Astfel, alcalinizarea urinii creşte eliminarea substanţelor acide iar acidifierea urinii creşte eliminarea substanţelor alcaline. c)Competiţia pentru transportorii activi (carrier) poate reduce eliminarea unor medicamente. De exemplu, asocierea dintre probenecid şi penicilina G este utilă în practica terapeutică, deoarece acesta inhibă procesul de eliminare la nivelul secreţiei tubulare a antibioticului şi-i prelungeşte prezenţa în organism. B) INTERACŢIUNILE MEDICAMENTOASE DE ORDIN FARMACODINAMIC

În cazul în care în urma asocierii a două sau mai multe medicamente au loc interacţiuni la nivelul biofazei este vorba de interacţiuni de ordin farmacodinamic. Efectul asocierii poate fi de creştere a eficacităţii terapeutice, când se vorbeşte de un sinergism sau dimpotrivă se poate ajunge la o diminuare, anulare sau chiar inversare a efectului, când este vorba de antagonism. 1.Sinergismul constă în intensificarea unor efecte farmacodinamice ca urmare a asocierii

a două sau mai multe medicamente. În funcţie de gradul de influenţare deosebim 2 tipuri de sinergism: a) Sinergism aditiv (de sumare) atunci când efectul asocierii este egal cu suma aritmetică a efectelor parţiale. Apare în urma asocierii medicamentelor cu efecte similare, cu mecanisme de acţiune asemănătoare. De exemplu, apare între medicamentele analgezice antipiretice care intră în compoziţia unor preparate de tip antinevralgic (Fasconal, Codamin, etc.). Avantajul acestui fenomen este că permite reducerea dozei din fiecare ingredient şi astfel reducerea efectelor adverse. b) Sinergism supraaditiv (potenţializator) atunci când efectul global al combinaţiei depăşeşte cu mult suma efectelor parţiale sau asocierea determină intensificarea unor efecte care se observă numai la unul din medicamentele asociate. De exemplu, la asocierea dintre clorpromazină şi anestezice generale se observă intensificarea marcată a efectului narcotic, cu prelungirea duratei şi profunzimii narcozei. Aceasta permite folosirea unor doze mai mici de anestezic general cu mai puţine riscuri toxice. Importanţa fenomenului de sinergism rezidă în posibilitatea utilizării de doze mai mici

de medicamente cu mai puţine riscuri de efecte adverse. Dar sinergismul poate apare şi între efectele secundare, nedorite. De aceea nu se asociază niciodată medicamente care au efecte adverse similare (de ex. aminoglicozide cu polimixine, metotrexat cu cloramfenicol).

43

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

2.Antagonismul se produce când o substanţă scade, anulează sau chiar inversează efectul

unei alte substanţe cu care se asociază. Există mai multe mecanisme de producere a antagonismului: a) fizico-chimic - care se realizează prin reacţii fizice sau chimice. De exemplu, neutralizarea unui acid cu o bază; folosirea substanţelor chelatoare (EDTA, dimercaptopropanol) care leagă metale grele; împiedicarea absorbţiei toxicelor prin folosirea de substanţe adsorbanate (cărbunele medicinal). b) fiziologic - se produce între două medicamente care acţionează pe aceleaşi structuri biologice, dar cu mecanisme de acţiune contrare. De ex. admnistrarea concomitentă de parasimpatomimetice cu simpatomimetice sau de central-excitante cu central-deprimante. c) farmacologic - se produce la nivelul receptorilor farmacologici. După mecanism este de 2 feluri: c1) competitiv - apare când cele 2 substanţe administrate concomitent concurează pentru ocuparea aceluiaşi sediu de legare de la nivelul receptorului farmacologic. Antagonismul competitiv este reciproc complet deoarece cele 2 substanţe îşi pot anula reciproc efectele, reversibil şi specific. De ex. antagonismul dintre acetilcolină (un parasimpatomimetic) şi atropină (un parasimpatolitic) sau dintre morfină şi antagonistul de opioide naloxon. c2) necompetitiv - apare când medicamentele acţionează pe diferite puncte de legare ale aceluiaşi receptor, fără a intra în competiţie sau acţionează într-o altă verigă, într-un alt moment al mecanismului de acţiune sau acţionează pe receptori diferiţi. Antagonismul necompetitiv este ireversibil. De ex. antagonizarea efectului acetilcolinei cu papaverină, un antagonist funcţional al acesteia. Antagonismul este important în tratamentul intoxicaţiilor acute medicamentoase prin folosirea de antidoturi, dar şi pentru reducerea sau anularea efectelor adverse ale unor substanţe medicamentoase. INCOMPATIBILITĂŢILE MEDICAMENTOASE

Incompatibilităţile medicamentoase reprezintă acele asocieri medicamentoase care sunt nedorite, nefolositoare chiar periculoase deoarece pot duce la anularea efectului terapeutic sau la apariţia unor efecte adverse grave. Pot avea loc înaintea procesului de absorbţie (in vitro) fiind numite incompatibilităţi farmaceutice sau după absorbţia în organism (in vivo), care se numesc incompatibilităţi farmacodinamice. 44

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

a)Incompatibilităţile farmaceutice – au loc înaintea pătrunderii medicamentelor în

organism. Pentru soluţiile injectabile sau perfuzii pot surveni complexări, precipitări, oxidări sau reacţii fizico-chimice cu apariţia inactivării. Exemple: 1. Aminofilina nu se amestecă cu nici un alt medicament în seringă, iar în perfuzie nu se

amestecă cu clorura de calciu, penicilina G, noradrenalină, izoprenalină. 2. Ampicilina nu se amestecă cu alte medicamente. 3. Atropina sulfat nu se amestecă cu bicarbonat de sodiu, noradrenalină. 4. Bicarbonatul de sodiu nu se amestecă cu săruri de calciu, atropină, adrenalină. 5. Calciul gluconat nu se amestecă cu bicarbonat şi tetracicline. 6. Cloramfenicolul nu se amestecă cu tetraciclinele. 7. Dopamina nu se amestecă cu alte medicamente. 8. Diazepamul nu se amestecă cu alte medicamente în seringă, nu se diluează. 9. Digoxinul nu se amestecă cu alte medicamente. 10. Fierul injectabil nu se amestecă cu vitamina C. 11. Fitomenadiona (vitamina K1) nu se amestecă cu alte medicamente. 12. Furosemidul nu se amestecă cu alte medicamente. 13. Gentamicina nu se amestecă cu alte medicamente. 14. Heparina nu se amestecă cu gentamicină, barbiturice, opioide. 15. Hidrocortizonul hemisuccinat nu se amestecă cu insulină, opioide. 16. Insulina nu se amestecă cu aminofilină, heparină. 17. Izoprenalina nu se amestecă cu aminofilină, barbiturice, calciu, ser fiziologic. 18. Kanamicina nu se amestecă cu alte antibiotice, barbiturice. 19. Lidocaina nu se amestecă cu bicarbonat de sodiu. 20. Lincomicina nu se amestecă cu alte antibiotice. 21. MgSO4 nu se amestecă cu aminofilina, bicarbonatul de sodiu. 22. Metotrexatul nu se amestecă cu alte medicamente. 23. Noradrenalina nu se amestecă cu aminofilină, bicarbonat de sodiu, ser fiziologic, Ringer

lactat. 24. Nitroprusiatul de sodiu nu se amestecă cu alte medicamente. 25. Oxacilina nu se amestecă cu alte antibiotice, aminofilină, bicarbonat de sodiu. 26. Oxitocina nu se amestecă cu aminofilină, bicarbonat de sodiu şi vitamina C.

45

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

27. Papaverina nu se amestecă cu substanţe acide (vitamina C, heparină). 28. Penicilina G potasică nu se amestecă cu aminofilină, vitaminele B, vitamina C, Ringer

lactat. 29. Tetraciclinele nu se amestecă cu alte medicamente. 30. Vitaminele B şi vitamina C nu se amestecă cu aminofilină, antibiotice. b) Incompatibilităţile farmacodinamice - au loc in vivo. De exemplu, nu se asociază

antibiotice bactericide de tipul penicilinelor cu antibiotice bacteriostatice de tipul tetraciclinelor sau al cloramfenicolulului. I.9. ELEMENTE DE FARMACOTOXICOLOGIE GENERALĂ

Farmacotoxicologia se ocupă cu studiul intoxicaţiilor medicamentoase şi a reacţiilor adverse ale medicamentelor. INTOXICAŢIILE ACUTE MEDICAMENTOASE

Intoxicaţiile acute medicamentoase reprezintă o stare patologică determinată de administrarea accidentală sau intenţionată a unei doze mari de medicament, mult superioare celei terapeutice. Intoxicaţiile acute sunt cele care apar după o doză unică, putându-se clasifica în supraacute - când se administrează o doză superioară celei letale şi acute propriu-zise - când se administrează doze mai mari decât cele terapeutice. Intoxicaţiile cronice fac obiectul toxicomaniilor şi a dopajului sportiv. Intoxicaţiile acute medicamentoase ocupă un loc important în patologia umană. Printre medicamentele incriminate curent în aceste intoxicaţii sunt benzodiazepinele, barbituricele, antidepresivele, neurolepticele. Uneori apar intoxicaţii cu diverse asociaţii medicamentoase de deprimante ale sistemului nervos central. Tratamentul intoxicaţiilor acute constă în măsuri nespecifice, care urmăresc micşorarea cantităţii de toxic din organism, tratament simptomatic şi susţinerea funcţiilor vitale, respectiv măsuri specifice care constau în folosirea medicaţiei de tip antidot. A) Măsurile nespecifice

1. Micşorarea cantităţii de toxic în organism se poate realiza prin următoarele mijloace: - când toxicul a fost ingerat se recomandă provocarea vomei prin stimularea mecanică a peretelui posterior la faringelui sau prin administrarea de substanţe emetizante: pulbere de ipeca, pulbere de muştar în apă sau chiar ingestia de apă călduţă. Se contraindică provocarea vărsăturilor în cazul intoxicaţiilor cu substanţe caustice, excitante centrale precum şi la comatoşi. 46

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

- se pot efectua spălături gastrice, justificate până la cel mult 7 ore de la ingestia toxicului. Se contraindică în intoxicaţia cu caustice şi central-excitante. Se poate folosi şi cărbunele medicinal sau cărbunele activat, care are proprietăţi adsorbante, fiind considerat un aşa numit

„antidot universal”. Are o suprafaţă foarte mare, de cca 1000 m2/g, putând împiedica absorbţia digestivă a unui mare număr de substanţe cu excepţia fierului, litiului, cianurilor, acizilor tari, bazelor puternice, solvenţilor organici şi agenţilor corozivi. - se pot administra purgative saline (sulfat de magneziu sau sulfat de sodiu). - pentru creşterea eliminării urinare a toxicului se administrează manitol sau se administrează o perfuzie cu furosemid. - pentru substanţele acide (aspirină, fenobarbital) eliminarea urinară poate creşte prin alcalinizarea urinii cu bicarbonat de sodiu, iar pentru substanţele bazice (amfetamină) se acidifiază urina cu acid ascorbic (vitamina C). - în intoxicaţii masive se face dializă, iar uneori exsanghinotransfuzie. - dacă pielea a fost expusă la toxic se fac spălături cu apă şi se îndepărtează îmbrăcămintea contaminată, iar în cazul afectării ochiului se face imediat irigaţie cu apă timp de 5 minute. 2. Susţinerea funcţiilor vitale (circulaţia şi respiraţia) se face în servicii de terapie intensivă prin ventilaţie mecanică, masaj cardiac extern, administrare de vasoactive simpatomimetice, oxigenoterapie, cu monitorizarea unor parametri ai funcţiei circulatorii, respiratorii şi a unor reflexe. B) Măsurile specifice - constau în administrarea de antidoturi - substanţe capabile să combată

specific fenomenele toxice induse de unele medicamente. Ele pot acţiona prin antagonism chimic, funcţional sau farmacologic. De exemplu: 1. Nalorfina sau naloxona în intoxicaţii cu morfină şi alte opioide care deprimă centrul respirator. 2. Atropina şi obidoxima (Toxogonin) în intoxicaţii cu inhibitori de acetilcolinesterază (compuşi organofosforici). 3. Fitomenadiona (Vitamina K1) în intoxicaţii cu anticoagulante orale. 4. EDTA în intoxicaţii cu plumb. 5. Bemegridă (Ahypnon) sau Karion în intoxicaţii cu barbiturice sau anestezice generale. 6. Fenobarbital intramuscular sau diazepam intravenos în intoxicaţii cu substanţe convulsivante. 7. Trihexifenidil (Romparkin) în intoxicaţii cu neuroleptice care determină parkinsonism medicamentos. 8. Acetilcisteină în intoxicaţii cu paracetamol. 9. Pilocarpină în intoxicaţii cu atropină sau parasimpatolitice.

47

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

10. Propranolol în intoxicaţii cu beta-stimulatoare. 11. Glucoză 10% sau Glucagon în intoxicaţii cu insulină saun hipoglicemiante. 12. Protamină în intoxicaţii cu heparină. 13. Albastru de metilen în intoxicaţii cu substanţe methemoglobinizante. 14. Vitamina B6 (Piridoxina) în intoxicaţii cu izoniazidă. 15. Leucovorin în intoxicaţii cu metotrexat. 16. Kelocyanor (Cobalt edetat) în intoxicaţii cu cianuri. 17. Dimercaprol în intoxicaţii cu mercur şi arsenic. 18. Deferoxamină (Desferal) în intoxicaţii cu fier. REACŢIILE ADVERSE LA MEDICAMENTE

Reacţiile adverse provocate de medicamente sunt fenomene neplăcute, dăunătoare, chiar periculoase, care apar la dozele uzuale de medicamente. Frecvenţa lor în condiţii de spitalizare este de cca 15%. Bătrânii, copiii şi femeile însărcinate prezintă un risc mai mare. Principalele simptome se situează în ordinea descrescândă a frecvenţei la nivelul pielii, tubului digestiv, sistemului nervos central, sângelui, aparatului circulator. I.REACŢIILE ADVERSE DE TIP TOXIC

- sunt dependente de doză şi de proprietăţile

farmacodinamice ale medicamentului. Se manifestă prin tulburări funcţionale sau leziuni la nivelul diferitelor aparate şi sisteme. Factorii care determină dozele uzuale de medicament să provoace fenomene toxice depind de individ şi de medicament. a) factorii legaţi de individ: - reactivitatea biologică individuală (prezintă risc mai ales indivizii hipersensibili, situaţi în partea stângă a curbei lui Gauss); - insuficienţa organelor de epurare (ficat, rinichi); - anumite stări patologice de organ sau metabolice (de ex. miocardul bolnav sau hipopotasemia favorizează aritmiile); b) factori legaţi de medicament - indicele terapeutic mic (ex. citostaticele, aminoglicozidele, digoxinul); - folosirea nejustificată a unor căi de administrare cu risc toxic mare (ex. injectarea intravenoasă a adrenalinei, aminofilinei); - scheme de administrare inadecvate; -anumite interacţiuni farmacologice (de ex. asocierea adrenalină-halotan determină un risc crescut de aritmii severe; asocierea anticoagulante orale-aspirină poate duce la 48

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

hemoragii; asocierea antiinflamatoare nesteroidiene-glucocorticoizi prezintă un risc marcat de a genera ulcer gastric, iar asocierea tranchilizante minore-alcool duce la o sedare excesivă). Exemple de reacţii adverse de tip toxic: hepatotoxicitatea determinată de izoniazidă, nefrotoxicitatea după gentamicină, ototoxicitatea după streptomicină sau furosemid. II.REACŢIILE ADVERSE DE TIP TERATOGEN, MUTAGEN ŞI CANCERIGEN

a) Reacţiile de tip teratogen sau dismorfogen – se referă la capacitatea unor medicamente

de a determina malformaţii congenitale sau monstruozităţi (theratos = monstru) la produsul de concepţie, în urma administrării lor în cursul perioadei de graviditate. În funcţie de perioada sarcinii în care apar tulburările, deosebim: - zigopatii – când medicamentul acţionează în primele 2 săptămâni de sarcină. Se

finalizează de obicei cu avort spontan. - embriopatii – când medicamentul este administrat între săptămânile 2 şi 12 de sarcină. Sunt cele mai grave: gură de lup, buză de iepure, malformaţii cardiace, focomelie. - fetopatii - când medicamentul se administrează după 12 săptămâni de sarcină. Se aseamănă cu reacţiile de tip toxic de la adult. De exemplu, administrarea streptomicinei după 12 săptămâni de sarcină determină surditate la făt. Datorită acestor considerente, administrarea medicamentelor la gravide se face cu multă precauţie, evitându-se administrarea medicamentelor mai ales în primele 12 săptămâni de sarcină. Dacă totuşi se impune administrarea medicamentelor pe perioada gravidităţii, se aleg numai acele medicamente demult introduse în terapie, care au trecut „proba timpului”. Există însă unele medicamente strict contraindicate la gravide, şi anume: 1. Citostaticele – opresc înmulţirea celulară; 2. Substanţele hormonale şi antihormonale – de ex. steroizii anabolizanţi produc masculinizarea fătului de sex feminin, iar estrogenii feminizarea fătului de sex masculin; antitiroidienele produc guşă la făt; 3. Anticoagulantele orale - prodc malformaţii cranio-faciale, ale sistemului nervos central. Se înlocuiesc cu heparină, care nu traversează bariera placentară; 4. Antidiabeticele orale - se înlocuiesc cu insulină; 5. Unele antibiotice: tetracicline, cloramfenicol, streptomicină, rifampicină. Prezintă risc incert amfetaminele care produc malformaţii diverse şi cresc mortalitatea fetală; antidepresivele triciclice care produc malformaţii ale membrelor; glucocorticoizii care produc malformaţii cranio-faciale; vitaminele A şi D în doze mari, care pot produce malformaţii 49

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

diverse. Medicaţia antiepileptică trebuie folosită în timpul sarcinii, dar în dozele active cele mai mici, deoarece şi aceste substanţe pot produce malformaţii. Perinatal ocitocicele, beta-blocantele, purgativele antrachinonice pot fi cauză de avort sau naştere prematură. Administrarea în preajma naşterii de beta 2-stimulatoare sau sulfat de magneziu injectabil determină întârzierea naşterii sau oprirea travaliului. Morfina şi opioidele pot deprima centrul respirator al fătului şi nou-născutului. b) Reacţiile de tip mutagen – reprezintă apariţia de mutaţii genetice în celulele germinative

(ovule, spermatozoizi) şi transmiterea lor la descendenţi. Pot duce la modificări permanente ale genotipului, care după multe generaţii determină alterarea fenotipului. Substanţele

care

determină

efecte

mutagene

sunt

citostaticele,

fenotiazinele,

metronidazolul, pesticidele organofosforice. c) Reacţiile de tip cancerigen – apar în urma mutaţiilor produse la nivelul celulelor

somatice cu producerea de cancere. Substanţele incriminate sunt citostaticele, uretanul, insecticidele de tipul DDT-ului, gudroanele, nitrozaminele. III. REACŢIILE ADVERSE DE TIP IDIOSINCRAZIC

– sunt provocate de deficienţe enzimatice

congenitale, care determină o capacitate redusă de a metaboliza medicamentele. Astfel, apar reacţii anormale, neobişnuite şi grave după administrarea unor medicamente. Ele sunt independente de doză şi caracterizează un grup de populaţie la care este prezent defectul enzimatic. Exemple: la bolnavii cu deficit de pseudocolinesterază administrarea de suxametoniu duce la apnee prelungită; la cei cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază (G-6-PDH) apare hemoliza după administrarea de chinină, primachină, fenacetină sau acid nalidixic. Un alt exemplu este o toxicitate crescută şi efecte adverse mai frecvente după izoniazidă datorită prezenţei unei acetiltransfersaze atipice. În cazul intoleranţei nu se cunoaşte mecanismul de producere (ex. intoleranţa la aspirină). IV. REACŢIILE ADVERSE DE TIP ALERGIC

Reacţiile alergice la medicamente sunt efecte nocive datorate intervenţiei unor mecanisme imune. Apar la doze mici, farmacodinamic inactive de medicamente. Frecvenţa lor este de cca 10% din totalul reacţiilor adverse. Alergia presupune o sensibilizare prealabilă, deci o perioadă de timp până la instalarea stării de hipersensibilitate. Sensibilizarea se dezvoltă după 5-14 zile de la prima administrare. Contactul iniţial uneori este greu de stabilit, iar riscul cel mai marcat de sensibilizare apare după aplicare locală. Alergia este specifică pentru o anumită substanţă chimică, dar poate cuprinde şi compuşi înrudiţi structural (alergie încrucişată). Pe lângă 50

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

medicamentele propriu-zise, pot fi incriminate ca alergene şi diferite impurităţi sau substanţe auxiliare conţinute în formele farmaceutice. Există 4 tipuri de reacţii alergice în funcţie de mecanismul de producere: 1.Reacţiile alergice de tip I sau anafilactic – aparţin reacţiilor imediate. Sunt provocate

de cuplarea antigenului, care este medicamentul cu imunoglobulinele Ig E care acoperă suprafaţa mastocitelor, producându-se degranularea mastocitară, cu eliberare de mediatori ai inflamaţiei şi alergiei: histamină, leucotriene, prostaglandine, bradikinină, care pot acţiona sistemic sau la nivelul unor organe. Aceste substanţe active produc creşterea permeabilităţii capilare cu extravazarea de plasmă, edeme; vasodilataţie cu scăderea tensiunii arteriale; roşeaţa tegumentelor, prurit, erupţii urticariforme, bronhospasm. Manifestarea acută cu caracter sistemic a reacţiei de tip I este şocul anafilactic.Acest sindrom survine rareori, dar este de o gravitate extremă. Este declanşat mai ales când medicamentul este introdus în organism pe cale injectabilă, deşi teoretic se poate declanşa pe orice cale. Simptomele se dezvoltă în câteva minute şi constau în dispnee acută prin bronhospasm şi edem laringian, hipotensiune arterială până la colaps, urticarie. Evoluţia poate fi rapid letală dacă nu se intervine în timp util cu tratament adecvat. Medicamentele care produc reacţii alergice de tip anafilactic sunt: penicilinele, anestezicele locale (procaina, xilina). Alte medicamente produc reacţii anafilactoide cu eliberare directă de histamină şi alte autacoide, fără o sensibilizare prealabilă şi intervenţia mecanismelor imune: morfina intravenos, tubocurarina, dextranii. Un tip particular de reacţie anafilactoidă este cea provocată de antiinflamatoarele nesteroidiene: asfixie prin spasm bronşiolar, edem laringian şi/sau colaps. Reacţia este încrucişată pentru medicamentele aparţinând acestei grupe. Tratamentul de urgenţă al şocului anafilactic constă în oprirea imediată a administrării medicamentului incriminat; adrenalină 0,5 mg s.c.; hidrocortizon hemisuccinat 100-250 mg i.v.; calciu gluconic sau clorură i.v. foarte lent; antihistaminic H1 blocant (Romergan). Dacă există risc de asfixie se practică traheostomia. Prevenirea reacţiei alergice de tip anafilactic presupune evitarea polipragmaziei, evitarea consumului de alimente mucegăite, interzicerea aplicării nejustificate pe tegumente sau mucoase a penicilinelor, anamneza riguroasă şi testarea cutanată (cel mai frecvent se practică intradermoreacţia cu doze foarte mici din medicamentul de injectat). 2.Reacţiile de tip II sau citotoxic - se datorează formării de anticorpi de tip Ig G şi Ig M,

direcţionaţi împotriva unor constituenţi tisulari, deveniţi antigenici în urma contactului cu 51

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

substanţa medicamentoasă. Astfel, apare liza sau distrugerea ţesutului respectiv. De exemplu, anemie şi trombocitopenie după antimalarice sau sulfamide sau granulocitopenia determinată de antitiroidiene sau aminofenazonă. 3. Reacţiile de tip III sau mediate prin complexe imune – se datorează formării de

combinaţii complexe între antigen şi anticorp, care se fixează de membranele bazale şi vase mici, unde determină fenomene inflamatorii: erupţii cutanate, febră, tumefieri articulare şi artralgii, nefrită. Exemple: penicilinele, sulfamidele. 4. Reacţiile de tip IV sau mediate celular (întârziate) – se produc prin intervenţia

limfocitelor sensibilizate, care determină fenomene inflamatorii în jurul vaselor, mai ales cutanat. Ex. dermatita de contact după neomicină şi fotosensibilizarea produsă de tetraciclină. V. TOLERANŢA, TAHIFILAXIA, REZISTENŢA

– sunt reacţii adverse caracterizate printr-o reducere

a eficacităţii medicamentelor. a) Toleranţa reprezintă scăderea eficacităţii medicamentului în urma administrării repetate.

Necesită creşterea dozei pentru a determina acelaşi efect terapeutic ca la începutul administrării. Mecanismul de producere poate fi cel mai frecvent farmacocinetic (ex. prin inducţie enzimatică, cum este cazul la fenobarbital) sau farmacodinamic, prin scăderea sensibilităţii neuronilor sau prin intervenţia unor mecanisme de tip contrar celui exercitat de medicament. b) Tahifilaxia este o scădere a eficacităţii în urma administrării de medicamente în doze mai

mari la intervale scurte de timp. Se datorează epuizării stocurilor de mediatori. Se recomandă reluarea tratamentului cu doze mai mici la intervale mai mare. Ex. la efedrină şi cafeină. c) Rezistenţa este o scădere a sensibilităţii microorganismelor la antibiotice şi chimioterapice,

medicamentul nemaiproducând efect antiinfecţios. VI. DEPENDENŢA

- apare în urma consumului excesiv de medicament fără justificare terapeutică.

Este o stare de intoxicaţie cronică a organismului, caracterizată prin necesitatea constrângătoare de a folosi un anumit medicament. Are următoarele caracteristici: a) Dependenţa psihică – este dorinţa invincibilă de ordin psihologic de a administra medicamentul, datorită euforiei pe care acesta o produce. b) Dependenţa fizică – este necesitatea de a continua folosirea medicamentului pentru a evita tulburările grave ce apar la întreruperea administrării lui. Persoana va lua medicamentul de data aceasta nu datorită dependenţei psihice, ci pentru a evita apariţia sindromului de abstinenţă. Acesta este caracteristic pentru fiecare substanţă. La câteva ore după oprirea administrării medicamentului apar fenomene clinice zgomotoase, care reprezintă de fapt o imagine „în 52

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

oglindă” a efectelor medicamentului respectiv: anxietate, disforie, căscat, hipersecreţie lacrimală, salivară, agitaţie, insomnie, dureri musculare, polipnee, tahicardie, hipertensiune arterială, crampe abdominale, vomă, diaree, frisoane cu piloerecţie, sudoraţie excesivă, deshidratare, colaps. c) Toleranţa – este diminuarea progresivă a efectului la repetarea administrării, respectiv necesitatea creşterii dozei pentru a obţine efectul scontat. Aceasta apare mai ales pentru fenomenele de ordin subiectiv şi mai puţin pentru cele periferice. Mecanismele toleranţei pot fi de tip farmacocinetic (prin inducţie enzimatică) sau farmacodinamic (scăderea reactivităţii neuronilor şi intervenţia unor mecanisme adaptative de sens contrar). d) Intoxicaţia cronică – duce la o degradare fizică, psihică, scăderea rezistenţei la infecţii, infecţii intercurente cu virusul hepatitei B, HIV. e) Pericolul social (psihotoxicitatea) - persoana prezintă tulburări de comportament, uneori cu caracter psihotic, recurge la acte antisociale (tâlhărie, crimă) pentru a-şi procura medicamentul respectiv. Clasificarea dependenţei:

- majoră – eufomanie, narcomanie, addicţie, toxicomanie. Apare după stupefiante. - minoră – obişnuinţă, habituaţie, acutumanţă. Apare după laxative. Substanţele care determină dependenţa majoră sunt: opioidele (morfină, petidină, fentanyl, heroină); cocaina; amfetaminele (amfetamina, ecstasy); halucinogenele (LSD25, marijuana, haşişul); barbituricele + alcool; benzodiazepinele + alcool; solvenţii organici (aurolac, prenadez); nicotina. Alcoolul este situat la graniţa dintre dependenţa majoră şi minoră.

Factorii care favorizează instalarea dependenţei majore ţin de caracteristicile medicamentului, de terenul psihic şi de factorii sociali favorizanţi. Tratamentul dependenţei majore include măsuri profilactice şi curative. Profilactic se impune folosirea unor mijloace educative, indicarea şi folosirea judicioasă a medicamentelor cu potenţial de dependenţă, existenţa unor reglementări care să prevină abuzul de medicamente. Curativ se realizează numai în condiţii de spitalizare în clinici de psihiatrie, sub supraveghere medicală atentă, asociind medicaţia adecvată cu psihoterapie. Se folosesc anxiolitice, sedative, antidepresive, substituenţi mai puţin toxici, medicamente care împiedică efectele plăcute sau care fac neplăcută folosirea medicamentului („terapie de aversiune”).

53

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

II.MEDICAŢIA APARATULUI CARDIOVASCULAR II.A.MEDICAŢIA INSUFICIENŢEI CARDIACE Insuficienţa cardiacă este prezentă când inima nu poate asigura tuturor organelor un aport de sânge conform necesarului, ceea ce duce la apariţia unei varietăţi de simptome, ca de exemplu fatigabilitate, dispnee sau edeme. Este unul dintre sindroamele întâlnite cel mai des în practică. Insuficienţa cardiacă apare când la fiecare bătaie este expulzat din ventricolul stâng mai puţin de 40 % din sângele existent (fracţia de ejecţie mai mică de 40, normal fiind 55-65 %). Sunt descrise mai multe forme de insuficienţă cardiacă: sistolică (forţă de contracţie inadecvată) sau diastolică (relaxare inadecvată pentru a permite umplerea normală a ventriculilor), cu debit scăzut sau crescut (în hipertiroidie, anemie, şunturi arteriovenoase), acută (edemul pulmonar acut şi şocul cardiogen) sau cronică, dreaptă sau stângă, anterogradă sau retrogradă. Această clasificare este utilă în clinică mai ales în stadiile incipiente, pentru că pe măsură ce afecţiunea avansează, aceste diferenţieri îşi pierd importanţa. Terminologia recomandată în prezent este de insuficienţă cardiacă cronică. Conform Societăţii Europene de Cardiologie, insuficienţa cardiacă este definită prin existenţa simptomelor de insuficienţă cardiacă la repaus sau la efort şi prezenţa disfuncţiei ventriculului stâng la repaus documentată prin metode obiective (de exemplu ecocardiografie, cardiomegalie). Simptomul cardinal al insuficienţei cardiace este dispneea cu formele ei (de efort, ortopneea, paroxistică nocturnă sau în repaus). Alte simptome sunt: fatigabilitatea, durerea în hipocondrul drept şi epigastru, nicturia, simptome cerebrale (confuzie, tulburări de memorie, insomnie, cefalee, anxietate, delirium, etc, mai ales la pacienţi vârstnici cu ateroscleroză cerebrală). La examenul fizic se observă raluri pulmonare bazale, edeme cardiace (simetrice, declive), cardiomegalie, galopul protodiastolic (zgomotul 3), hepatomegalie de stază, distensia venelor jugulare (expresie a hipertensiunii venoase sistemice), caşexie cardiacă (în cazuri severe cu evoluţie de lungă durată). Clasificarea NYHA, propusă de New York Heart Association, cuprinde patru clase şi este des folosită în practică şi în studiile clinice: • clasa I: fără limitarea activităţii. Activitatea fizică uzuală nu determină apariţia fatigabilităţii, a dispneei sau a palpitaţiilor.

54

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

• clasa II: limitarea uşoară a activităţii fizice. Aceşti pacienţi nu prezintă simptome în repaus. Activitatea fizică uzuală determină apariţia fatigabilităţii, a dispneei, a palpitaţiilor sau a anginei. • clasa III: limitare marcată a activităţii fizice. Deşi pacientul este asimptomatic în repaus, o activitate fizică sub cea uzuală determină apariţia fatigabilităţii, a dispneei, a palpitaţiilor sau a anginei. • clasa IV: simptomatic în repaus. Această clasificare se poate realiza la patul bolnavului, ţinând cont de efortul pe care pacientul îl poate efectua fără să devină dispneic. Tabel 5. Clasificarea funcţională (NYHA) a insuficienţei cardiace Clasificarea funcţională a IC – clasele NYHA

Noua clasificare ce cuprinde o subclasificare a clasei III:

Clasa I : asimptomatică

Clasa I : asimptomatică

Clasa II: simptomatică (dispnee de efort la activităţi fizice obişnuite) Clasa III: simptomatică (dispnee la activităţi uşoare ca spălat, îmbrăcat

Clasa II/IIIa: simptomatică - fără congestie - cu congestie şi edem Clasa IIIb: simptomatică, cu istoric recent de dispnee în repaus

Clasa IV: simptomatică, dispnee de repaus

Clasa IV: simptomatică, cu dispnee de repaus

cu

Insuficienţa cardiacă congestivă este un sindrom cu cauze multiple ce afectează ventriculul stâng, drept sau ambele. Insuficienţa cardiacă poate fi rezultatul final aproape al oricărei afecţiuni cardiace. Cele mai frecvente cauze sunt afecţiunile coronariene (infarc miocardic acut, complicaţii ale infarctului, ischemia cronică), afecţiunile valvulare, hipertensiunea arterială, cardiomiopatiile. Alte cauze mai rare sunt afecţiuni cardiace congenitale, tumori cardiace, afecţiuni ale pericardului, infecţii sau hipertensiunea pulmonară. În insuficienţa cardiacă apar mecanisme compensatorii pentru creşterea debitului cardiac: • mecanismul Frank-Starling - creşterea presarcinii ajută la susţinerea funcţiei miocardice • activarea sistemului simpatic - eliberarea de noradrenalină ce creşte contractilitatea miocardului, creşte frecvenţa cardiacă şi menţine tensiunea arterială prin creşterea rezistenţei vasculare • activarea sistemului renină - angiotensină - aldosteron - scăderea debitului cardiac determină scăderea fluxului sanguin renal cu eliberare consecutivă de renină şi sinteză crescută de angiotensină II (cu creşterea rezistenţei vasculare periferice) şi aldosteron (retenţie de sodiu

55

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

şi apă); prin retenţia de sodiu şi apă creşte volumul sanguin, crescând presarcina şi probabilitatea formării edemelor • hipertrofie miocardică (cu sau fără dilatarea cavităţilor) - creşte masa ţesutului contractil; remodelarea miocardică este un termen relativ nou ce indică modificările structurale ce apar la nivelul miocardului (proliferarea ţesutului conjunctiv sau celule miocardice anormale)

Obiectivele pe termen scurt al tratamentului insuficienţei cardiace sunt corectarea

tulburărilor hemodinamice, ameliorarea simptomatologiei şi îmbunătăţirea calităţii vieţii bolnavului. Pe termen lung obiectivele sunt: întârzierea apariţiei şi progresiei disfuncţiei ventriculare şi prelungirea vieţii bolnavului. Tratamentul insuficienţei cardiace cuprinde:

• tratamentul bolii de bază • prevenirea şi tratamentul factorilor precipitanţi (infecţii, anemie, tireotoxicoza, aritmiile, etc) • controlul stării de insuficienţă cardiacă congestivă, care, indiferent de etiologia insuficienţei cardiace (de exemplu infarct, valvulopatie, etc) se poate realiza prin:  tratament nefarmacologic: măsuri generale (educarea pacienţilor şi a familiei,

întreruperea

fumatului,

dieta

hiposodată,

scăderea

ponderală

la

pacienţii

supraponderali) sau transplantul cardiac  tratament farmacologic Tratamentul farmacologic al insuficienţei cardiace are 2 obiective:



ameliorarea simptomatologiei prin :  scăderea presarcinii cu scăderea consecutivă a presiunii hidrostatice în capilarele

pulmonare;  scăderea rezistenţei vasculare periferice (scăderea postsarcinii) cu creşterea

consecutivă a debitului cardiac şi a perfuziei renale şi favorizarea diurezei; •

încetinirea sau prevenirea progresiei remodelării miocardice prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, precum şi a factorilor neuroumorali vasoconstrictori produşi de sistemul simpatic; prin aceast mijloc nu se obţine numai o ameliorare a simptomatologiei, ci şi o scădere semnificativă a morbidităţii şi a mortalităţii

În tratamentul farmacologic modern al insuficienţei cardiace se folosesc următorii compuşi:

56

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ



Compuşi care scad presarcina: nitraţii organici, diureticele (scad volemia, reduc

presarcina, scad excitabilitatea vasculară şi cardiacă); •

Vasodilatatoare: inhibitorii enzimei de conversie şi blocanţii receptorilor AT-1 ai

angiotensinei (reduc postsarcina, presarcina, tonusul simpatic, reduc remodelarea ventriculară); dihidralazina •

Medicamente inotrop pozitive (digitalice şi nedigitalice): stimulează forţa de contracţie şi

ameliorează deficitul de pompă cardiacă •

Beta-blocanţii adrenergici: reduc frecvenţa cardiacă, remodelarea şi reacţiile adverse date

de cantităţile mari de catecolamine II.A.1.COMPUŞI CARE SCAD PRESARCINA A)NITRAŢII ORGANICI

Nitraţii organici produc în principal venodilataţie şi reduc presarcina, ameliorând condiţiile hemodinamice de lucru ale cordului, iar la doze mai mari scad şi rezistenţa vasculară periferică. Produc şi coronarodilataţie mai ales la nivelul coronarelor subepicardice. Acţionează prin eliberarea de NO şi activarea guanilatciclazei. Nitroglicerina este cel mai eficient medicament, cu acţiunea cea mai rapidă pentru scăderea presarcinii. Nitroglicerina administrată sublingual scade presarcina în 5 minute şi este indicată nu numai în angina pectorală, ci şi în atacurile de astm cardiac. Se administrează i.v. în ritm lent în caz de insuficienţă cardiacă după infarct miocardic acut sau insuficienţă cardiacă stângă acută, precum şi în insuficienţa cardiacă severă decompensată. În tratamentul insuficienţei cardiace se foloseşte şi izosorbid dinitratul, care creşte toleranţa la efort şi reduce simptomatologia. Pentru a evita dezvoltarea toleranţei se fac pauze pe parcursul unei zile. Se poate asocia cu dihidralazina, ce poate reduce toleranţa la nitraţi prin efect antioxidant, care creşte biodisponibilitatea NO. Nitroprusiatul de sodiu reduce pre- şi post sarcina. Poate determina hipotensiune, methemoglobinemie şi intoxicaţie cu cianuri. B) DIURETICELE

În insuficienţa cardiacă este alterată excreţia renală a apei şi sodiului din cauza scăderii fluxului plasmatic renal şi a disfuncţiei neurohormonale pe care le produce insuficienţa cardiacă. Retenţia hidrosalină determină creşterea presarcinii, cu creşterea presiunii de umplere ventriculară ce duce la creşterea stresului hemodinamic al peretelui vetricular. De asemenea, sunt activate sisteme neurohormonale care determină progresia bolii şi creşterea mortalităţii în insuficienţa cardiacă - remodelare ventriculară, insuficienţă mitrală, depolarizarea miocitelor din ţesutul excitoconductor şi favorizarea automatismului ectopic. Diureticele îmbunătăţesc

57

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

performanţa cardiacă în insuficienţa cardiacă prin ameliorarea condiţiilor hemodinamice de lucru ale inimii. Cresc diureza cu scăderea volumului plasmatic şi reducerea presarcinii. Dar nu se produce o reducere a debitului cardiac. După tratament cronic scad rezistenţa vasculară periferică şi postsarcina. Clinic ameliorează simptomatologia insuficienţa cardiacă: dispnea, edemele şi

cresc toleranţa la efort. Rezistenţa la tratamentul cu diuretice apare la lipsa de complianţă a pacientului, aport crescut de sodiu, hipertrofie celulelor din tubul contort distal, scăderea perfuziei glomerulare prin scăderea debitului cardiac, asocierea la tratament a AINS; stenoză de arteră renală, uropatii obstructive, nefrită interstiţială. Diureticele se utilizează la toţi pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa NYHA II-IV, la toţi pacienţii care prezintă simptome de congestie sistemică sau pulmonară. Se indică diureticele cu cel mai mic potenţial toxic, cum sunt tiazidele (hidroclorotiazida, clortalidona, indapamida) în doza cea mai mică necesară pentru a induce diureza, iar pe măsură ce congestia se agravează, sunt indicate diureticele de ansă (furosemid, acidul etacrinic). În cazuri refractare sunt indicate combinaţii între diuretice cu mecanisme de acţiune diferite. Aproape întotdeauna se asociază cu inhibitori ai enzimei de conversie sau betablocanţi. Spironolactona este singurul diuretic pentru care s-a demonstrat, într-un studiu dublu orb multicentric prospectiv, că prelungeşte supravieţuirea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Numeroase studii au demonstrat utilitatea spironolactonei (blocant competitiv al receptorilor aldosteronului) similară cu diureticele de ansă în tratamentul insuficienţei cardiace. Spironolactona se poate folosi alături de inhibitori ai enzimei de conversie, beta-blocante sau diuretice în tratamentul IC clasa III sau IV în absenţa hiperpotasemiei şi a insuficienţei renale. Efectul benefic se observă la doze relativ mici (25 mg/zi) şi se datorează verosimil conservării potasiului şi magneziului (ambele au efect antiaritmic) şi inhibarea fibrozei miocardice induse de aldosteron. Efectele adverse specifice medicaţiei diuretice sunt: ototoxicitatea pentru furosemid, ginecomastie şi galactoree pentru spironolactonă, hiperpotasemia determinată de diureticele antialdosteronice ce economisesc potasiul (spironolactonă, triamteren, amilorid). Monitorizarea tratamentului diuretic implică măsurarea zilnică a diurezei, greutăţii,

aportului de sodiu şi

restricţie de lichide. Se va face ionograma şi se va determina creatinina serică. II.A.2.VASODILATATOARELE A)INHIBITORII ENZIMEI DE CONVERSIE ŞI BLOCANŢII RECEPTORILOR AT-1 AI ANGIOTENSINEI

Sistemul renină-angiotensină-aldosteron joacă un rol central în fiziopatologia insuficienţei cardiace. 58

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

1.Inhitorii enzimei de conversie a angiotensinei

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei au rolul de a reduce postsarcina, presarcina, tonusul simpatic, remodelarea ventriculară. Sunt compuşii vasodilatatori cei mai utili în tratamentul insuficienţei cardiace, alte vasodilatatoare fiind indicate doar dacă IECA nu sunt toleraţi. Această clasă de medicamente este considerată în prezent ca tratamentul de primă intenţie al insuficienţei cardiace, fiind indicaţi pentru tratamentul insuficienţei cardiace de orice severitate, inclusiv disfuncţia asimptomatică a ventriculului stâng. Această recomandare este rezultatul recunoaşterii faptului că se poate obţine o creştere a supravieţuirii, nu printr-o acţiune directă asupra inimii slăbite, ci prin antagonizarea vasoconstricţiei periferice excesive datorată activării neuroumorale. IECA blochează competitiv transformarea angiotensinei I în angiotensină II, scăzând concentraţia plasmatică şi tisulară a angiotensinei II. Mai inhibă şi degradarea bradikininei a cărei concentraţie creşte, având rol vasodilatator. Potenţează efectul diureticelor la bolnavii cu insuficienţă cardiacă. Produc vasodilataţie predominant arteriolară cu reducerea postsarcinii. Dintre substanţele vasodilatatoare, IECA au acţiunea cea mai balansată, determinând o reducere similară atât a presarcinii, cât şi a postsarcinii. IECA sunt singurele medicamente care reduc rezistenţa periferică (postsarcina), fără să determine o activare simpatică reflexă. Au efect antiremodelare patologică, deoarece împiedică efectele angiotensinei II asupra proliferării fibroblastelor cardiace. De asemenea, au efect antiproliferativ la nivelul celulelor musculare netede vasculare, care persistă şi după încetarea acţiunii lor vasodilatatoare. Mai ameliorează şi disfuncţia endotelială existentă la pacineţii cu insuficienţă cardiacă. Astfel, efectul antiproliferativ asupra vaselor, ameliorarea disfuncţiei endoteliale şi creşterea stabilităţii plăcilor ateromatoase constituie efectul de protecţie vasculară al inhibitorilor enzimei de conversie cu scăderea mortalităţii bolnavilor trataţi cu aceste medicamente, pe lângă efectele lor hemodinamice şi antiremodelare. Eficacitatea IECA a fost confirmată la pacienţi cu grade diferite de severitate de la pacienţi asimptomatici cu disfuncţie sistolică a ventriculului stâng, până la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasa NYHA IV. Pe lângă faptul că prelungesc supravieţuirea, IECA ameliorează dispneea, cresc toleranţa la activitate fizică şi scad frecvenţa spitalizărilor la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară sau moderată. De asemenea, administrarea acestora pare să prevină dezvoltarea insuficienţei cardiace simptomatice la pacienţi cu disfuncţie sistolică asimptomatică a ventriculului stâng.

59

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Toţi pacienţii, chiar şi cei cu insuficienţă uşoară ar trebui să primeasă un IECA ca tratament de primă linie. Se indică la toţi pacienţii cu disfuncţie ventriculară sistolică indiferent de prezenţa sau absenţa simptomelor IC pentru creşterea supravieţuirii, ameliorarea simptomatologiei. Se folosesc la cei cu insuficienţă cardiacă fără retenţie hidrosalină, iar la cei cu edeme se asociază cu diuretice. Se pot administra preventiv la pacienţii fără IC, dar cu risc crescut de dezvoltare a acesteia datorită prezenţei afecţiunilor cardiace sau a factorilor de risc (HTA, cardiopatie ischemică, dislipidemie, diabet zaharat). Tratamentul se începe cu doze mici, care se cresc în decurs de câteva zile. Monitorizarea tratamentului presupune măsurarea TA, determinarea electroliţilor serici şi a creatininei plasmatice. Se contraindică la bolnavii cu IC şi stenoză bilaterală de arteră renală. Recţiile adverse sunt hipotensiunea arterială cu caracter ortostatic, mai ales în caz de abuz de diuretice; hiperkaliemie prin inhibarea secreţiei de aldosteron, agravată mai ales dacă se dau diuretice antialdosteronice, beta-blocante sau AINS; insuficienţă renală moderată şi reversibilă (mai ales dacă se dau concomitent AINS care inhibă formarea de prostaglandine la

nivel renal). Alte efecte adverse: tuse seacă, cefalee, rash, greaţă, diaree, tulburări de gust mai ales la captopril, angioedem, neutropenie. Reprezentanţi: captopril, enalapril, lisinopril, quinapril, ramipril, trandolapril, fosinopril, perindopril, benazepril, zofenopril, cilazapril. 2.Antagoniştii receptorilor AT-1 ai angiotensinei II - angiotensina II are efecte nefaste

pe aparatul cardiovascular pe termen scurt (edeme, vasocontricţie), dar şi pe termen lung (remodelare vasculară şi miocardică, efect proinflamator). Efectele negative ale angiotensinei II sunt produse prin receptorii de tip 1 (AT1). Blocarea lor determină antagonizarea unor efecte negative produse de angiotensina II. Totodată nu se produce revenirea concentraţiei angiotensinei II la valorile anterioare tratamentului cum se întâmplă în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei. Asigură o blocare mai eficientă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Nu influenţează nivelul plasmatic al noradrenalinei şi nu determină activare reflexă simpatică. Antagoniştii receptorilor angiotensinei II, sartanii, sunt antagonişti ai receptorilor AT1 ai angiotensinei II. Aceşti compuşi pot fi o alternativă la IECA la pacienţi cu insuficienţă cardiacă care nu tolerează IECA din cauza efectelor adverse, mai ales tusea (sartanii nu inhibă degradarea kininelor, motiv pentru care tusea nu este un efect advers frecvent observat) sau angioedemul. Au beneficii similare celor observate la pacienţi cu insuficienţă cardiacă trataţi cu IECA, dar fără unele dintre efectele adverse ale acestora din urmă. Se poate face şi un tratament combinat cu antagonişti AT1 şi inhibitori ai enzimei de conversie. Reacţii adverse: hipotensiune, ameţeli, 60

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

hiperpotasemie, afectarea funcţie renale. Se folosesc sartanii: irbesartan, losartan, telmisartan, candesartan, valsartan, eprosartan. B)DIHIDRALAZINA

acţionează prin reducerea postsarcinii, scăzând rezistenţa periferică şi pe cea

pulmonară. Are şi un efect inotrop pozitiv moderat. Scade rezistenţa vasculară şi la nivel renal. Se poate combina cu nitraţi. Se administrează oral sau i.v. în urgenţe. Doza 300 mg pe zi, dar se începe cu 10-25 mg pe zi de 3-4 ori pe zi. Reacţiile adverse: sindrom lupic, anemie hemolitică autoimună, cefalee. II.A.3. MEDICAMENTELE INOTROP POZITIVE

Medicamentele inotrop pozitive stimulează contractilitatea miocardică (forţa şi viteza de contracţie), fiind indicate în insuficienţa cardiacă şi şocul cardiogen. Mecanismul inotrop pozitiv se realizează prin creşterea concentraţiei de ioni de calciu în sarcoplasmă, necesari pentru contracţie. Când concentraţia ionilor de calciu liberi din sarcoplasmă depăşeşte valoarea din repaus ionii de calciu se pot lega de troponina C, formând complexul calciu-troponină C, care determină o modificare conformaţională a complexului de proteine reglatoare tropomiozinătroponină care permite ca filamentele contractile de actină să gliseze printre filamentele contractile de miozină. Se formează actomiozina şi se scurtează sarcomerul, fenomem responsabil de contracţia fibrei miocardice. Medicamentele inotrop pozitive, prin diferite mecanisme, determină creşterea concentraţiei ionilor de calciu liberi în sarcoplasmă, necesar pentru procesul contractil. Clasificarea medicamentelor inotrop pozitive:

- în funcţie de mecanismul de acţiune: 1. inhibitoarele pompei sarcolemice de Na+ (ATP-aza Na+/K+): glicozidele tonicardiace 2. stimulatoarele receptorilor adrenergici beta-1: beta-stimulatoarele selective şi

neselective 3. inhibitoarele fosfodiesterazei: teofilina, amrinona, milrinona

- în funcţie de structurile cardiace influenţate: 1. stimulatoare ale miocardului contractil şi inhibitoare ale sistemului excitoconductor: glicozidele tonicardiace 2. stimulatoare ale miocardului contractil şi sistemului excitoconductor: beta-1 adrenergice şi inhibitorii fosfodiesterazei

61

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

A.GLICOZIDELE TONICARDIACE

Digitalicele (glicozidele cardiace, tonicardiacele) au caracteristica unică de a creşte contractilitatea în timp ce scad frecvenţa cardiacă. Principalele digitalice sunt digoxina (obţinută din frunzele de Digitalis lanata) şi digitoxina (obţinută din frunzele de Digitalis purpurea), care au efecte farmacodinamice identice însă diferă în ceea ce priveşte farmacocinetica. Ouabaina, folosită în trecut pentru digitalizarea de urgenţă, este folosită rar în prezent. Efectele farmacodinamice ale digitalicelor: • efectul inotrop pozitiv (stimularea contracţiei miocardice) -

se datorează blocării reversibile a ATP-azei Na/K dependente a membranei celulei cardiace (deseori denumită "pompa de sodiu"); se leagă de un sediu pe porţiunea extracelulară a subunităţii α, cu inhibarea activităţii de pompă şi creşterea concentraţiei de sodiu din celulă, care favorizează transportul de calciu în celulă, determinând o cuplare mai eficientă a excitaţiei cu contracţia; - rezultatul este creşterea vitezei şi a forţei procesului contractil şi ameliorarea funcţiei de pompă a inimii, creşterea fracţiei de ejecţie şi a debitului cardiac şi scăderea volumului telediastolic şi a presiunii de umplere a cavităţilor

-

acest efect este proporţional cu doza şi este condiţionat de existenţa unei rezerve contractile

• efectul cronotrop negativ se datorează influenţei asupra sistemului nervos vegetativ cu scăderea tonusului simpatic prin ameliorarea hemodinamicii şi creşterea tonusului vagal pe care reflexă şi direct pe cale central; datorită structurii de steroid liposolubil, digitalicele trec bariera hematoencefalică şi cresc tonusul vagal • efectul dromotrop negativ se datorează creşterii tonusului vagal, încetinind conducerea la nivelul nodului atrio ventricular şi a fasciculului Hiss şi datorită acţiunii directe a cardiotonicelor asupra acestor elemente prin alungirea perioadei refractare efective a fibrelor din nodul atrio ventricular şi a fascicului Hiss; astfel se explică utilizarea în fibrilaţia atrială cu alură ventriculară rapidă şi flutterul atrial; • efectul batmotrop pozitiv (favorizarea automatismului ectopic), ce determină apariţia de aritmii ectopice, apare în caz de supradozaj şi se datorează modificării homeostazei sodiului şi potasiului datorată blocării unui număr prea mare de ATPaze;

62

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Efectele farmacologice care recomandă folosirea medicaţiei digitalice în tratamentul insuficienţei cardiace sunt efectele inotrop pozitiv şi cronotrop negativ, modularea factorilor neurohormonali prin creşterea sensibilităţii baroreceptorilor, scăderea tonusului simpatic şi a concentraţiei noradrenalinei. Digoxina a reprezentat tratamentul de bază al insuficienţei cardiace timp de multe decenii, fiind cardiotonicul folosit cel mai des şi în prezent în practică la pacienţi care rămân simptomatici în ciuda folosirii optime a diureticelor şi a IECA. Rareori se folosesc alte cardiotonice. În prezent folosirea digoxinei la pacienţii cu fibrilaţie atrială şi insuficienţă cardiacă este unanim acceptată, deşi nu este clar dacă efectul benefic în această situaţie se datorează mai mult controlării frecvenţei cardiace sau altor efecte ca cel inotrop pozitiv sau modificarea activităţii baroreceptorilor. Numeroase studii au confirmat faptul că digoxina nu prelungeşte supravieţuirea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă produsă de disfuncţie sistolică în ritm sinusal, dar ameliorează simptomele şi reduce internările pentru simptome de tipul dispneeei sau al fatigabilităţii şi creşte calitatea vieţii. Pe lângă tratamentul insuficienţei cardiace, tonicardiacele sunt indicate şi în tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare. Digoxina nu este indicată la pacienţii cu insuficienţă diastolică sau a inimii drepte. Contraindicaţiile administrării sunt:

• saturarea organismului cu un anumit cardiotonic • cardiomiopatia hipertrofică obstructivă, stenoză aortică strânsă • bradicardie absolută sau relativă • sindromul Wolff-Parkinson-White şi blocuri A-V mai mari de gradul I • pericardita constrictivă Criterii clinice pentru urmărirea eficacităţii tratamentului cu digitalice - amendarea unor

simptome al insuficienţei cardiace: 1. Combaterea dispneei - se poate face şi simptomatic prin folosirea de dionină sau morfină. Pentru punerea în evidenţă a gradului insuficienţei cardiace urmărirea funcţiei respiratorii este foarte utilă, putând evidenţia chiar o insuficienţă cardiacă latentă, când nu s-a dezvoltat întregul cortegiu simptomatic. 2. Urmărirea diurezei şi a greutăţii corporale - în condiţiile decompensării cardiace se produce oligurie, nicturie, edeme. Medicaţia tonicardiacă realizează o creştere a diurezei în cursul zilei şi scăderea greutăţii corporale prin eliminarea lichidului de edem din organism.

63

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

3. Pulsul - tonicardiacele scad frecvenţa cardiacă crescută ce însoţeşte de obicei insuficienţa cardiacă congestivă. Poate fi uşor de urmărit şi în cazul utilizării tonicardiacelor în fibrilaţia atrială. 4. Semne de ameliorare a circulaţiei periferice – scade presiunea venoasă centrală deci jugularele nu vor mai fi turgescente, iar prin creşterea vitezei de circulaţie se amendează cianoza. Criterii paraclinice:

- măsurarea presiunii venoase centrale - scade - determinarea timpului de circulaţie - scade - diferenţa arterio-venoasă - scade - rezistenţa periferică totală - scade paralel cu creşterea debitului cardiac -semnele ECG - rărirea R-R, scade conducerea atrioventriculară, se scurtează sistola electrică - efectul inotrop pozitiv - creşterea fracţiei de ejecţie, scurtarea sistolei, retrocedarea dilatării cordului, perioada de preejecţie creşte mai mult decât perioada de ejecţie – se vede pe radiografia toracică. Preparate: Digoxina are o biodisponibilitate de 60-80% după administrare orală.Se leagă cca 20 %

de proteinele plasmatice. Efectul apare repede – după injectare intravenoasă în 15-20’. Rata epurării zilnice este de 20-25%, t

1/2

este de 36 ore, persistenţa efectului este de 5-6 zile. Se

elimină sub formă nemetabolizată, astfel în insuficienţa renală cronică poate duce la intoxicaţii. Posologia: D.atac: 0,5-1 mg/zi; D.satur.: 2 mg parenteral /2,5 mg oral; D.întreţ.: 0,25-0,5 mg/zi. În insuficienţa cardiacă cronică digoxina se administrează per oral, folosindu-se de la început doza de întreţinere, de regulă 0,25 mg (un comprimat zilnic). În situaţii de urgenţă (edem pulmonar acut), când este necesară încărcarea rapidă, se administrează intravenos lent. Este o moleculă polară, eliminarea realizându-se pe cale renală. Digoxina este indicată la pacienţii cu funcţie renală normală, la pacienţi cu alterări ale funcţiei renale fiind indicată digitoxina, care are inactivare hepatică. Determinarea concentraţiei plasmatice poate fi utilă când se suspicionează o lipsă a eficacităţii sau apariţia toxicităţii. Pentru a fi eficace şi a se evita toxicitatea concentraţia plasmatică a digoxinului trebuie să fie în intervalul 1-2,6 nmol/l. Lanatozidul C se foloseşte mai ales oral, având o biodisponibilitate mai redusă decât

digoxinul (40-50% din doza ingerată). T1/2, legarea de proteinle plasmatice, durata acţiunii sunt asemănătoare cu ale digoxinei. Posologia: D. atac: 0,5-2 mg/zi; D. satur.: 5 mg; D. întreţ.: 0,5 64

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

mg/zi. Deslanozidul se găseşte numai sub formă de fiole 0,4 mg pentru injectare intravenoasă, excepţional intramuscular. Posologia: D.atac: 0,6-0,8 mg/zi; D.satur.: 2 mg; D.întreţ.: 0,4 mg pe zi din 2 în 2 zile Digitoxina (Digitalin sol 1‰ (1 mg = 50 picături) - este o glicozidă foarte lipofilă, se

absoarbe aproape complet din tubul digestiv (peste 95%), se leagă în proporţie mare de albumina plasmatică (peste 90%), difuzează lent în ţesuturi, astfel latenţa după injectarea intravenoasă este de 2 ore şi de 6 ore după administrarea orală. Efectul este persistent. Glicozidele sunt preluate de ţesuturi în măsură proporţională cu irigaţia acestora. Astfel 15% ajung în circulaţia coronariană,

legându-se de proteinele din miocard, restul fixându-se în muşchi, ficat, rinichi. La început suferă hidroxilare hepatică, se elimină biliar şi renal. Se poate reabsorbi parţial din intestin prin circuitul enterohepatic. Ritmul eliminării zilnice este de 7% din cantitatea existentă în organism. T 1/2 este de 6-7 zile, persistenţa efectului după încetarea tratamentului este de 2-3 săptămâni. Are o mare tendinţă la acumulare. Preparatul produce o bradicardie marcată. Posologia: Doza de atac: 0,3-0,4 mg/zi, 3-5 zile; Doza de saturaţie: 1,5 mg; Doza de întreţinere: 0,1 –0,15 mg/zi. Digitoxina este recomandată pacienţilor cu afectarea funcţiei renale şi la pacienţi care urmează tratament concomitent cu amiodaronă, verapamil sau chinidină, care cresc riscul toxicităţii digoxinei). Se găseşte şi în preparatul Digitalis (pulberea de foi de Digitalis purpurea, 1 g de pulbere titrată corespunzând ca activitate la 1 mg de digitoxină) administrat câte un comprimat de 100 mg zilnic ca doză de întreţinere. Acetildigitoxina (Nidacil) prezintă o absorbţie bună, rata epurării zilnice este de 10%,

efectul persistă 2 săptămâni după încetarea tratamentului. Posologia: D. atac: 0,4 –0,8 mg/zi ; D.satur: 2 mg; D. întreţ.: 0,2 mg/zi. Interacţiunile farmacologice ale digitalicelor

Medicamentele care interacţionează cu digoxina, fie prin afectarea metabolizării, fie a absorbţiei, sunt numeroase şi includ amiodarona, propafenona, chinidina, verapamilul, nifedipina, diltiazemul, levotiroxina, ciclosporina, flecainida, disopiramida, omeprazolul, tetraciclina şi eritromicina. La pacienţii care urmează tratament cu aceste medicamente este necesară adaptarea dozei. Alte interacţiuni medicamentoase sunt de ordin farmacodinamic: astfel asocierea cu betastimulatoarele favorizează aritmiile severe; blocantele de calciu potenţează bradicardia şi instalarea blocului A-V; parasimpatomimeticele potenţează bradicardia; sărurile de calciu prezintă un sinergism al efectelor toxice cu aritmii ectopice grave (este contraindicată

65

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

administrarea sărurilor de calciu pe cale intravenoasă la bolnavii digitalizaţi); combinarea cu diuretice saluretice determină hipopotasemie cu potenţarea acţiunii şi toxicităţii digitalicelor. Digitalicele produc modificări ritmologice (de exemplu bradicardie sinusală, tulburări de conducere atrioventriculare creşterea intervalului P-Q sau P-R, aritmii heterotope, extrasistole bigeminate, trigeminate) şi morfologice ale ECG (efectul digitalic) (vezi fig.8). Cele mai importante modificări morfologice sunt modificările complexului STU (după Dudea, 1988): • subdenivelarea segmentului ST concavă în jos, în formă de "profil de linguriţă" • aplatizarea undei T, care uneori poate deveni şi negativă • creşterea amplitudinii undei U • scurtarea intervalului Q-T • de asemenea, intervalul P-Q se alungeşte moderat.

Fig. 8 Reprezentare schematică comparativ cu normalul (N) a aspectului ECG de efect digitalic (ED) (după Dudea C: Atlas de electrocardiografie clinică, Editura Medicală, 1988).

Toxicitatea digitalică este datorată inhibării excesive a ATP-azei Na/K dependente şi este

una dintre cele mai frecvente reacţii adverse. Perioada refractară efectivă a fibrelor miocardului contractil se scurtează, ceea ce favorizează aritmiile. Alt factor favorizant este bradicardia. Pe electrocardiograma unei fibre miocardice se poate vedea scăderea duratei potenţialului de acţiune şi scăderea perioadei refractare efective. Depolarizarea devine mai rapidă, ia naştere

66

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

depolarizarea diastolică lentă şi postpotenţiale oscilante. Efectele toxice sunt frecvente şi pot fi severe, observându-se frecvent la aproximativ 10-20% din cazurile tratate. Această incidenţă crescută se datorează zonei de siguranţă îngustă a cardiotonicelor (indice terapeutic redus). Reactivitatea individuală prezintă variaţii mari, astfel că doza care la un anumit individ e terapeutică, la altul poate fi supradoză. Doza terapeutică medie valabilă la majoritatea populaţiei, este prea mare la 10% din pacienţi. În următoarele situaţii este favorizată apariţia efectelor toxice, în special riscul apariţiei aritmiilor: •

la pacienţi vârstnici sau la nou-născuţi (capacitatea de epurare e scăzută)



o eventuală insuficienţă renală scade filtrarea glomerulară, favorizând supradozarea acelor cardiotonice care se elimină active



simpaticotonia, acidoza sau hipoxia



tulburări electrolitice (hipopotasemii, hipomagneziemii, hipercalcemii)



în caz de hipotiroidie eliminarea este mai redusă şi dozele trebuie scăzute.

Fig. 9. Examen ECG al unui pacient ce prezintă bigeminism în contextul unei intoxicaţii digitalice. Se observă unda T inversată şi segmentul ST subdenivelat. (după Katzung B (editor): Basic and clinical pharmacology, Seventh edition, Appleton & Lange, 1998

Tratamentul intoxicaţiei diferă în funcţie de severitatea intoxicaţiei. Astfel, dacă

toxicitatea digitalică se manifestă prin tulburări vizuale sau intestinale poate fi suficientă reducerea dozei. În cazuri grave se administrează atropină pentru combaterea vagotoniei. Dacă apare bigeminismul, poate fi suficientă întreruperea medicaţiei şi administrarea orală de potasiu, iar administrarea parenterală de potasiu (soluţie repolarizantă) şi un antiaritmic (fenitoină, xilină) sunt necesare în caz de aritmii mai severe; se mai pot administra chelatoare de calciu (edetamina, acid edetic) pentru scăderea calcemiei. În intoxicaţia digitalică gravă, care de obicei apare în scop de suicid, se inserează temporar un pacemaker şi se administrează intravenos anticorpi specifici (fragmente Fab purificate ale anticorpului) pentru digoxină care se comportă ca un antidot, leagând şi inactivând digoxinul, complexul fiind ulterior excretat rapid renal. 67

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

B.STIMULATOARE ALE RITMULUI ŞI CONTRACTILITĂŢII MIOCARDICE

Se clasifică în: stimulatoare beta-1 adrenergice şi dopaminergice şi inhibitorii fosfodiesterazei. Sunt medicamente care cresc concentraţia sarcoplasmică de AMPc prin 2 mecanisme: stimularea receptorilor beta-1 adrenergici (stimularea adenilatciclazei şi creşterea sintezei de AMPc) şi prin inhibarea fosfodiesterazei (inhibarea catabolizării AMPc). Produc stimularea funcţiilor miocardului contractil (I+, T+, B+) şi a miocardului excitoconductor (C+, D+). Se indică în: urgenţe cardiace (şoc cardiogen, sincopă cardiacă, asistolie, bloc A-V complet, insuficienţă cardiacă acută), dar şi în forme de insuficienţă cardiacă congestivă severă, care nu răspunde la tratatment digitalic asociat cu diuretice şi vasodilatatoare. a) Stimulatoare adrenergice şi dopaminergice

Activarea receptorilor adrenergici beta-1 stimulează adenilatciclaza cu creşterea concentraţiei de AMPc şi declanşarea mecanismelor de creştere a calciului în sarcoplasmă. Adrenomimeticele se clasifică funcţie de selectivitatea acţiunii pe receptori astfel:

-alfa şi beta stimulatoare (adrenalina, etilefrina, dopamina), -beta neselective (izoprenalina) -selective beta-1 (dobutamina, prenalterol, pirbuterol) Dopaminergicele sunt dopamina, dobutamina şi ibopamina.

Din punct de vedere farmacodinamic produc stimularea pompei cardiace (creşte forţa şi scade durata contracţiilor), tahicardie, mărirea vitezei de conducere în sistemul excitoconductor. Din punct de vedere toxicologic au efect proaritmogen cu apariţia de aritmii ectopice, fibrilaţie ventriculară, creşte travaliul cardiac şi consumul de oxigen. Sunt contraindicate în cardiopatia ischemică. Se indică în şoc cardiogen, sincopă cardiacă, asistolie, bloc A-V complet, insuficienţa cardiacă acută (prin infarct miocardic - de elecţie este dobutamina), în decompensarea acută. Adrenalina sol 0,1% s.c, i.v., intracardiac în resuscitare. Izoprenalina sol 0,2% s.c., i.v., perfuzie, intracardiac. Dopamina clorhidrat sol. 0,5% diluată în perfuzie continuă. Este medicamentul de

elecţie în tratamentul şocului (cu excepţia şocului anafilactic), mai ales la bolnavii oligurici. Se indică în şocul traumatic, hipovolemic, cardiogen, infecţios, edem pulmonar acut, insuficienţă cardiacă congestivă severă la pacienţi oligurici. Dopamina, o catecolamină endogenă, stimulează atât receptorii dopaminergici, cât şi adrenergici, efectele hemodinamice fiind dependente de doză: • în doze mici (0,5-3 micrograme/kg/min) determină vasodilataţie în teritoriul splahnic şi

renal cu creşterea diurezei datorită stimulării receptorilor dopaminergici D1 postsinaptici şi D2 presinaptici

68

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

• în doze moderate (3-10 micrograme/kg/min) determină creşterea contractilităţii cardiace şi tahicardie prin stimularea receptorilor β1 miocardici

• în

doze

mari

(10-20

microgrameg/kg/min)

determină

creşterea

postsarcinii

(vasoconstricţie datorată stimulării receptorilor α), cu creşterea tensiunii arteriale şi fără o îmbunătăţire în plus a debitului cardiac • se administrează în perfuzie, deoarece, ca şi alte catecolamine, timpul se înjumătăţire

este scurt (2 min), începând cu 0,5-1 micrograme/kg/min cu creşterea debitului până se obţine un flux urinar şi o tensiune arterială acceptabilă, dozele uzuale fiind cuprinse între 3-5 micrograme/kg/min • deoarece dopamina administrată în doze moderate sau mai mari are efect aritmogenic şi

creşte consumul de oxigen al miocardului, nu se foloseşte decât la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă care nu tolerează dobutamina datorită hipotensiunii severe Dobutamina, un derivat de sinteză al dopaminei, este un amestec racemic de d şi l

dobutamină, acţionează în principal ca agonist β1. După administrare intravenoasă determină un efect inotrop pozitiv semnificativ cu un uşor efect cronotrop pozitiv şi o uşoară vasodilataţie periferică (scade postsarcina). Nu afectează receptorii dopaminergici la nici o doză. Efectul inotrop pozitiv, combinat cu scăderea postsarcinii determină creşterea debitului cardiac. Datorită efectului vasodilatator, nu se administrează la pacienţi cu hipotensiune arterială moderată sau severă. Creşte debitul cardiac cu 100% în insuficienţa cardiacă, produce tahicardie moderată, creşte fluxul sangvin coronarian, creşte diureza. Se dă în perfuzie continuă diluată în soluţie de glucoză 5% sau ser fiziologic extemporaneu. Se indică în insuficienţa cardiacă acută după infarct miocardic acut şi decompensări ale insuficienţei cardiace congestive. b) Inhibitorii fosfodiesterazei

Inhibă fosfodiesteraza, enzima care metabolizează AMPc şi astfel creşte concentraţia citoplasmatică a AMPc. Se clasifică în inhibitori neselectivi de tip teofilină (teofilina, aminofilina) şi inhibitori selectiv ai fosfodiesterazei III de tip miocardic (amrinona, milrinona). Se indică în insuficienţa cardiacă congestivă acută, refractară la alte tratamente. Teofilina şi aminofilina sunt metilxantine, care inhibă neselectiv fosfodiesteraza. De

asemenea, mai acţionează şi prin antagonizarea adenozinei datorită blocării receptorilor purinergici. Au efect inotrop pozitiv slab, produc tahicardie, venodilataţie, bronhodilataţie. Se indică limitat în insuficienţă cardiacă acută cu rezistenţă pulmonară crescută. Produc stimulare psihomotorie, efect proulcerigen, aritmii. 69

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Inhibitorii fosfodiesterazei III (amrinona, milrinona) sunt derivaţi de dipiridină care cresc concentraţia intracelulară a AMPc, ceea ce determină creşterea calciului intracelular şi, deci, a contractilităţii cardiace, vasodilataţie periferică şi scăderea rezistenţei vasculare pulmonare. Au efect predominant la nivel miocardic: inotrop pozitiv, acţiune proaritmogenă. Se indică în insuficienţa cardiacă congestivă severă, cazuri refractare la digitalice asociate cu diuretice şi vasodilatatoare, dar şi în insuficienţă cardiacă acută consecutivă chirurgiei cardiace. În prezent aceşti compuşi au o utilitate limitată. Nu se administrează pe termen lung pe cale orală deoarece pot creşte mortalitatea (posibil datorită inducerii de aritmii). Se administrează intravenos strict, într-un tratament de scurtă durată (cca 48 ore), exclusiv în spital în secţii de terapie intensivă şi sub monitorizare. Amrinona se dă în doză de atac de 0,75 mg/kgc în 2-3 minute iar după 30’ în doză de 0,005-0,01 mg/kg/min, maximum 10 mg/kg/24 ore. Dacă soluţia ajunge paravenos este foarte iritantă. Milrinona are un efect inotrop pozitiv mai mare (de cca 1020 ori), doza de atac este de 0,05 mg/kg în 10 minute, maxim 1,13 mg/kgc/24 ore. Însă are eferct proaritmogen mai frecvent pentru aritmiile ventriculare (nu este dependent de doză). II.A.4. BETA-BLOCANŢII ADRENERGICI

Reduc frecvenţa cardiacă, remodelarea şi reacţiile adverse date de cantităţile mari de catecolamine. Cu mult timp în urmă folosirea beta-blocanţilor adrenergici în insuficienţa cardiacă era considerată o greşeală. Astăzi ele sunt indicate în anumite forme de insuficienţă cardiacă. Utilizarea beta-blocanţilor a pornit de la observaţia empirică a creşterii toleranţei la efort şi ameliorării simptomatologiei bolnavilor cu cardiomiopatie dilatativă după administrarea de metoprolol. Conform unor trialuri clinice la bolnavii cu insuficienţă cardiacă în formă medie (NYHA II şi III) metoprololul ameliorează simptomatologia, reduce numărul şi durata spitalizărilor, creşte toleranţa la efort, ameliorează calitatea vieţii, creşte supravieţuirea bolnavilor. Mecanismul prin care beta-blocanţii au efecte benefice în insuficienţa cardiacă nu este complet elucidat. Se pare că scăderea mortalităţii se datorează reducerii incidenţei morţii subite prin

aritmii

ventriculare

maligne,

efectului

antiremodelare

ventriculară,

ameliorarea

metabolismului energetic miocardic. Se indică la toţi pacienţii stabili cu IC sistolică uşoară moderată sau severă (clasa II-IV NYHA), de etiologie ischemică sau neischemică aflaţi sub tratament cu inhibitori ai enzimei de conversie şi diuretice. Bolnavii trebuie să aibă o retenţie hidrosalină minimă sau absentă şi să nu fi prezentat decompensări acute care să necesite tratament inotrop pozitiv intravenos. Până în prezent există trialuri clinice care dovedesc utilitatea 70

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

numai a unor reprezentanţi: metoprolol, carvedilol, bisoprolol, nevibolol. Carvedilolul este beta-blocant neselectiv care are şi acţiune alfa-1 blocantă, are un rol benefic mai ales în insuficienţa cardiacă datorită proprietăţilor antioxidante. Tratamentul se începe cu doze foarte mici (1/10 din doza de întreţinere), creşterea dozei se face progresiv în câteva săptămâni sub supraveghere medicală atentă. Nu se întrerupe brusc administrarea beta-blocanţilor, se recomandă prudenţă la cei cu stadiul IIIb sau IV. Contraindicaţii: astm bronşic, angină vasospatică Prinzmetal, bloc atroventricular, frecvenţa cardiacă sub 55/min, insuficienţă cardiacă necontrolată, boli vasculospastice, depresie. Prudenţă la cei cu diabet, bronhopneumopatie obstructivă cronică, la asocierea cu simpatomimetice directe sau adrenalină. Reacţii adverse: retenţie hidrosalină, hipotensiune, bradicardie.

Fig. 10. Mecanismul de acţiune al medicamentelor folosite în tratamentul insuficienţei cardiace cronice. Ac – adenilat ciclaza. (adaptat după Neal MJ: Medical pharmacology at a glance, Third edition, Blackwell Science, 1997)

71

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Transplantul cardiac este indicat în cazurile de insuficienţă cardiacă severă, refractară la

tratamentul medicamentos, metodă prin care se poate obţine o supravieţuire la 5 ani de 70-80% la pacienţi cu triplă imunosupresie. Concluzii:

Ca urmare a unui număr mare de ample studii clinice realizate în ultimul deceniu, tratamentul insuficienţei cardiace a fost radical modificat. Înaintea acestor studii tratamentul insuficienţei cardiace cuprindea un compus digitalic şi un diuretic. În prezent, se păstrează indicaţia diureticului, dar IECA devin tratamentul de primă intenţie al insuficienţei cardiace, înaintea digitalicelor. Pe măsură ce creşte numărul intervenţiilor terapeutice dovedite a fi eficiente în tratamentul insuficienţei cardiace, îngrijirea acestor pacienţi este din ce în ce mai complexă. De obicei, tratamentul insuficienţei cardiace (vezi fig. 11) începe cu administrarea unui IECA (chiar la pacienţi asimptomatici care prezintă dilatare sau hipertrofie cardiacă), iar pe măsura agravării se recomandă reducerea aportului de sodiu şi a activităţii fizice, apoi o combinaţie între un diuretic, un vasodilatator şi digoxin.

Fig. 11. Privire de ansamblu asupra tratamentului insuficienţei cardiace în funcţie de clasificarea NYHA (după Braunwald E: Insuficienţa cardiacă în Harrison. Principiile medicinei interne, ediţia a 14-a, vol. 1, Editura Teora, 2001).

72

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

II.B. MEDICAŢIA CARDIOPATIEI ISCHEMICE

Cardiopatia ischemică este o afecţiune miocardică datorată unui dezechilibru între aportul

de sânge la nivel coronarian şi necesarul de oxigen miocardic. Cauzele cardiopatiei ischemice pot fi organice (îngustarea aterosclerotică a coronarelor), funcţionale sau mixte. Angina pectorală este principala manifestare a cardiopatiei ischemice, simptomele fiind durerea sau constricţia toracică retrosternală sau precordială cu iradiere în umărul şi membrul superior stâng- faţa ulnară, mandibulă sau epigastru. Angina pectorală poate să apară la efort (angina cronică stabilă) sau în repaus (angina instabilă şi angina vasospastică Prinzmetal). Obiectivele tratamentului în angina pectorală stabilă sunt:

- suprimarea durerii şi reducerea semnelor obiective de ischemie miocardică - prevenirea agravării bolii şi instalării infarctului miocardic acut - creşterea speranţei de viaţă Mijloacele de tratament folosite: tratamentul medicamentos, angioplastia coronariană

percutană şi stenturile coronariene, by-pass-ul coronarian. Tratamentul medicamentos urmăreşte corectarea dezechilibrului dintre aportul şi

consumul de oxigen, prin creşterea aportului de oxigen şi scăderea consumului de oxigen. Creşterea aportului de oxigen se poate realiza prin coronarodilataţie. Scăderea consumului de oxigen se poate realiza prin scăderea presarcinii, a postsarcinii şi deprimarea contractilităţii miocardice. Medicamentele folosite în cardiopatia ischemică sunt: 1. Nitrovasodilatatoarele 2. Beta-blocanţii adrenergici 3. Blocanţii canalelor de calciu 4. Antiagregante plachetare 5. Statinele cu rol de stabilizare a plăcii ateromatoase II.B.1. NITROVASODILATATOARELE

Acţionează prin dilatarea venelor, adică a vaselor de capacitanţă, mai ales la nivelul membrelor, splanhnic, determinând astfel scăderea presarcinii, scăderea presiunii de umplere ventriculară şi reducerea dimensiunilor cordului, consecinţa fiind scăderea consumului de oxigen miocardic. Mai produc şi dilataţie arterială, reducând astfel postsarcina. La doze mai

73

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

mari determină şi arteriolodilataţie cu scăderea tensiunii arteriale şi tahicardie reflexă, care poate agrava ischemia. Mai produc coronarodilataţie, mai ales la nivelul vaselor mari epicardice, împiedicând spasmul coronarian, favorizând circulaţia colaterală. Nu dilată arteriolele coronare şi astfel nu produc fenomenul de „furt”, adică devierea sângelui din zona ischemică spre cea sănătoasă. Mai corectează disfuncţia endoteliului coronarian şi împiedică remodelarea patologică a miocardului ventricular. De asemenea, au efect antiagregant plachetar şi antispastic. Mecanismul de acţiune la nivel molecular: vasodilataţia se produce prin relaxarea fibrelor musculare netede de către oxidul nitric (NO) rezultat din transformarea metabolică tiol dependentă a nitraţilor organici. NO este un metabolit activ farmacodinamic, care stimulează enzima guanilatciclază, ducând la formarea de GMPc, care activează pompa de calciu (Ca-ATPaza), astfel se produce extruzia ionilor de calciu din mioplasmă spre exterior şi spre interiorul reticului sarcoplasmic şi sechestrarea calciului în fibrele musculare. Acest mecanism este identic cu al unui factor vasodilatator endogen EDRF (endothel derived relaxing factor). NO inhibă şi agregarea plachetară. Toleranţa la nitraţi a fost explicată prin scăderea numărului de grupări sulfhidrilice din muşchiului neted vascular, ca urmare a expunerii îndelungate la nitraţi. Nitraţii organici sunt molecule liposolubile care traversează uşor membranele celulare. Se absorb prin mucoasa bucală, intestinală şi transdremic. Se metabolizează hepatic, se elimină renal. Indicaţiile nitraţilor:

- în toate formele de angină pectorală (stabilă, vasospastică, instabilă) în criză şi pentru profilaxia acestora. În criză se folosesc pe cale sublinguală nitraţi cu efect rapid: nitroglicerină, isosorbid dinitrat. Profilactic se administrează nitraţi oral sau transdermic. - în infarctul miocardic acut şi postinfarct - în sindrom coronarian acut - în unele forme de insuficienţă cardiacă congestivă Efecte adverse: cefalee pulsatilă (datorită vasodilataţiei cerebrale şi reflectă eficacitatea tratamentului); roşeaţa tegumentelor feţei, gâtului, bufeuri de căldură; ameţeli, hipotensiune ortostatică, lipotimie, tahicardie reflexă cu creşterea cosumului de oxigen miocardic, methemoglobinemie. Toleranţa (de tip tahifilaxie) la efectele hemodinamice este principalul factor care limitează eficicitatea nitriţilor. Ea apare la administrarea continuă de doze mari, fiind totală după 2 luni de tratament continuu. Ea este tiol-dependentă, producându-se prin epuizarea grupărilor sulfhidrilice şi nu este încrucişată cu alţi compuşi nitrovasodilatatori. De aceea se 74

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

recomandă să se facă pauze în administrare, de obicei pe perioada nopţii pentru a permite refacerea grupărilor tiolice. Dependenţa la nitraţi apare în urma expunerii cronice şi se caracterizează prin apariţia spasmului coronarian după întreruperea administrării. S-a descris la muncitorii din fabricile de explozibil, la care apăreau sindroame coronariene acute la 24-72 ore de la părăsirea mediului. De aceea nu este admisă întreruperea bruscă a tratamentului cronic pe cale orală cu nitraţi. Nitroglicerina (Nitromint, Nitromack, Nitroderm TTS) se găseşte sub forma a 2 tipuri de

preparate: cu acţiune rapidă care se folosesc în criză şi cele cu acţiune retard folosite ca medicaţie de fond a cardiopatiei ischemice. Preparatele cu acţiune rapidă sunt comprimatele sublinbguale de 0,5 mg, spray sublingual cu 0,4 mg/puff, soluţie oficinală 1%, din care se administrează 3 picături în criză. Pe cale sublinguală efectul apare în 1-3 minute, este maxim în 10 minute şi durează 30 minute. Se foloseşte atât în angina stabilă, cât şi cea vasospatică Prinzmetal. Comprimatele au valabilitate 3 luni, trebuie păstrate în flacoane închise, din sticlă, fără vată, deoarece aceasta absoarbe substanţa activă. Pentru profilaxia crizelor se folosesc comprimate şi capsule retard de nitroglicerină. Doza este de 10 ori mai mare decât pe acel sublinguală datorită inactivării enzimatice la primul pasaj hepatic: adică 2,5-7,5 mg odată. Durata efectului este de 4-8 ore. Se dau în 2-4 prize pe zi, cu pauză nocturnă pentru a preveni instatrea toleranţei. Preparatele care se aplică pe tegumente sunt unguente şi plasturi. Unguentul 2% se aplică în cantitate de 2-5 cm pe abdomen, toraec sau faţa internă a braţelor. Plasturele (TTS) se aplică odată pe zi, eliberând lent şi constant cca 5-15 mg de nitroglicerină în 24 de ore. Efectul apare în o oră. Pentru prevenirea toleranţei noaptea se întrerupe aplicarea. Nitroglicerina se poate administra intravenos în situaţii de urgenţă: infarct miocardic acut, angină instabilă, angioplastie coronariană, edem pulmonar acut, crize de hipertensiune arterială malignă. Doza este de 5-20 microg/minut, diluată. Perfuzia se face sub control clinic şi ECG. Se evită perfuzoarele din PVC deoarece adsorb nitroglicerina. Izosorbid dinitrat (Isodinit, Isomack, Maycor) este un nitrat cu acţiune prelungită. Se

poate administra şi în criză în doză de 2,5 mg, efectul având o durată mai lungă decât nitroglicerina. Pentru tratament de fond se dă sub formă de comprimate sau capsule retard de 20, 40, 60 sau 120 mg. Se dă în 2-3 prize pe zi, cu realizarea de pauze pentru prevenirea instalării toleranţei. Izosorbid mononitrat (Mono-mack) este un metabolit activ al izosorbid dinitratului, dar

cu timp de înjumătăţire mai lung. Se administrează oral numai pentru prevenirea crizelor. 75

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Pentaeritritil tetranitratul (Pentalong, Nitropector) se foloseşte numai pentru

tratamentul de fond. Molsidomina (Corvaton) are proprietăţi farmacodinamice asemănătoare nitraţilor

organici. Provoacă venodilataţie cu diminuarea întoarcerii venoase, micşorarea tensiunii parietale a ventriculului stâng şi reducerea consecutivă a consumului de oxigen al miocardului. Produce dilatarea coronarelor epicardiace, relaxează coronarele spastice şi favorizează aprovizionarea cu sânge oxigenat a zonelor ischemice. Dozele terapeutice scad moderat rezistenţa vasculară sistemică, nu afectează practic contractilitatea miocardică şi conducerea atrioventriculară. Inhibă şi funcţiile plachetare, efect favorabil în boala coronariană. Mecanismul intim de acţiune este

asemănător nitraţilor. Prin desfacerea nucleului sidnoiminic se formează N-nitrozoaminoacetonitril, care stimulează guanilatciclaza, crescând cantitatea de GMPc - mesager secund responsabil de vasodilataţie şi inhibarea funcţiilor plachetare. Transformările metabolice responsabile de efectul farmacodinamic nu sunt tioldependente şi de aceea nu se produce toleranţă. Se administrează oral, la mese în doză de 1-4 mg de 2-4 ori pe zi. Se poate administra şi sub formă retard, iar în urgenţe intravenos. Este indicată pentru profilaxia de durată a crizelor

anginoase, în insuficienţa cardiacă congestivă severă. Se poate asocia cu beta-blocante. Efecte adverse: cefalee, scăderea tensiunii arteriale, vertij, prurit. Nicorandil (Ikorel) are efect vasodilatator datorită eliberării de NO şi creşterii

conductanţei membranare pentru potasiu, fiind un activator al canalelor de potasiu. Are efect coronarodilatator şi cardioprotector. Se administrează în doză de 10-20 mg de 2 ori pe zi. Nu produce toleranţă. II.B.2. BETA-BLOCANŢII ADRENERGICI

Se indică în tratamentul de fond al anginei pectorale stabile cronice, crescând supravieţuirea la pacienţii cu infarct miocardic acut şi postinfarct. Acţionează prin scăderea consumului de oxigen miocardic, mai ales în caz de efort, emoţii, ca urmare a scăderii forţei de contracţie a miocardului şi a frecvenţei cardiace, prin blocarea receptorilor beta-1 adrenergici de la nivelul cordului. Se indică în angina cronică stabilă, angina pectorală la bolnavi hipertensivi şi cu aritmii, în perioada postinfarct, reducând dimensiunile zonei de infarct, riscul reapariţiei unui nou infarct şi mortalitatea prin infarct, angină instabilă. Reacţiile adverse sunt: bradicardie, bloc atrioventricular, bronhospasm, hipotensiune arterială, oboseală, depresie, insuficienţă cardiacă, modificarea lipidogramei cu creşterea fracţiunilor aterogene. Administrarea beta-blocanţilor nu se 76

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

întrerupe brusc, deoarece poate declanşa crize de angină pectorală, aritmii sau infarct miocardic acut. Se contraindică în angina vasospastică Prinzmetal, bloc atrioventricular, astm bronşic, sindrom Raynaud, insuficienţă cardiacă netratată, prudenţă la diabetici deoarece potenţează efectul antidiabeticelor cu risc de hipoglicemie. Reprezentanţi: Propranololul în doze de 10 mg de 2 ori pe zi, apoi se creşte la 40-60 mg de 2 ori pe zi. Atenololul este un beta-blocant selectiv care are mai puţine efecte adverse centrale deoarece nu este liposolubil. Se dă în doză unică de 25-100 mg pe zi, seara. Metoprololul este tot un beta-blocant selectiv, care scade mortalitatea postinfarct. Doza 50-100

mg de 2 ori pe zi. Bisoprololul este tot selectiv care reduce riscul apariţiei şi progresiei insuficienţei cardiace. Carvedilolul (Dilatrend) este un beta-blocant neselectiv şi alfa-1 blocant, putând fi utilzat în boli

vasculospastice. II.B.3. BLOCANŢII CANALELOR DE CALCIU

Inhibă specific influxul ionilor de calciu în celulele miocardice prin canalele lente membranare. Blocanţii canalelor de calciu se leagă de canalelele de calciu de tip L (lente), pe care le blochează. BCC reduc consumul de oxigen al miocardului şi ameliorează ciurculaţia coronariană. Astfel scade forţa de contracţie a miocardului, frecvenţa cardiacă şi este încetinită conducerea cardiacă. Ca urmare a deprimării cordului scade necesarul de oxigen, ameliorând raportul cerere-ofertă de oxigen. Mai relaxează musculatura netedă vasculară, cu vasodilataţie şi reducerea postsarcinii. Se împart în cel puţin 3 clase importante: dihidropiridine, care au specificitate vasculară ridicată, acţionând în mică măsură asupra cordului, deci produc în special vasodilataţie, nu deprimă cordul, nu au efect antiaritmic; fenilalchilaminele (verapamil, galopamil) acţionează predominat pe cord şi mai puţin asupra vaselor, deci au efect antiaritmic, antianginos, dar efectul vasodilatator este mai slab decât al dihidropiridinelor; benzotiazepinele cu reprezentantul diltiazem, este intermediar între cele 2 clase. Blocanţii canalelor de calciu au şi efect antiaterogen (deprimă procesele implicate în formarea plăcilor de aterom, adică acumularea de calciu şi lipide în peretele arterial). Acest efect antiaterogen întârzie evoluţia leziunilor aterosclerotice coronariene, fiind benefic în tratamentul cronic al cardiopatiei ischemice. Indicaţii: în angina pectorală stabilă, angina vasospastică Prinzmetal (medicaţie de elecţie), angina instabilă, infarct miocardic acut la pacienţii la care nu se pot da beta-blocanţi, angina pectorală asociată cu HTA, angina pectorală asociată cu tahiaritmii supraventriculare 77

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

(verapamilul), angina pectorală asociată cu arteriopatii periferice, cardiomiopatie hipertrofică, sindrom Raynaud. Reacţii adverse: bradicardie, bloc atrioventricular (mai ales la verapamil), hipotensiune arterială; roşeaţă, căldură (la nifedipină), edeme (nifedipină), constipaţie (verapamilul). Nifedipina (Adalat, Corinfar) comprimate de 10 mg şi comprimate retard de 20, 30 mg. Se

preferă formele retard deoarece cele obinuite produc stimulare simpatică reflexă cu creşterea consumului de oxigen miocardic şi declanşarea de artimii. Amlodipina (Norvasc) doză unic 5-10 mg pe zi. E bine tolerată. Felodipina (Plendil) în doză unică, bine suportată. Se mai pot folosi nicardipina, nisoldipina, nitrendipina. Diltiazemul deprimă moderat cordul, doza 30-90 mg de 3 ori pe zi. Poate produce edeme,

cefalee. Verapamil (Isoptin) se dă în doză de 80-160 mg de 2 ori pe zi. Scade marcat contractilitatea

miocardului, poate declanşa instalarea insuficienţei cardiace. Se foloseşte şi ca antiaritmic. Se impune prudenţă la asocierea cu beta-blocante, deoacere ambele au efecte inotrop şi cronotrop negative. II.B.4.ALTE MEDICAMENTE ANTIANGINOASE

Dipiridamolul inhibă recaptarea adenozinei, care este un mediator al sistemului

purinergic şi coronarodilatator. Dilată numai coronarele în mod selectiv, având şi efect antiagregant plachetar. Nu are efect în criză, fiind folosit numai ca medicaţie de fond a cardipatiei ischemice. Doza 100 mg de 3 ori pe zi. Se poate asocia cu acidul acetilsalicilic pentru potenţarea efectului antiagregant plachetar. Efecte adverse greaţă, vomă, tahicardie, cefalee, erupţii cutanate. Amiodarona este un antiaritmic cu spectru larg, scade consumul de oxigen prin

mecanism incomplet cunoscut. Se dă în doză de 200-400 mg pe zi, 5 zile pe săptămână, la bolnavii cu angină pectorală asociată cu aritmii ventriculare. Eficacitatea apare după 2-4 săptămâni de tratament. Nu se asociază cu beta-blocanţi, verapamil, chinidină. Poate produce depozite corneene, fotosensibilizare, disfuncţie tiroidiană, tulburări de vedere. Trimetazidina

(Preductal)

produce

vasodilataţie

coronariană

şi

ameliorează

metabolismul celulei miocardice expuse la hipoxie. Este un modulator metabolic care reduce oxidarea acizilor graşi liberi şi favorizează utilizarea glucozei în condiţii de ischemie. Se

78

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

administrează oral pentru tratamentul de fond al cardiopatiei ischemice în asociere cu nitraţii în doză de 20 mg de 3 ori pe săptămână. Statinele inhibă prima etapă enzimatică a sintezei colesterolului. Se administrează oral,

seara. Pot produce hepatotoxicitate şi miopatie (manifestată prin dureri musculare intense, slăbiciune musculară, sindrom pseudogripal, rar se complică cu insuficienţă renală şi deces). Reprezentanţi: lovastatina (Mevacor); simvastatina (Zocor, Vasilip); pravastatina (Lipostat), atorvastatina (Sortis). Sunt contraindicate în sarcină. II.B.5. TERAPIA COMBINATĂ

De multe ori monoterapia nu este suficientă. Cea mai frecventă combinaţie este nitraţi + beta-blocanţi. Seara se administrează betablocanţi cu durată lungă de acţiune (atenolol, metoprolol) şi se poate întrerupe administrarea nitraţilor, pentru evitarea toleranţei. Se produce potenţarea efectului antinaginos cu reducerea dozelor şi a efectelor adverse, de asemenea se produce antagonizarea unor efecte adverse: beta blocanţii combat cefaleea şi tahicardia reflexă indusă de nitraţi, iar nitraţii combat deprimarea cardiacă produsă de beta-blocanţi. Dezavantajul este o scădere prea marcată a tensiunii arteriale. Asocierea nitraţilor cu blocanţii canalelor de calciu este rar folosită datorită acţiunii vasodilatatoare a ambelor clase. Se pot asocia nitraţi, fie cu diltiazem, fie cu verapamil. Combinaţia beta-blocant + blocant de calciu este frecvent folosită pentru efecte complementare. Se asociază beta-blocanţi cu dihiodropiridine, dar nu cu verapamil datorită bradicardiei severe şi posibilităţii declanşării insuficienţei cardiace. Tripla terapie: nitraţi + betablocanţi + blocanţi ai canalelor de calciu se foloseşte la bolnavii cu angină pectorală severă, dar din cauza efectelor adverse greu controlabile aceşti bolnavi pot beneficia de intervenţie chirurgicală.

II.C.MEDICAŢIA ANTIHIPERTENSIVĂ Hipertensiunea arterială este definită ca o creştere persistentă a tensiunii arteriale

ssitolice şi diastolice peste valorile de 140/90 mmHg. Este cea mai frecventă dintre bolile cardiovasculare din ţara noastră, fiind o importantă problemă de sănătate publică. HTA persistentă duce la leziuni vasculare ireversibile la nivel renal, cardiac şi cerebral. Mecanismele patogenice implicate în producerea HTA esenţiale sunt multiple: stimularea sistemului nervos simpatic, alterarea homeostaziei sodiului, sistemul renină-angiotensină-aldosteron, disfuncţia 79

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

endotelială, remodelarea vasculară şi creşterea rezistenţei periferice vasculare totale. Controlul bolii se bazează pe reducerea factorilor de risc, intervenţia asupra mecanismelor de producere a HTA. Tratamentul farmacologic cuprinde simpatolitice centrale şi periferice, vasodilatatoare directe, antiangiotensinice şi diuretice. Medicamentele antihipertensive scad tensiunea arterială interferând cu unul sau mai multe din mecanismele care controlează tensiunea arterială. Dar mecanismele care nu sunt influenţate vor interveni compensator, tinzând să crească tensiunea arterială, ceea ce duce la scăderea eficacităţii lor terapeutice. De ex. inhibitorii simpaticului şi vasodilatatoarele directe produc retenţie hidrosalină, care poate fi contracarată prin diuretice. Vasodilatatoarele directe produc stimulare simpatică cu tahicardie, creşterea forţei de contracţie cardiacă şi a tensiuni arteriale. Aceată stimulare simpatică se poate combate cu simpatolitice centrale sau beta-blocanţi. Obiectivul tratamentului HTA este reducerea pe termen lung a riscului de morbiditate şi

mortalitate cardiovasculară. În formele moderate şi severe de HTA principalul obiectiv este reprezentat de evitarea complicaţiilor directe ale bolii (insuficienţa cardiacă, infarct miocardic acut, accidente vasculare cerebrale, insuficienţă renală progresivă, encefalopatie hipertensivă, anevrism disecant de aortă). Iniţierea tratamentului se face cu doze eficace minime pentru a reduce efectele adverse ale primei doze. Dozele pot fi crescute treptat până la atingerea efectului dorit. Farmacoterapia combinată cu 2 sau 3 antihipertensive în doze mici este de preferat monoterapiei cu doze eficace mari. Triterapia este recomandată cu doze reduse la jumătate din dozele standard. Sunt foarte avantajoase preparatele comerciale conţinând combinaţii fixe în doze mci. Produsele cu efect de durată lungă, care sau se dau odată pe zi, sunt indicate pentru avantajele de reducere a fluctuaţiilor tensiunii arteriale şi de creştere a complianţei. Scheme farmacoterapeutice - în HTA de hotar sau uşoară iniţial se recomandă măsuri

nefarmacologice. Dacă acestea sunt ineficiente timp de 4 săptămâni se începe tratamentul cu antihipertensive de treapta I. Farmacoterapia în trepte în funcţie de forma şi gradul HTA Etapa (treapta ) I: monoterapie

- de primă alegere: diuretice la vârstnici sau beta-blocanţi - de alternativă: blocanţii canalelor calciului (tip nifedipină), alfa-blocante (tip prazosin), centrale (clonidină, reserpină), inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei. 80

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Etapa (treapta ) a 2-a: asociere de 2 antihipertensive

- de primă alegere: diuretic + beta-blocant, diuretic + inhibitorii enzimei de conversie; diuretic + alfa-blocant; diuretic + clonidină - de alternativă (funcţie de bolnav şi patologia asociată) altă asociere: blocant al canalelor de calciu + inhibitor al enzimei de conversie Etapa (treapta ) a 3-a: asocierea a 3 antihipertensive

- de primă alegere: asocierea unui vasodilatator musculotrop (dihidralazină) - de alternativă: altă asociere (la un bolnav cu tonus simpatic crescut se adaugă un al 2-lea simpatolitic ex. alfa-metildopa) Durata fiecărei etape este de 4-6 săptămâni. Dozele mici de la început sunt crescute gradat până la obţinerea eficacităţii clinice, caz în care se continuă tratamentul cu schema respectivă. Tratamentul HTA este de durată – luni, ani, chiar toată viaţa. La vârstnici de primă alegere este un diuretic tiazidic sau de ansă. De alternativă

clonidină, nifedipină, beta-adrenolitice, inhibitori ai enzimei de conversie. În

HTA

sistolică

izolată la vârstnici de elecţie sunt diureticele, de alternativă blocanţii canalelor de calciu. Farmacoterapia în crize şi urgenţe hipertensive (edemul pulmonar acut, encefalopatia

hipertensivă, edemul cerebral, hemoragia intracraniană, eclampsia, feocromocitomul, anevrism disecant de aortă). În urgenţele hipertensive este riscantă reducerea brutală, excesivă a HTA - se reduce TA sistolică cu 25% şi cea diastolică la minum 100 mmHg. Se folosesc furosemid, nitroprusiat, diazoxid, trimetafan. În feocromocitom fentolamină, niutroprusiat. Asocieri recomandate:



diuretic tiazidic + beta blocant



diuretic tiazidic + inhibitor al enzimei de conversie sau antagonist AT1



beta-blocant + alfa-blocant



beta-blocant + blocant al canalelor de calciu de tip nifedipină



blocanţi ai canalelor de calciu + inhibitor al enzimei de conversie

Asocieri contraindicate:



clonidina + betablocantele (antrenează HTA paradoxală la încetarea tratamentului)



verapamilul + beta-blocanţii (determină deprimare cardiacă periculoasă). 81

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Farmacotoxicologie: -hipotensiunea ortostatică (posturală) este un efect secundar ce poate apare frecvent. Se

recomandă trecerea lentă şi gradată din poziţia culcat în ortostatism, trecând prin poziţia şezând 1-2 minute. -efectul rebound poate apare la întreruperea bruscă a unui tratament îndelungat şi cu doze mari de antihipertensive, în special simpatolitice (clonidină, beta-blocanţi). Se manifestă prin HTA exacerbată, tahicardie, palpitaţii, tremor, anxietate, transpiraţii. Cauza este sensibilizarea receptorilor adrenergici (up regulation), ca o consecinţă a stimulării deficitare prin neuromediator. Efectul rebound cedează la reluarea tratamentului cu medicamentul respectiv. Oprirea tratamentului nu se face brusc, ci prin reducerea treptată a dozelor. Prazosinul şi reserpina nu induc efect rebound.

II.C.1. INHIBITOARE ALE SIMPATICULUI

a.PRIN ACŢIUNE CENTRALĂ Clonidina (Catapresan, Haemiton) este un derivat imidazolinic care acţionează prin

stimularea receptorilor alfa-2 adrenergici presinaptici de la nivelul unor formaţiuni adrenergice centrale (corpus coeruleus, nucleul tractului solitar), mecanism prin care este mediat feed back-ul negativ ale eliberării de noradrenalină. Aceasta determină scăderea tonusului simpatic periferic şi favorizează reflexele vagale cardioinhibitorii. Prin scăderea tonusului simpatic va scădea rezistenţa vasculară periferică, frecvenţa cardiacă, debitul cardiac, scade secreţia de renină.. Cu timpul organismul se adaptează. Ca mecanism compensator apare retenţia de sodiu, cu creşterea volumului plasmatic. În producerea efectelor clonidinei este implicată şi stimularea receptorilor imidazolinici I1 situaţi în nucleul reticulat lateral bulbar. La doze mari selectivitatea asupra receptorilor alfa-2 presinaptici se reduce şi se pot activa şi receptorii postsinaptici, cu creşterea tonusului vascular. La oprirea tratamentului valorile TA revin rapid la cele anterioare sau chiar poate apare un puseu hipertensiv (rebound). Este un compus foarte liposolubil, care pătrunde bine în SNC şi astfel predomină efectul antihipertensiv. Se foloseşte în fazele avansate, severe de boală, în asociere cu diuretice.Tratamentul se începe cu doze de 75-100 micrograme, crescând până la 300 micrograme pe zi. Nu se asociază cu alfa-blocante, beta-blocante, DH-ergotoxină, clorpromazină deoarece acestea scad eficacitatea acţiunii centrale a clonidinei. Reacţiile adverse sunt uscăciunea gurii, sedare, somnolenţă, constipaţie. 82

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Moxonidina (Physiotens) prezintă selectivitate mai mare pentru receptorii I1 centrali şi

afinitate mai redusă pentru receptorii alfa-2 centrali, comparativ cu clonidina. Acţiunea antihipertensivă se realizează în urma stimulării receptorilor imidazolinici bulbari I1, cu scăderea tonusului simpatic periferic şi a concentraţiei catecolaminelor. Nu produce sedare. Are timp de înjumătăţire lung, se indică în forme uşoare şi medii de HTA, în treapta a doua de tratament. Produce xerostomie, cefalee. Doza este de 0,2-0,4 mg pe zi, în priză unică. Rilmenidina (Tenaxum) are afinitate mai mare pentru receptorii imidazolinici. Se

administrează odată pe zi în doză de 1-2 mg în HTA formă medie. Poate produce astenie, palpitaţii, xerostomie. Alfa-metildopa (Dopegyt) acţionează ca analog metabolic al DOPA, determinând

formarea de mediator fals (alfa-metilnoradrenalină) care stimulează formaţiunile receptoare alfa2 adrenergice centrale, responsabile de inhibarea simpaticului periferic.Este scăzută rezistenţa vasculară periferică, secreţia de renină; debitul cardiac este mai puţin influenţat. Compensator creşte retenţia de sodiu şi volumul plasmatic. Efectul se instalează mai lent, dispare treptat după oprirea tratamentului. Menţine eficient irigaţia sangvină a rinichiului, iar în hipertensiunea gravidelor prezintă avantaj menţinerea irigaţiei uteroplacentare. Se foloseşte în cazuri mai avansate de boală, fiind avantajoasă la hipertensivii cu insuficienţă renală. Se administrează în doză de 250 mg odată, 0,5-1 g pe zi. Se asociază cu diuretice şi vasodilatatoare. Poate provoca sedare, somnolenţă, depresie, constipaţie. În doze mai mari apar leziuni hepatice, anemie hemolitică autoimună, sindrom lupic. b.PRIN ACŢIUNE PERIFERICĂ Reserpina (Hiposerpil, Raunervil) este un alcaloid. Acţionează la nivelul terminaţiilor

simpatice, împiedicând recaptarea catecolaminelor (noradrenalină, dopamină, serotonină) în veziculele de depozit, diminuând disponibilul de mediator chimic. Are şi efect central deprimant , fiind folosită ca neuroleptic. Efectul se instalează lent, fiind maxim după cca 2 săptămâni de tratament şi se menţine îndelungat (câteva săptămâni de la oprirea tratamentului). Se produce scăderea rezistenţei periferice, scăderea întoarcerii venoase, bradicardie, diminuarea debitului cardiac, scăderea secreţiei de renină. Compensator se accentuează retenţia de sodiu şi creşte volumul plasmatic. Doza este de 0,25 mg odată. Se foloseşte în asociere cu vasodilatatoare directe sau diuretice, când doza poate fi scăzută. Astfel de asocieri se găsesc în preparatele Hipazin (conţinând 0,1 mg reserpină şi 10 mg dihidralazină) şi Neocristepin (care conţine

reserpină, DH-ergocristină şi un diuretic). Reacţiile adverse: sedare, somnolenţă, congestie 83

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

nazală. Dozele mari pot provoca depresie şi tulburări extrapiramidale. Este contraindicată la bolnavii cu ulcer, colită ulceroasă, stări depresive, epilepsie. Nu se foloseşte în timpul sarcinii şi alăptării. Guanetidina are acţiune mai selectivă asupra neuronilor adrenergici de la periferie,

interferând cu stocarea şi eliberarea noradrenalinei, ocupând locul acesteia în stocurile neuronale. Scade marcat tonusul venos, întoarcerea venoasă, produce scăderea marcată şi energică a tensiunii arteriale, bradicardie, micşorarea debitului cardiac, scăderea secreţiei de renină. Fluxul sangvin tisular scade, sunt inhibate reflexele cardiovasculare care adaptează tensiunea arterială în câmp gravitaţional, astfel că poate apare colaps ortostatic. Compensator poate apare retenţie de sodiu şi creşterea volumului plasmatic. Efectul se instalează mai repede decât în cazul reserpinei. Se foloseşte în forme grave, avansate de HTA (treapta a IV-a). Se poate asocia cu diuretice şi vasodilatatoare directe. Oprirea tratamentului se face treptat. c. BLOCANTELE ALFA-ADRENERGICE Prazosinul (Minipress) este un blocant selectiv al receptorilor alfa-1 postsinaptici de la

nivelul musculaturii netede vasculare. El nu afectează receptorii alfa-2 presinaptici, care pot fi acţionaţi de noradrenalina eliberată de terminaţiile simpatice, ceea ce are drept consecinţă inhibarea eliberării ulterioare a mediatorului. Astfel nu produce tahicardie reflexă. Nu acţionează pe receptorii beta, astfel că renina nu e influenţată. Compensator se poate produce creşterea volumului plasmatic şi retenţie de sodiu. Sunt dilatate mai ales arteriolele. Este un antihipertensiv de treapta a doua. Se poate folosi şi în insuficienţa cardiacă, efectul benefic datorându-se arteriolo-şi venodilataţiei care determină creşterea debitului cardiac (prin diminuarea postsarcinii) şi descongestionarea plămânilor (prin diminuarea presarcinii). Are un efect favorabil asupra

lipoproteinelor plasmatice, scăzând fracţiunea aterogenă a acestora. La începutul tratamentului poate apare colaps – „fenomenul primei doze”. Se administrează în doză de 0,5 mg, care se creşte treptat (din 5 în 5 zile) până la 5-10 mg pe zi. Tratamentul nu se opreşte brusc, deoarece poate apare un efect de rebound. Se poate asocia cu vasodilatatoare directe, beta-blocante, diuretice. Doxazosinul şi terazosinul sunt analogi structurali ai prazosinului de care diferă prin

farmacocinetică, având timp de înjumătăţire şi durată mai lungă. d. BLOCANTELE BETA-ADRENERGICE

Beta-blocanţii adrenergici îşi exercită efectul prin acţiunea deprimantă cardiacă, inhibarea secreţiei de renină şi prin blocarea unor formaţiuni beta-adrenergice centrale, cu diminuarea 84

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

tonusului periferic şi accentuarea reflexelor cardiodepresoare. Este anulată componenta feed-back pozitivă a eliberării noradrenalinei. Produc scăderea moderată a tensiunii arteriale, iniţial apare bradicardie cu scăderea debitului cardiac şi o uşoară creştere compensatorie a rezistenţei periferice; ulterior rezistenţa periferică scade către valoarea normală. Se folosesc în toate formele de hipertensiune arterială, atât ca medicamente de debut, dar obişnuit în asociere cu diuretice, vasodilatatoare directe, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Se obţin rezultate bune mai ales în HTA labilă, la tineri cu tonus simpatic crescut, cu sindrom hiperkinetic sau cu nivel crescut de catecolamine şi renină în sânge. Alte indicaţii sunt crizele hipertensive ale feocromocitomului, aritmiile ectopice, cardiopatia ischemică. Efectul se instalează treptat, nu se produc fenomene de hipotensiune ortostatică. Tratamentul nu se întrerupe brusc, pentru evitarea efectului reboiund, mai ales la hipertensivi care au şi cardiopatie ischemică. Sunt contraindicate la astmatici, în insuficienţă cardiacă necompensată, tulburări de conducere atrioventriculară, bradicardie marcată, afecţiuni vasculospastice. Dozele mari administrate timp îndelungat influenţează nefavorabil lipidograma, prin creşterea fracţiunilor aterogene (LDL, VLDL) şi scăderea fracţiunii neaterogene (HDL). Nu se asociază cu clonidină, deoarece se produce HTA paradoxală la începutul tratamentului şi nici cu verapamil intravenos, deoarece se produce deprimare cardiacă periculoasă. Propranololul este un compus liposolubil care se dă în doză de 10-40 mg de 2-3 ori pe zi la

început, care se creşte până la obţinerea răspunsului dorit. Oxprenololul este un blocant neselctiv care are şi activitate simpatomimetică intrinsecă (ASI), se

dă în doză de 160 mg pe zi, crescând până la obţinrerea rezultatului scontat, maximum 320 mg pe zi. Pindololul aste neselectiv cu ASI, liposolubil care se dă în doză de 5-30 mg pe zi în doză unică. Sotalolul este un beta blocant neselectiv pur care are şi acţiune blocantă asupra canalelor de

potasiu. Carvedilolul este beta-blocant neselectiv care are şi acţiune alfa-1 blocantă, are un rol benefic

mai ales în insuficienţa cardiacă datorită proprietăţilor antioxidante. Doza 12,5 mg pe zi în 2 prize. Atenololul este beta-1 blocant pur, cu hidrosolubilitate marcată. Doza 50-100 mg pe zi. Metoprololul este cardioselectiv, se dă în doze de 50-300 mg pe zi, în 1-2 prize, după mese.

Alţi reprezentanţi cardioselectivi: acebutolol, bisoprolol, nevibolol, celiprolol, betaxolol, talinolol, esmolol, bopindolol.

85

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

e.GANGLIOPELGICELE - trimetafanul se poate folosi în crize hipertensive şi în

anesteziologie pentru reducerea hemoragiilor în cursul intervenţiilor chirurgicale. f. Ketanserina este un alfa-1 blocant, un antagonist al receptorilor serotoninici 5- HT1A şi 5- HT2A şi un blocant al receptorilor H1. Se indică în HTA la vârstnici şi HTA asociată cu

areriopatii periferice. Poate produce cefalee şi oboseală. II.C.2.VASODILATATOARELE DIRECTE (MUSCULOTROPE)

a.

ARTERIOLARE

Dihidralazina (Hipopresol) dilată direct arteriolele şi determină scăderea rezistenţei

vasculare periferice. Ca urmare a scăderii tensiunii arteriale diastolice se declanşează simpaticotonie reflexă prin stimularea presoreceptorilor aortocarotidieni, ceea ce duce la tahicardie, creşterea debitului cardiac, care va compensa efectul antihipertensiv. La coronarieni această acţiune este nedorită putând creşte consumul de oxigen. Totodată, stimularea activităţii simpaticului va duce la creşterea secreţiei de renină, retenţie de sodiu, creşterea volumului plasmatic. Datorită fenomenelor de contrareglare nu se recomandă utilizarea ca medicaţie unică. Este utilă asocierea cu beta-blocanţi (împiedică stimularea cordului) şi neurosimpatolitice. Preparatul Hipazin conţine 10 mg dihidralazină şi 0,1 mg reserpină. Se utilizează în forme avansate de HTA. Deoarece produce vasodilataţie şi menţine fluxul sangvin tisular la valori bune se recomandă la hipertensivii cu insuficienţă renală, de asemenea în hipertensiunea gravidică. Mecanismul intim al acţiunii se realizează prin stimularea guanilatciclazei şi extruzia ionilor de calciu de către Ca-ATP-ază. Hidralazinele au o biodisponibilitate mică datorită metabolizării la primul pasaj hepatic. Epurarea se face predominant prin N-acetilare, activitatea enzimei respective prezentând mari variaţii individuale. Doza de dihidralazină este de 12,5 – 25 mg oral în 2-3 prize pe zi. Nu se dau doze mai mari de 100 mg pe zi. T1/2 este de 7 ore. Reacţiile adverse sunt: cefalee, ameţeli, tahicardie, palpitaţii, edeme, crampe musculare, rar polinevrite, anemie, leucopenie. Dozele mari administrate timp îndelungat pot provoca sindrom lupoid caracteristic. Diazoxidul are structură asemănătoare cu hidroclorotiazida şi produce vasodilataţie

arteriolară prin deschiderea canalelor de K (hiperpolarizarea celulei). Produce vasodilataţie rapidă energică. Se admninistrează parenteral, i.v. în crize hipertensive. Efectul durează câteva ore. Poate duce la hiperglicemie, diminuând secreţia de insulină, mai ales după administrarea orală. Minoxidilul se administrează oral în cazuri de HTA gravă, rezistente la alte

medicamente, mai ales la bolnavii renali. Se foloseşte mai ales în SUA. Reacţiile adverse sunt frecvente şi uneori severe. 86

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Blocanţii canalelor de calciu (BCC) care produc arteriolodilataţia mai pregnantă sunt

dihidropiridinele, care au şi un efect natriuretic moderat. Se folosesc ca medicaţie de debut mai ales la vârstnici, la cei cu HTA asociată cu angină pectorală, boli cerebrovasculare, arteriopatii periferice obliterante, diabet zaharat, insuficienţă renală cronică sau stenoza arterelor renale, astm bronşic, hipercolesterolemie, HTA din sarcină. Se asociază cu: antiangiotensinice, dopegyt, diuretice, beta-blocanţi-numai dihidropiridinele. Prezintă avantaj la coronarieni, au acţiune antiaterosclerotică şi anticalcinotică, diminuează hipertrofia cardiacă. Efecte adverse: cefalee (mai ales la dihidropiridine), roşeaţă cutanată, bufeuri de căldură, bradicardie (la verapamil, diltiazem), precipitarea insuficienţei cardiace (la verapamil şi diltiazem). Nifedipina (Adalat, Corinfar) este o dihidropiridină care se utilizează ca medicaţie de fond

numai sub formă de preparate cu eliberare întârziată în doze de 30-120 mg pe zi. Preparatele cu acţiune rapidă se folosesc numai pentru crize hipertensive pe cale sublinguală (picături), deoarece altfel din cauza vasodilataţiei puternice şi a stimulării simpatice pot agrava iscemia miocardică şi cresc riscul morţii subite. Compensator creşte cantitatea de renină, dar efectul angiotensinei necesită mecanism calcic şi astfel fenomenele de contrareglare sunt estompate. Are şi efect saluretic. Se poate asocia cu diuretice, beta-blocanţi. La vârstnici efectul este marcat, putându-se folosi ca medicaţie de debut. Amlodipina (Norvasc) este dihidropiridina cea mai utilizată în tratamentul HTA, deoarece are un

t1/2 lung, se dă în doză unică şi astfel nu produce decât în mică măsură stimulare refelxă simpatică şi tahicardie. Doza este de 5-10 mg pe zi. Felodipina (Plendil, Auronal) are o specificitate vasculară mai pronunţată decât nifedipina şi

amlodipina. Se dă în doză unică sub formă de preparat retard în doză de 2,5-10 mg pe zi. Alte dihidropiridine: nitrendipina (Baypress), lercanidipina, isradipina, nicardipina. Diltiazemul scade TA prin vasodilataţie periferică şi prin efectul de deprimare a cordului (efecte

inotroip şi dromotrop negativ moderate). Ameliorează funcţia renală la pacienţii cu nefroangioscleroză hipertensivă, nefropatie diabetică sau insuficienţă renală cronică avansată. Doza 120-360 mg pe zi în 1-3 prize. Verapamilul (Isoptin) produce o vasodilataţie inferioară celei produse de dihidropiridine, dar în

realizarea efectului antihipertensiv este importantă deprimarea cardiacă. Nu produce tahicardie reflexă. Se indică în HTA cu hipertrofie vetriculară stângă sau în cardiomiopatia hipertrofică. Doza este de 120-360 mg pe zi într-o singură priză.

87

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

b.

VENODILATATOARE MARCATE

Nitroprusiatul de sodiu este un compus instabil care eliberează în organism oxid nitric

(ca nitraţii), dilatând mai ales vasele de capacitanţă). Astfel scade tensiunea arterială, debitul cardiac, presiunea venoasă şi în crize hipertensive complicate cu insuficienţă ventriculară şi edem pulmonar acut produce uşurare rapidă. Se administrează numai intravenos sub formă de perfuzie, soluţia preparându-se instantaneu. Efectul este foarte scurt - câteva minute. Nu se recomandă repetarea frecventă a tratamentului, deoarece prin descompunerea nitroprusiatului se eliberează în organism radicali CN, care se transformă în sulfocianură (SCN), aceasta putându-se acumula în organism şi având efecte toxice. II.C.3.ANTIANGIOTENSINICELE

Sunt inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, care împiedică formarea angiotensinei II şi antagoniştii receptorilor angiotensinei II. a)INHIBITORII ENZIMEI DE CONVERSIE A ANGIOTENSINEI (IEC)

Angiotensina I este o decapeptidă care se formează în plasmă şi ţesuturi sub influenţa reninei. Ea se transformă în angiotensina II (o octapeptidă) în urma acţiunii unei dipeptidaze-enzima de conversie a angiotensinei (ECA). Angiotensina II are roluri multiple în reglarea hemodinamică şi hidrosalină. Prin acţiunea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei se produc următoarele efecte importante: este inhibat efectul direct, vasoconstrictor al angiotensinei II, astfel că se produce vasodilataţie arteriolară şi venoasă, cu scăderea presiunii arteriale, este inhibată facilitarea inervaţiei simpatice. Angiotensina II fiind agentul stimulator al secreţiei de aldosteron, responsabil de retenţia de sodiu, prin inhibarea angiotensinei II se va favoriza eliminarea de ioni de sodiu la nivel urinar. ECA este identică cu enzima care inactivează bradikinina - o kinină cu efect puternic vasodilatator. Astfel prin inhibarea ECA, bradikinina nu mai este inactivată şi se produce efectul său vasodilatator. IEC scad TA crescută, în special cea diastolică, fără o modificare semnificativă a frecvenţei cardiace sau a debitului cardiac, au efect de protecţie vasculară întârziind evoluţia procesului aterosclerotic, cresc stabilitatea plăcii ateromatoase, ameliorează performanţele cardiace ca urmare a scăderi postsarcinii, au efect protector miocardic prevenind hipertrofia ventriculară stângă şi întârziind apariţia insuficienţei cardiace, scad incidenţa evenimentelor cardiovasculare majore (IMA, moarte subită, accident vascular cerebral), acţionează asupra funcţiei proliferative a vaselor şi produc regresia modificărilor structurale induse de HTA, stimulează eliberarea de oxid nitric de către endoteliul 88

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

vascular, ceea ce contribuie la efectul vasodilaattor alături de bradikinină. Inhibitorii enzimei de conversie sunt antihipertensive foarte mult utilizate. Sunt medicamente de elecţie la hipertensivii vârstnici, la cei cu activitate reninică plasmatică crescută, la bolnavi care asociază HTA cu insuficienţă cardiacă sau disfuncţie ventriculară stângă, la cei cu HTA şi infarct miocardic în antecedente, la cei cu hipertrofie ventriculară stângă, la cei cu boli vasculare periferice asociate, la hipertensivi cu nefropatie diabetică (mai ales în DZ tip I), HTA asociată cu astm bronşic, cu hipercolesterolemie. Se folosesc mai ales în forme avansate ale bolii, dar la ora actuală se folosesc şi în forme de debut. Se pot asocia cu simpatolitice (beta-blocanţi, dopegyt), vasodilatatoare directe (dihidralazină), diuretice, însă între acestea şi IECA există un sinergism marcat şi se poate ajunge la o scădere prea marcată a TA. IEC sunt antihipertensivele cu cele mai puţine efecte adverse, care nu alterează calitatea vieţii bolnavilor hipertensivi, dar au costul cel mai ridcat. Efectele adverse: hipotensiunea arterială, cu caracter ortostatic mai ales dacă se dau şi diuretice, de aceea se dau în doze mai mici; insuficienţă renală funcţională în caz de stenoză bilaterală de arteră renală, hiperpotasemie prin hipoaldosteronism, rash tegumetar, tuse seacă (mai ales la enalapril), greaţă, diaree, disgeuzie (gust metalic), angioedem, neutropenie, efect teratogen. Se contraindică în HTA prin stenoză bilaterală de arteră renală, HTA de sarcină, nu se asociază cu diuretice antialdosteronice şi suplimente de potasiu. Interacţiuni medicamentoase: nu se asociază cu alcool (risc de hipotensiune), tutun (scade eficacitatea), sare fără sodiu (risc de hiperpotasemie). Prudenţă la asocierea cu AINS, beta-blocanţi (risc de hiperpotasemie, scad secreţia de renină şi scad eficacitatea IEC). IEC se utilizează cu prudenţă când sistemul reninic este activat (insuficienţă cardiacă severă, tratament diuretic sau restricţie severă de sare) pentru a nu produce hipotensiune marcată. Captoprilul (Tensiomin) este un antihipertensiv eficient, fiind utilizat atât ca monoterapie cât şi

în diferite asociaţii. Se administrează oral, tratamentul începând cu doze mici care se cresc treptat (12,5 – 100 mg pe zi). Produce tuse seacă, erupţii cutanate, tulburări de gust, edem angioneurotic. Enalaprilul (Renitec) este un derivat de captopril, care acţionează ca un pro-drug. După scindare

eliberează metabolitul activ - enalaprilat. Are efect de durată mai lungă, putându-se administra în doză de 10-40 mg pe zi în 1-2 prize. În urgenţe hipertensive se paote da i.v. 0,625-1,25 mg în 5 minute, repetat la 6 ore. Are mai puţine efecte adverse, cu excepţia tusei care e mai frecventă ca la captopril. Lisinoprilul (Medapril) este asemănător, are durată lungă de acţiune.

89

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Alţi reprezentanţi: perindopril (Prestarium), ramipril (Tritace), quinapril (Accupro), trandolapril (Gopten), cilazapril, fosinopril (Monopril). b)ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR PENTRU ANGIOTENSINĂ II (SARTANII)

Sartanii acţionează prin blocarea receptorilor specifici pentru angiotensina II tip 1, producând vasodilataţie şi scăderea tensiunii arteriale. Receptori AT tip 1 sunt situaţi mai ales în vase, miocard, creier, rinichi şi celulele care secretă aldosteron. Receptorii AT tip 2 se găsesc în medulosuprarenală, rinichi, SNC, stimularea lor având efect de favorizare a proliferării vasculare. Antagoniştii receptorilor pentru angiotensină au afinitate mai mare de 1000 de ori pentru receptorii de tip 1. Prin blocarea competitivă a acestor receptori determină vasodilataţie, cresc excreţia renală de apă şi electroliţi, scad volumul plasmatic şi reduc hipertrofia celulară. Sartanii nu modifică concentraţia serică de bradikinină. Efectul maxim apare lent după 3-4 săptămâni de tratament. Se indică în HTA formă medie şi severă. Sunt mai puţin eficienţi la cei din rasa neagră şi la cei cu renina scăzută. În caz de ineficienţă se recomandă asocierea cu o tiazidă. Reacţii

adverse: hipotensiune, hiperpotasemie, insuficienţă renală, angioedem (foarte rar). Se contraindică în sarcină. Losartanul (Cozaar) are o eficienţă asemănătoare enalaprilului. Nu modifică frecvenţa cardiacă. Se foloseşte siungur sau în asociere cu diuretice. Are şi efect antiagregant plachetar. Doza 25-100 mg pe zi în 1-2 prize. Produce ameţeli, insomnie, dureri musculare, congestie nazală. Valsartanul (Diovan) se administrează pe stomacul gol. Doza 80320 mg pe zi. Irbesartanul (Aprovel) are timp de înjumătăţire lung. Candesartan (Atacand) este cel mai puternic inhibitor al receptorilor AT 1, fiind un prodrog, se dă în doză de 4-32 mg în priză unică. Alţi compuşi: telmisartan, eprosartan, olmesartan.

II.C.4- DIURETICE FOLOSITE CA ANTIHIPERTENSIVE

Diureticele sunt medicamente foarte importante în tratamentul HTA. Rezulattele unor studii clinice au arătat că scad morbiditatea şi mortalitatea prin boli cardiovasculare. Se folosesc diureticele saluretice, acelea care elimină o cantitate mai mare de sodiu. Prin acţiunea lor TA scade treptat, fără accidente ortostatice. Se pot folosi ca medicaţie de debut în formele uşoare. Frecvent se asociază cu alte antihipertensive, deoarece retenţia de sodiu şi creşterea volumului plasmatic este un mecanism compensator frecvent întâlnit la administrarea antihipertensivelor din alte grupe. Mecanismul acţiunii antihipertensive se explică la început prin eliminarea ionilor de sodiu, consecutiv scăzând volumul plasmatic, debitul cardiac şi valorile tensiunii arteriale. După administrare cronică prin eliminarea sodiului intracelular de la nivelul celulelor musculare 90

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

vasculare scad rezistenţa vasculară periferică (reactivitatea vaselor faţă de influenţele presoare este diminuată şi deci catecolaminele nu mai produc vasoconstricţie aşa de puternică). Alegersa unui diuretic în tratamentul HTA se face în funcţie de particularităţile bolnavului, de efectele secundare ale diureticului, de farmacocinetică (se preferă cel cu timp de înjumătăţire lung şi administrare într-o singură priză); pentru a evita hipopotasemia în tratament cronic se pot asocia tiazidele cu cele care economisesc potasiul. Diureticele tiazidice au efect antihipertensiv de intensitate realtiv slabă. Ele combat

retenţia hidrosalină reactivă care diminuează eficacitatea altor antihipertensive. Combinaţia diuretice-inhibitori ai enzimei de conversie anulează efectul de activare a sistemului nervos simpatic. Diureticele tiazidice sunt indicate în special la vârstnici şi la pacineţii din rasa neagră. Reprezintă o indicaţie de elecţie la pacienţii cu HTA şi insuficienţă cardiacă. După administrare cronică pot produce efecte metabolice nedorite: hipopotasemie care favorizează producerea aritmiilor ventriculare maligne, mai ales la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cardiopatie ischemică; cresc concentraţia colesterolului total, a LDL, VLDL şi a trigliceridelor, favorizând aterogeneza; cresc glicemia, scad sensibilitatea la insulină, produc hiperuricemie; hiponatriemie. Nu se administrează la pacineţii cu insuficienţă renală, în sarcină şi lactaţie. Hidroclorotiazida (Nefrix) se foloseşte ca medicaţia de debut în HTA uşoară sau moderată, mai

ales la vârstnici. Se asociază frecvent cu beta-blocanţi şi inhibitori ai enzimei de conversie. Se administrează oral 25 mg de 1-2 ori pe zi. Clortalidona are efect de lungă durată, se dă în doză de 12,5-50 mg pe zi într-o singură priză pe

zi. Indapamida (Tertensif) are efect diuretic slab, produce vasodilataţie. Se poate folosi şi în

insuficienţa renală. Doza este de 1,5-2,5 mg pe zi, în priză unică. Diureticele de ansă au efect intens şi rapid, fiind indicate la pacienţii cu insuficienţă

renală sau la cei care nu răspund la tiazide. Datorită efectului de scurtă durată sunt inferioare ca eficacitate tiazidelor atunci când funcţia renală este normală. Sunt de elecţie la hipertensivii cu funcţie renală afectată. Furosemidul se foloseşte mai ales în urgenţe hipertensive. Torasemidul are efecte asemănătoare, având un efect prelungit.

Diureticele care economisesc potasiul - sunt antagonişti competitivi şi funcţionali ai

aldosteronului. Aldosteronul stimulează fibroza la nivelul aortei, cordului şi rinichiului. Spironolactona este un antagonist competitiv al aldosteronului folosit în HTA cu

91

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

hiperaldosteronism. Se poate asocia cu tiazide în HTA severă. Se indică şi atunci când tiazidele şi furosemidul sunt contraindicate: diabet zaharat, gută, precum şi în HTA la vîrstnici la care nivelul reninei este scăzut. Se mai administrează pentru prevenirea remodelării patologice post infarct miocardic acut şi în hipertrofia ventriculară stângă. Triamterenul şi amiloridul cresc eliminarea urinară de sodiu şi economisesc potasiul. Se pot

asocia cu hidroclorotiazida. Interacţiunile medicamentoase ale diureticelor: tiazidele şi diureticele de ansă cresc toxicitatea digitalicelor datorită hipopotasemiei; corticosteroizii cresc riscul de producere a hipopotasemiei de către diuretice, antiinflamatoarele nesteroidiene scad eficacitatea diureticelor (efectul antihipertensiv); beta-blocanţii, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei şi AINS scad concentraţia plasmatică a aldosteronului şi potenţează hiperpotasemia produsă de diureticele care economisesc potasiul.

III.DIURETICELE Diureticele sunt substanţe care stimulează procesul de formare a urinii prin creşterea eliminării de apă şi electroliţi. Există două grupe principale de diuretice în funcţie de conţinutul în electroliţi al urinei eliminate: -diuretice saluretice – care elimină o cantitate mare de urină bogată în sare; - diuretice apoase – care elimină o urină diluată, săracă în electroliţi. Diureticele nu sunt medicamente ale bolilor renale, ci ale dezechilibrelor metabolismului sodiului, fiind folosite în tratamentul edemelor, hipertensiunii arteriale. Acţiunea diureticelor se produce prin interferarea a 3 procese la nivel renal: filtrarea glomerulară, reabsorbţia şi secreţia tubulară. Filtrarea glomerulară poate fi modificată prin acţiunea diureticelor prin mecanisme extrarenale - creşterea presiunii de filtrare datorită creşterii presiunii arteriale, prin scăderea presiunii coloidosmotice - sau prin mecanisme renale vasodilataţia sistemului vascular aferent şi mărirea suprafeţei de filtrare. Dar cca 99% din ultrafiltrat se reabsoarbe, atfel încât creşterea filtrării nu reprezintă un factor eficient în mărirea diurezei; reprezintă însă un factor indispensabil pentru creşterea efectului diuretic în

alte

segmente ale nefronului. La nivelul tubului contort proximal 2/3 din ultrafiltrat se reabsoarbe (ioni de sodiu, potasiu, substanţe organice) prrin mecanisme active. La acest nivel acţionează carboanhidraza, o enzimă care catalizează formarea acidului carbonic. Acesta disociază în ioni H +

şi HCO3 - . Prin acest mecanism se facilitează secreţia ionilor de H+ şi reabsorbţia ionilor HCO3 -

92

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

şi Na+. Multe diuretice pot modifica funcţia acestui segment prin inhibarea carboanhidrazei.

Ramura ascendentă a ansei lui Henle (porţiunea intramedulară) este locul unde se reabsorb activ ionii de Na+, Cl -, K+ fără apă. La acest nivel permeabilitatea pentru apă este foarte mică, concentraţia clorurii de sodiu scade progresiv, şi se ajunge la diluarea urinii. Concentraţia NaCl creşte în lichidul interstiţial, astfel că interstiţiul medular devine hipertonic faţă de porţiunea ascendentă a ansei lui Henle, unde se produce diluarea urinii Acest mecanism asigură hipertonicitatea osmotică a medularei, mecanism implicat în procesul de concentrare a urinei de la nivelul porţiunii descendente a ansei lui Henle. La nivelul ansei lui Henle se absoarbe cca 25% din ultrafiltrat. Diureticele care acţionează la acest nivel se numesc diuretice de ansă şi sunt cele mai puternice. Segmentul următor al nefronului situat în corticală este segmentul de diluţie, locul unde se reabsorb ioni de sodiu şi clor şi se realizează diluarea urinii. Acesta este locul acţiunii tiazidelor. La nivelul tubului contort distal şi colector medicaţia diuretică acţionează prin interferarea cu două mecanisme hormonale: aldosteronul, care favorizează schimbul dintre ionii de sodiu din ultrafiltrat cu ionii de potasiu şi hidrogen care se secretă prin membrana celulei renale; prin interferarea acestui mecanism se realizează o eliminare sporită de ioni de sodiu (antialdosteronicele); al doilea mecanism influenţat este al hormonului antidiuretic (ADH) care acţionează la nivelul receptorilor din tubii colectori, făcându-i permeabili pentru apă şi intervenind în concentrarea urinii, iar prin interferarea efectului său se realizează creşterea diurezei. Autolimitarea efectului diureticelor

Prin administrarea diureticelor urmărim creşterea eliminărilor de sodiu la nivel urinar, dar unele saluretice produc spolierea organismului de potasiu. Apoi, în plus în timpul curelor cu diuretice, compensator creşte secreţia de aldosteron (hiperaldosteronism secundar), care determină şi mai mult creşterea eliminărilor de potasiu. Alt proces de autolimitare a efectului este creşterea secreţiei de renină la nivel renal prin stimularea celulelor din macula densa a aparatului juxtaglomerular de cître urina mai bogată în ioni de sodiu. Astfel este crescută secreţia de aldosteron, cu acentuarea reabsorbţiei ionilor de sodiu şi reducerea eliminărilor (apare mai ales în cure); hipovolemia este un alt factor care scade eficacitatea, de asemenea modificările echilibrului acido-bazic (acidifierea sau alcalinizarea mediului intern) limitează acţiunea diureticelor. Totuşi această autolimitare are importanţă în ceea ce priveşte eliminarea lichidului de edem. Diureticele se administrează în general intermitent, acestă regulă prevenind deplasarea

93

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

masivă a echilibrului hidrosalin. În tratamentul hipertensiunii arteriale se pot administra doze mici de diuretic zilnic. Clasificarea diureticelor saluretice în funcţie de eficacitate:

Eficacitatea diureticelor saluretice se exprimă prin procentul de ioni de sodiu care nu este reabsorbit din ultrafiltrat, sau capacitatea natriuretică. a) Cu eficacitate înaltă – diureticele de ansă, de ex. furosemidul care elimină cca 15-30%

din sodiul din ultrafiltrat b)Cu eficacitate moderată - tiazidele şi compuşi cu acţiune asemănătoare (clortalidona,

indapamida, clopamida)- care elimină cca 5-10% din sodiul din ultrafiltrat. c) Cu eficacitate joasă – diureticele care economisesc potasiul elimină cca 5 % din sodiul

din ultrafiltrat. Tot aici intră şi inhibitorii de carboanhidrază, care elimină cca 1-4% din ionii de sodiu din ultrafiltrat. A.DIURETICE CU PLAFON RIDICAT (DE ANSĂ)

- au efect diuretic intens, rapid şi de durată relativ scurtă. 1.Furosemidul (Furantril)

Farmacodinamie: acţionează la nivelul mai multor segmente, cel mai important fiind

ramura ascendentă a ansei lui Henle, unde inhibă reabsorbţia activă a ionilor de sodiu şi clor, interferă cu procesele de diluare şi concentrare a urinii. Eficacitatea maximă a eliminării ionilor de sodiu este de 15-30% din sodiul din ultrafiltrat. Elimină şi alţi ioni: potasiu, magneziu, calciu. Are efect favorabil asupra hemodinamicii renale, creşte irigaţia sangvină a corticosuprarenalei, irigaţia glomerulară. Are şi efecte vasculare extrarenale, producând relaxarea venelor şi scăzând întoarcerea venoasă, efect favorabil în edemul pulmonar. Indicaţii terapeutice: se utilizează în cazuri de edeme grave, refractare la alte diuretice,

pentru efectul rapid în edeme acute (edemul pulmonar acut, edemul cerebral, hipertensiune intracraniană), în tratamentul HTA pentru tratamentul crizelor, în insuficienţa renală, oligoanurie, în intoxicaţii pentru diureză forţată, în hipercalcemii deoarece creşte eliminarea calciului prin urină. Farmacocinetică: se absoarbe bine digestiv, timpul de latenţă a instalării efectului fiind de

30’ iar durata acestuia de 5-6 ore. Se administrează şi parenteral, în urgenţe i.v, i.m efectul apărând repede în 5-10’, durata fiind de 3-4 ore.

94

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Doza pe cale orală este de 40-80 mg, iar pe cale i.v, i.m de 20-40 mg. În insuficienţa

renală acută de folosesc doze foarte mari de ordinul a sute de miligrame chiar până la 1 g, sub formă de perfuzii pentru forţarea diurezei. Efecte

adverse:

tromboembolice

hipovolemie,

datorită

colaps

hemoconcentraţiei;

la

vârstnici,

tulburări

aterosclerotici;

electrolitice:

accidente

hipopotasemie,

hipomagneziemie, hiponatremie; reacţii alergice; ototoxicitate moderată. 2.Acidul etacrinic este asemănător farmacologic cu furosemidul, inhibă reabsorbţia

sării fără apă în porţiunea ascendentă a ansei lui Henle, se foloseşte mai rar, administrându-se în doză de 20 – 200 mg. Prezintă ototoxicitate mai accentuată. B.DIURETICELE

CU

EFICACITATE

MODERATĂ

(TIAZIDELE

ŞI

ALTELE

CU

PROFIL

ASEMĂNĂTOR)

Tiazidele sunt diuretice cu acţiune de intensitate moderată. 1.Hidroclorotiazida (Nefrix)

Farmacodinamie: acţionează la nivelul mai multor segmente, mai importantă fiind

intervenţia la nivelul segmentului de diluţie şi în porţiunea incipientă a tubului contort distal unde inhibă reabsorbţia activă de ioni de sodiu şi clor, având un efect saluretic marcat. Interferă şi cu procesul de diluare a urinii, astfel creşte concentraţia acesteia. Poate elimina cca 5-10% din sodiul din ultrafiltrat. Creşte şi eliminarea de ioni de potasiu, de clor şi bicarbonat în aceeaşi proporţie. Dintre cationii bivalenţi magneziul se elimină sporit, dar scade eliminarea de ioni de calciu. Fenomenele de contrareglare sunt reprezentate de creşterea secreţiei de urină şi prin îngustarea vasului aferent scăderea filtrării glomerulare şi astfel apare limitarea eficacităţii terapeutice. Indicaţii terapeutice: în tratamentul edemelor (cardiace, nefrotice, cirotice); hipertensiune

arterială; diabet insipid nefrogen care nu răspunde la hormon antidiuretic; în hipercalciurie idiopatică (datorită scăderii eliminării urinare de calciu). Farmacocinetică: se absoarbe bine digestiv, se elimină prin secreţie tubulară activă la

nivelul tubului contort proximal şi acţionează dinspre lumen asupra celulelor renale. Doza este de 25-100 mg pe zi (în tratamentul HTA 25 mg pe zi, iar în caz de edeme 50

mg pe zi). La început se poate administra zilnic, dar apoi se dă intermitent (3 zile pe săptămână). Efecte adverse şi contraindicaţii: poate produce alergie (încrucişată cu cea la sulfamide),

tulburări electrolitice- hipopotasemie, motiv pentru care se administrează concomitent cu 1-3 g KCl pe zi, pierdere de magneziu (după tratamente îndelungate), hiponatremie de diluţie, hipovolemie, efecte metabolice (hiperuricemie şi agravează guta, hiperglicemie, creşte fracţiunile 95

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

aterogene ale lipidelor plasmatice VLDL şi LDL şi scade fracţiunea antiaterogenă HDL, poate produce acuze gastrice. Nu se foloseşte la bolnavii cu insuficienţă renală datorită scăderii filtrării glomerulare. Politiazida, ciclopentiazida, clorotiazida sunt tiazide cu durată mai lungă de acţiune

(peste 24 ore) Indapamida (Tertensif) şi clortalidona sunt diuretice asemănătoare ca mecanism, cu

durată lungă de acţiune care se folosesc în special ca antihipertensive. C.DIURETICE CU EFICACITATE SCĂZUTĂ a)

DIURETICELE

CARE

ECONOMISESC

POTASIUL

(ANTIALDOSTERONICELE)

Antagonizează competitiv acţiunea aldosteronului la nivelul tubului distal sau au acţiune contrară hormonului mineralocorticoid (antagonişti funcţionali). Efectul diuretic este util în edeme cu hiperaldosteronism. Ele favorizează reţinerea potasiului în organism. Spironolactona (Aldactone)

Farmacodinamie: este un antagonist competitiv al aldosteronului, cu structură steroidică.

Efectul diuretic nu se produce decât în prezenţa aldosteronului şi intensitatea efectului variază cu secreţia de aldosteron. Poate elimina 1-4 % din conţinutul de ioni de Na din ultrafiltrat. Datorită inhibării schimbului cationic, concomitent este scăzută eliminarea de ioni de potasiu şi hidrogen. Indicaţii terapeutice: în edeme cu hipersecreţie de aldosteron: cirotice, nefrotice; în alte

tipuri de edeme alături de tiazide, furosemid pentru contracararea pierderii de potasiu; în tratamentul de durată al hipertensiunii arteriale. Farmacocinetică:

sub

formă

microcristalină

se

absoarbe

bine

digestiv,

dar

biodisponibilitatea este de numai 25% (efectul primului pasaj hepatic). Timpul de înjumătăţire este de 14 ore. Este metabolizată în ficat, unii metaboliţi cum ar fi canrenona, acidul canrenonic fiind activi. Răspunsul terapeutic apare după 3-4 zile de tratament şi se menţine 2-3 zile după oprirea caestuia. Doza este de în doză de 25 - 50 – 200 mg pe zi, în 4 prize la început, iar pentru întreţinere

în 1-4 prize pe zi. Tratamentul se începe cu doză mai mare şi se scade treptat. Efecte adverse: hiperpotasiemie - de aceea nu se asociază cu săruri de potasiu şi este

contraindicat în insuficienţa renală; efecte hormonale: ginecomastie, galactoree la bărbaţi, tulburări de ciclu menstrual, hirsutism la femei. Antagoniştii funcţionali ai aldosteronului inhibă secreţia de ioni de potasiu şi reabsorbţia de ioni de sodiu - amiloridul si triamterenul. 96

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Amiloridul are acţiune mai rapidă, efectul instalându-se 2 ore şi se menţine 24 de ore.

Blochează canalele sodiului din membrana luminală a celulelor de la nivelul tubului contort şi canalului colector. Astfel, este împiedicată trecerea ionilor de sodiu din urină în celulele epiteliului tubular şi secundar efluxul ionilor de potasiu şi hidrogen din celule către urină. Se administrează oral în doză de 15-20 mg pe zi. Se foloseşte în asociere cu o tiazidă sau furosemid în edeme cu hiperaldosteronism secundar şi pentru combaterea hipokaliemiei. Produce tulburări gastrointestinale, slăbiciune, crampe musculare. Se evită la copii şi alergici. Triamterenul îşi produce efectul în 2 ore şi se menţine 7-10 ore, dar eficacitatea este

maximă după 2-3 zile de tratament. Se administrează oral la început 100 mg de 3 ori pe zi, crescând până la 600 mg pe zi. Pentru întreţinere 100 mg de 2 ori pe zi odată la 2 zile. Poate provoca hiperkaliemie, greaţă, vomă, anemie megaloblastică. Se contraindică în sarcină. b) I.INHIBITORII DE CARBOANHIDRAZĂ

Principalul reprezentant este acetazolamida (Ederen). Farmacodinamie: carboanhidraza are un rol fiziologic important - la nivel renal pentru

reabsorbţia de Na, menţinerea pH-ului, la nivelul celulelor epiteliale de pe corpul ciliar, la nivelul urechii interne – secreţia de endolimfă, la nivelul plexului coroid, eritrocitelor, mucoasei gastrice, pancreasului şi intestinului. La aceste nivele catalizează următorul proces: CO2 + H 2O = H2CO3; H2CO3 = H+ + HCO3-. La nivelul rinichiului ionii de hidrogen se secretă la nivelul tubului contort proximal şi distal şi fac schimb cu ionii de sodiu, care trec în lichidul extracelular, împreună cu ionii de bicarbonat. Astfel scade eliminarea de ioni de sodiu prin schimb cu ionii de hidrogen, care contribuie la acidifierea urinii. Inhibarea acestor procese se realizează prin acetazolamidă, ca urmare a inhibării carboanhidrazei. Prin inhibarea carboanhidrazei este scăzută secreţia de ioni de hidrogen şi scade reabsorbţia ionilor de sodiu. Se produce alcalinizarea urinii şi creşte secreţia de ioni de sodiu la nivel urinar. Dezavantajele acestui medicament subt reprezentate de modificarea echilibrului acidobazic, astfel pH-ul urinar creşte şi apare o tendinţă la acidoză metabolică. Totodată se produce şi o creştere a kaliurezei, care este accentuată prin creşterea eliminărilor de potasiu datorită scăderii secreţiei de ioni de hidrogen, astfel că apar pierderi importante de potasiu. Indicaţii terapeutice: se foloseşte în oftalmologie în tratamentul glaucomului (scade

secreţia de umoare apoasă), în ORL în tratamentul vertijului (Sindromul Meniere) datorită scăderii secreţiei de endolimfă, în gastroenterologie pentru scăderea secreţiei acide şi în neurologie ca adjuvant în tratamentul epilepsiei. Se mai foloseşte în caz de rău de altitudine, mai ales la peste 3000 m după o ascensiune rapidă. 97

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Doza: oral 250 mg odată (se administrează în asociere cu bicarbonat de potasiu şi citrat de

sodiu). Este contraindicată la bolnavii cu tulburări ale funcţiei hepatice, la care tendinţa la acidoză este periculoasă. INDICAŢIILE TERAPEUTICE ALE DIURETICELOR SALURETICE

1.edeme (cardiace, renale, hepatice), edem pulmonar acut după infarct miocardic. 2. hipertensiune arterială - se pot folosi ca medicaţie de debut în formele uşoare. Frecvent se asociază cu alte antihipertensive pentru a combate retenţia de sodiu şi creşterea volumului plasmatic, care sunt mecanisme compensatoare întâlnite la administrarea antihipertensivelor din alte grupe. Mecanismul acţiunii antihipertensive se explică prin eliminarea la început a ionilor de sodiu, consecutiv scăzând volumul plasmatic, debitul cardiac şi valorile tensiunii arteriale. La bolnavii cu HTA există însă o tendinţă de reţinere a ionilor de sodiu în peretele vascular, iar diureticele elimină şi sodiul intracelular şi astfel scade reactivitatea vaselor la vasoconstricţia noradrenergică. 3. hipercalcemie - furosemidul reduce reabsorbţia calciului la nivelul ansei lui Henle, deci poate fi utilizat ca medicaţie de urgenţă în acest caz. 4. hipercalciurie idiopatică - se administrează diuretice tiazidice. 5. sindromul de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic – furosemid 6.diabet insipid nefrogen – hidroclorotiazidă, deoarece interferă cu procesul de diluare a urinii. EFECTELE ADVERSE ALE DIURETICELOR



depleţia de potasiu este un efect advers important al diureticelor cu eficacitate ridicată şi

medie. Hipopotasemia poate cauza aritmii cardiace la pacienţii care primesc digoxin. Depleţia de potasiu depinde de tipul de diuretic şi de circumstanţele în care acesta este utilizat. - diureticele de ansă cauzează o mai mică scădere a potasemiei decât tiazidele în cazul unui efect diuretic echivalent, dar au o eficacitate mai crescută mai ales la doze mari. - aportul alimentar insuficient de potasiu predispune la hipokaliemie. Riscul este mai marcat la vârstnici, care au un aport foarte scăzut. - hipopotasemia poate fi agravată de asocierea cu alte medicamente de ex. beta-2 agonişti adrenergici, teofilină, glucocorticoizi, amfotericină. 98

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

- hipopotasemia în timpul terapiei cu diuretice este mai probabilă în caz de hiperaldosteronism primar dar mai ales secundar (boli hepatice, sindrom nefrotic, insuficienţă cardiacă congestivă). - pierderi de potasiu apar în caz de diaree, vărsături concomitente cu terapia cu diuretice. Depleţia de potasiu poate fi micşorată de asigurarea unui aport alimentar adecvat de fructe, sucuri de fructe, legume; prin combinarea dintre diuretice care elimină potasiu cu cele care economisesc potasiu; administrarea diureticelor intermitent, administrare de suplimente de potasiu – de ex. clorură de potasiu sau aspartat de potasiu şi magneziu (Aspacardin). •

hiperpotasemia- poate apare după administrarea de diuretice care economisesc potasiu la

pacienţi cu funcţie renală alterată. De asemenea, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei şi antagoniştii angiotensinei II pot produce creşterea potasiului plasmatic. De asemenea ciclosporina, indometacinul şi alte antiinflamatoare nesteroidiene pot cauza hiperpotasemie în asociere cu diureticele care economisesc potasiu. •

hipovolemia – poate rezulta în caz de supradozare. Poate cauza hipotensiune posturală şi

ameţeli. O hipovolemie insidioasă se poate dezvolta la vârstnici, pacienţii devenind somnolenţi şi letargici. De asemenea, pot creşte ureea plasmatică, putându-se instala chiar insuficienţă renală. •

hiponatremia- poate apare la pacienţii care care ingeră o cantitate mare de apă atunci

când iau diureticele. Probabil poate apare şi o creştere a secreţiei de hormon antidiuretic. Se recomandă administarea intermitentă şi restricţia aportului de apă. De asemenea, combinarea de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cu diuretice care economisesc potasiu poate duce la hiponatriemie severă. •

hiperuricemie - apare mai ales după tiazide. Se recomandă administrare de probenecid

(uricozuric) sau alopurinol (uricoinhibitor). •

depleţie de magneziu - este cauzată de diureticele de ansă şi tiazide, dar şi de diureticele

care economisesc potasiu. Poate determina iritabilitate neuromusculară, tetanie dar şi aritmii cardiace, mai ales ventriculare. •

toleranţă scăzută la glucoză - este cauzată de acele diuretice care produc hipokaliemie

prelungită, adică de ansă şi tiazidele. Potasiul intracelular este necesar pentru formarea insulinei. Şi probabil apare o deficienţă de insulină. Creşte necesarul de insulină la pacienţii diabetici, dar efectul este reversibil după câteva luni. 99

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ



influenţarea homeostaziei calciului - pierderea renală de calciu este crescută de către

diureticele de ansă. Hipocalcemia poate fi dăunătoare în special la vârstnici. Tiazidele scad excreţia urinară de calciu şi de aceea se preferă la cei predispuşi la osteoporoză şi pentru a reduce riscul fracturii de şold. INTERACŢIUNI

Diureticele de ansă pot creşte ototoxicitatea aminoglicozidelor şi nefrotoxicitatea unor cefalosporine. AINS au tendinţa de a produce o retenţie de sodiu, care contrabalansează efectul diureticelor. Tratamentul cu diuretice la cei care iau litiu poate precipita toxicitatea acestui medicament (creşterea eliminării ionilor de sodiu este acompaniat de o reducere a excreţiei litiului). Abuzul de diuretice - poate apare de exemplu în cazul curelor de slăbire sau la cei cu

anorexie nervoasă. Astfel poate apare o depleţie severă de potasiu şi sodiu cu leziuni tubulare renale datorită hipopotasemiei cronice. ALTE DIURETICE (APOASE) DIURETICELE OSMOTICE

acţionează prin creşterea presiunii osmotice, nu se reabsorb şi

atrag cantităţi sporite de apă. Manitolul, un polialcool derivat de manoză, nu se absoarbe digestiv şi se administrează numai în perfuzie intravenoasă sub formă de soluţie hipertonă 10-20 %. În torentul sangvin creşte presiunea osmotică şi atrage apa din interstiţii. Se foloseşte în edem cerebral, hipertensiune intracraniană, criză de glaucom, intoxicaţii acute cu substanţe care se elimină prin urină (barbiturice, aspirină). Se indică şi în insuficienţa renală acută, testându-se mai întâi capacitatea rinichiului de a secreta prin administrarea unui volum mai mic. Nu se poate administra în decompensarea cardiacă datorită pericolului edemului pulmonar acut. Ureea are un efect asemănător, se absoarbe bine digestiv, folosindu-se în glaucom, hipertensiune intracraniană, ca diuretic osmotic. Se dă în doză de 10 g pe zi. Se contraindică în insuficienţă hepatică şi renală avansată. DIURETICELE ACIDIFIANTE

se folosesc rar; ele acţionează prin acidifierea mediului

intern. Clorura de amoniu este un diuretic slab, care atrage eliminarea unei cantităţi sporite de apă; se foloseşte şi pentru acidifierea urinii. Doza 2-4 g/zi. Este contraindicată în leziuni hepatice şi în insuficienţa renală. METILXANTINELE

(teofilina, teobromina şi cafeina) au un efect diuretic slab, acţionând

prin vasodilataţie renală, măresc suprafaţa de filtrare şi interferă cu reabsorbţia ionilor de sodiu. Nu produc dereglări electrolitice. 100

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

CEAIURILE DIURETICE

acţionează printr-o hidremie trecătoare, deteminând astfel o

scădere a secreţiei de hormon antidiuretic prin acţionarea osmoreceptorilor. Se folosesc în afecţiuni inflamatorii, calculoză, pentru spălarea căilor urinare de concremente mici. Se utilizează amestecuri de plante sub denumirea de “ceai diuretic”. Mai importante sunt cozile de cireşe, mătasea porumbului, seminţele de pepeni verzi, etc.

IV.DUREREA ŞI TRATAMENTUL DURERII Deoarece durerea este universal percepută ca un semnal al bolii, este cel mai obişnuit simptom care determină pacientul să se prezinte la medic. Durerea acompaniază multe afecţiuni, motiv pentru care, controlul durerii este una dintre cele mai importante priorităţi terapeutice. Definiţia durerii cel mai des folosită este cea introdusă de I.A.S.P (International Association

for the Study of Pain) în 1989, care defineşte durerea ca "o experienţă senzorială şi emoţională neplăcută, asociată cu o leziune tisulară veritabilă sau potenţială sau descrisă cu termeni ce se referă la o astfel de leziune". Importanţa acestei definiţii este că un pacient se poate plânge de

durere severă în absenţa unor leziuni majore evidente. Durerea este o experienţă complexă care implică procese fizice, mentale, comportamentale şi sociale, care compromite calitatea vieţii a

pacientului cu durere. Afectarea calităţii vieţii pacienţilor cu dureri cronice poate fi chiar mai severă comparativ de exemplu cu calitatea vieţii pacienţilor supuşi dializei sau a pacienţilor ce urmează oxigenoterapie pentru o bronhopneumopatie obstructivă cronică. Durerea e o experienţă subiectivă, ce induce răspunsuri afective şi cognitive, fiind un fenomen dificil de descris de către pacienţi, dificil de evaluat de către clinicieni şi dificil de studiat de către cercetători. Durerea este prima linie de apărare împotriva unor situaţii din mediu care ameninţă existenţa persoanei, durerea fiind esenţială deoarece permite organismului să minimalizeze expunerea la stimulii nocivi din mediu. American Pain Society consideră intensitatea durerea ca fiind al cincilea semn vital, subliniind astfel importanţa evaluării pacienţilor în privinţa prezenţei durerii de fiecare dată când evaluează celelalte semne vitale (pulsul, tensiunea arterială, temperatura şi respiraţia). Evaluarea şi tratamentul durerii trebuie să reprezinte o prioritate în practica clinică zilnică. Tratamentul durerii este responsabilitatea oricărui medic. Scopul în terapia durerii este reducerea intensităţii

durerii, îmbunătăţirea funcţionării şi ameliorarea calităţii vieţii.

101

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

În ultimii ani s-au realizat progrese majore în fiziologia durerii, în medicaţia analgezică şi modalităţile de administrare a acestora, care au revoluţionat modul în care tratăm în prezent durerea, mai ales durerea cronică. Suportul neuroanatomic şi neurofiziologic al durerii Segmentul de recepţie Toţi receptorii de durere (nociceptorii) sunt terminaţii nervoase libere şi sunt activaţi de stimuli care au potenţialul de a cauza o leziune tisulară. Leziuni tisulare pot să apară după stimulare mecanică puternică, temperaturi extreme, deprivare de oxigen sau expunerea la anumite substanţe chimice, etc. Majoritatea nociceptorilor pot fi stimulaţi de o varietate de stimuli, motiv pentru care sunt denumiţi nociceptori polimodali. Totuşi, unii nociceptori sunt mai susceptibili să reacţioneze la întindere mecanică excesivă (nociceptori mecanici), alţii la căldură sau frig în exces (nociceptori termici) şi altii la substanţe specifice din ţesuturi (nociceptori chimici). Nociceptorii sunt larg răspândiţi în straturile superficiale ale pielii şi de asemenea în anumite ţesuturi interne, cum ar fi periostul, muşchii, pereţii arteriali, majoritatea organelor interne, dar sunt absenţi în creier. Spre deosebire de majoritatea celorlalţi receptori senzoriali din organism, receptorii pentru durere se adaptează foarte puţin şi uneori de loc.Stimulii mecanici sunt variaţi şi pot influenţa suprafaţa receptoare a organismului prin presiune, vibraţie, înţepătură, distensia sau tracţiunea organelor interne,etc. Stimulii termici determină o senzaţie dureroasă când temperatura radiantă ajunge la 45oC. Unele din substanţele chimice care stimulează tipul chimic de durere sunt bradikinina, serotonina, histamina, ionii de potasiu, acizii, acetilcolina şi enzimele proteolitice. Prostaglandinele, rezultatul degradării enzimatice a lipidelor membranare, nu determină singure durere, ci cresc semnificativ sensibilitatea nociceptorilor la stimuli. Inhibarea formării de prostaglandine explică efectul analgezic al antiinflamatoarelor nesteroidiene. SEGMENTUL DE CONDUCERE Durerea a fost clasificată în două tipuri majore diferite: durerea rapidă şi durerea lentă. Durerea rapidă este resimţită cam la 0,1 sec. după aplicarea stimulului, în timp de durerea lentă începe numai după o secundă sau mai mult şi apoi se intensifică încet vreme de mai multe secunde şi uneori chiar minute. Deşi toţi receptorii durerii sunt terminaţii nervoase libere, ei folosesc două căi diferite de transmitere a impulsurilor durerii către sistemul nervos central care corespund cu cele două tipuri de durere, o cale a durerii rapide şi o cale a durerii lente. Impulsurile durerii rapide se transmit prin nervii periferici către măduvă prin fibre mici tip Aδ iar tipul lent de durere se transmite prin fibre tip C. După intrarea în măduvă pe calea rădăcinii posterioare a nervului spinal, fibrele durerii urcă sau coboară unul până la 3 segmente în zona lui Lissauer (aflat imediat posterior de cornul posterior al substanţei cenuşii medulare), apoi fac sinapsă cu neuronii din coarnele posterioare medulare în substanţa gelatinoasă. Totuşi, şi aici există două sisteme diferite de procesare a impulsurilor dureroase în drumul, lor spre creier. Impulsurile durerii iau două căi diferite către creier, prin tractul neospinotalamic şi prin tractul paleospinotalamic. Axonii celui de-

102

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

al doilea neuron încrucişează imediat şi trec de partea opusă a măduvei şi formează tractul spinotalamic, care conduce nu numai durerea, ci şi senzaţia termică. Fibrele spinotalamice străbat apoi măduva spinării, bulbul, puntea şi mezencefalul, fără sinapse, ajungând în talamus. Durerea cu origine la nivelul capului şi gâtului este transmisă spre talamus de la nucleul spinal trigeminal din trunchiul cerebral spre talamus prin lemniscusul trigeminal. Unii axoni se termină în nucleul ventral posterior, iar alţii în nucleii intralaminari ai talamusului. SEGMENUL DE PERCEPŢIE Informaţiile nociceptive primite de la etajele subcorticale sunt proiectate în cortexul somatosenzorial. Durerea de tip rapid poate fi localizată cu mult mai mare exactitate în diferite părţi ale corpului decât durerea lentă. Localizarea durerii transmise pe calea paleospinotalamică este foarte slabă. MODULAREA DURERII Cu mult timp în urmă s-a observat că percepţia durerii este variabilă. Modul în care fiecare persoană reacţionează la durere variază extrem de mult. În prezent este stabilit că asupra mesajelor dureroase ascendente acţionează o serie de mecanisme complexe, cu rol în controlul şi modularea vehiculării stimulilor nociceptivi. Controlul durerii se exercită încă de la nivel medular, fiind cunoscut că activitatea fibrelor A-β (groase) blochează aici transmisia impulsurilor nociceptive vehiculate de fibrele A-δ şi C (subţiri). Dintre ipotezele care încearcă să explice acest mecanism se detaşează cea a “controlului de poartă (gate theory of pain)”, propusă de Ronald Melzack şi Patrick Wall (1968), care are meritul de a postula existenţa unor mecanisme endogene de suprimare a durerii. Potrivit acestei teorii, la nivelul cornului medular posterior există un mecanism care acţioneză ca o ”poartă” capabilă să permită o creştere sau o scădere a impulsurilor purtate de către rădăcinile dorsale. Totodată, există capacitatea de control a impulsurilor dureroase care pătrund în sistemul nervos central prin activarea unui sistem de control al durerii din care fac parte: substanţa cenuşie periapeductală, nucleul raphe magnus (ce conţine neuroni serotoninergici) şi un complex inhibitor al durerii la nivelul cornului posterior medular. Durerea nu este doar o simplă percepţie, fiind un fenomen/sindrom complex, doar o componentă fiind senzaţia de durere. În fiecare caz, dar într-un grad variabil, se disting următoarele aspecte ale durerii (vezi fig. 13): • nocicepţia este procesul senzorial care asigură semnalele care declanşează durerea; este o consecinţă a leziunii tisulare ce determină eliberarea de mediatori chimici, care la rândul lor activează nociceptorii; durerea poate să apară şi fără nocicepţie (de ex. nevralgiile), iar nocicepţia nu cauzează întotdeauna durere • percepţia durerii - este un proces dinamic şi apare când stimulul nociceptiv pătrunde în sistemul nervos şi este fie amplificat sau inhibat de activitatea sistemului nervos central • suferinţa -este o consecinţă a durerii şi implică anxietate (mai ales în durerea acută) sau depresie (mai ales în durerea cronică), deprivare de somn; suicidul este mai frecvent la pacienţii cu dureri cronice;

103

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

când durerea devine excesivă sau continuă, când determină un handicap fizic sau determină o afectare a activităţii sociale şi a situaţiei financiare, creşte probabilitatea asocierii durerii cu suferinţa • modificarea comportamentului este o consecinţă a celorlalte aspecte ale durerii şi reprezintă acele comportamente, observate de către alte persoane, care sugerează existenţa durerii la un anumit pacient (de ex. expresia facială, agitaţie, izolare, disperare, administrarea de medicamente) .

Fig. 12. Suportul neuroanatomic al durerii şi mecanismul de acţiune a diferitelor clase de medicamente folosite în tratamentul durerii (după Lüllman şi colab.: Color atlas of pharmacology, Thieme, 2000).

104

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Fig. 13. Diferitele aspecte ale durerii şi influenţarea acestora de către mijloacele terapeutice. (adaptat după Loeser şi Cousins, 1990) În funcţie de durată, durerea poate fi clasificată în durere acută şi durere cronică. Durerea acută (imediată) (de ex. durerea din ulcer perforat, traumatisme, fracturi, infarct miocardic acut, pleurezie, durerea postoperatorie, arsuri, plăgi, etc.) are o durată mai scurtă de 3 luni şi este subdivizată în durere rapidă (transmisă prin fibre Aδ şi prin tractul neospinotalamic) şi durere lentă (transmisă prin tractul paleospinotalamic). Acest tip de durere este semnalul de alarmă pe care îl primeşte creierul şi care semnalizează faptul că există o leziune sau că o astfel de leziune este iminentă. Este răspunsul fiziologic normal predictibil, adaptativ şi benefic, la un stimul nociv (chimic, termic sau mecanic), tipic asociat cu o afecţiune, un traumatism, proceduri invazive şi care este în general limitată în timp, rezolvându-se o dată cu vindecarea leziunii. Reprezintă un răspuns adaptativ şi benefic necesar pentru păstrarea integrităţii tisulare. De obicei cauza este cunoscută iar tratamentul este de scurtă durată şi de obicei curativ, cu AINS, acetaminofen sau opioizi. Durerea cronică (prelungită) este definită ca durerea cu o durată mai mare de 3 luni, însoţind o multitudine de afecţiuni cronice (deseori inflamatorii) (de ex. durerea din poliartrita reumatoidă, osteoartrită, fibromialgie, sindromul de colon iritabil, migrene, durerea ce însoţeşte afecţiunile neoplazice, etc.) şi nu are nici un fel de efect benefic. Este mai greu de tratat comparativ cu durerea acută, clinicienii concentrându-se în special pe tratamentul afecţiunii generatoare de durere. Tratamentul este de obicei multidisciplinar (specialişti în terapia durerii, chirurgi, oncologi, psihologi, asistenţi sociali, etc.) Prin tratarea eficientă a durerii cronice, se poate obţine o îmbunătăţire considerabilă a calităţii vieţii pacientului. Durerea cronică poate fi considerată o afecţiune separată. Durerea cronică este unul dintre cele mai frecvente motive pentru care pacienţii solicită ajutorul unui medic.

105

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Obiectivele tratamentului diferă în funcţie de tipul durerii. În durerea acută obiectivele principale sunt reprezentate de analgezie rapidă şi eficientă şi tratamentul cauzei, spre deosebire de durerea cronică în care se poate doar reduce durerea şi trebuie abordate alte aspecte precum depresia, invaliditatea funcţională sau probleme psihosociale. În funcţie de etiologie, durerea poate fi clasificată astfel: •

durere nociceptivă (somatică/viscerală) este un semnal al iritării sau lezării ţesuturilor, fiind rezultatul unor stimuli



(mecanici, termici sau chimici) sau a traumatismelor ce acţionează asupra ţesuturilor e mediată de nociceptori larg distribuiţi (la nivel cutanat, visceral, osos, muscular,



vase) care transmit semnale nociceptive prin nervii periferici spre măduva spinării şi creier 

durerea viscerală tinde să aibă un caracter paroxistic şi să fie mai slab localizată,

spre deosebire de durerea somatică care este constantă şi bine localizată  •

răspunde la terapia cu opioizi, AINS, miorelaxante, anestezice locale

durere neuropatică 

este durerea secundară unei disfuncţii sau leziuni a sistemului nervos



alodinia (durere determinată de un stimul nedureros) este caracteristică durerii

neuropatice 

exemple: nevralgia postherpetică, durerea în membrul fantomă, nevralgie trigeminală,

neuropatii periferice (diabetice, alcoolice), lombosciatica 

este deseori cronică şi are un răspuns mai slab la opioizi, însă prezintă un răspuns mai

bun la antidepresive, anticonvulsivante, anestezice locale •

durere psihogenă



durerea de etiologie mixtă

După determinarea categoriei în care se încadrează durerea pacientului (nociceptivă/neuropatică), următorul pas este este de a determina cauza sau sursa specifică a durerii. Deseori se pot identifica cauze reversibile ale durerii. În general, cel mai bun tratament al unui simptom este îndepărtarea cauzei, însă deseori aceasta nu este posibilă, iar pentru ameliorarea durerii este desori necesar un tratament simptomatic cu un analgezic. În tratamentul durererii se folosesc următorii compuşi (adaptat după Mungiu O.C, 2002): •

anestezice generale şi locale



analgezice neopioide şi opioide



coanalgezice (adjuvante): antidepresive, neuroleptice, anticonvulsivante, α2 agonişti (de ex.

clonidina), miorelaxante (de ex. baclofen)

106

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ



paraanalgezice – medicamente care, pe lângă efectul lor de bază determină îndepărtarea sau

ameliorarea durerii 

corticoizii în durerile inflamatorii



nitraţii în durerii anginoase



antiacide în durerea ulceroasă IV.1.ANALGEZICE NEOPIOIDE

În general, durerea este tratată la început cu analgezice neopiodie. Deşi analgezicele neopioide sunt mai puţin eficiente în controlul durerii, acestea nu produc toleranţă sau dependenţă ca analgezicele opioide. În funcţie de structura chimică, analgezicele neopioide sunt clasificate astfel: •

derivaţi salicilici: acid acetilsalicilic, salicilat de sodiu, diflunisal



derivaţi de anilină (paraaminofenol): paracetamol (acetaminofen)



derivaţi ai acidului propionic: ibuprofen, flurbiprofen, fenoprofen, naproxen,

ketoprofen, dexketoprofen •

oxicami: piroxicam, tenoxicam, meloxicam, lornoxicam



fenamaţi: acid mefenamic, meclofenamat



derivaţi pirazolonici: fenilbutazona, azapropazonă, metamizol



derivaţi indolici: indometacin, sulindac, etodolac



derivaţi de acid fenilacetic: diclofenac, ketorolac, tolmetin

Clasificarea analgezicelor neopioide în funcţie de structura chimică este mai dificilă este mai puţin utilă în practică, motiv pentru care considerăm mai utilă clasificarea în analgezice antipiretice şi antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). ANALGEZICE, ANTIPIRETICE

Paracetamolul (acetaminofen) - este principalul metabolit al fenacetinei, având mai

puţine efecte adverse comparativ cu aceasta. Fenacetina în prezent nu se mai foloseşte datorită potenţialului de a induce apariţia methemoglobinemiei. Paracetamolul este un analgezic eficient pentru mulţi pacienţi. Eficacitatea analgezică este similară cu a aspirinei. Mecanismul de acţiune ar consta în inhibarea selectivă a COX-3, recent descrisă. Unii autori (Rang şi colab., 2003, Bennet şi Brown, 2003) clasifică paracetamolul între celelalte antiinflamatoare nesteroidiene. Efectul antiinflamator al paracetamolului este slab, motiv pentru care nu este recomandat în afecţiuni inflamatorii, de tipul poliartritei reumatoide. În schimb, este recomandat de către

107

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

American College of Rheumatology ca tratament de primă intenţie în osteoartrita genunchiului sau a şoldului. Paracetamolul este eficient şi suficient pentru dureri uşoare sau moderate (de ex. cefalee, dismenoree), când durerea nu are componentă inflamatorie. Deseori se foloseşte în preparate cu diferite combinaţii. Este util la pacienţii care nu tolerează acidul acetil salicilic sau la pacienţi cu un istoric de ulcer. Este bine absorbit oral şi nu cauzează iritaţie gastrică. Se poate administra sub formă de tablete sau supozitoare într-o doză uzuală este cuprinsă între 0,5 g şi 1 g (pentru efect maxim analgezic), doză ce poate fi repetată la 4-6 ore. Doza maximă zilnică este de 4 g, peste această doză fiind posibilă toxicitatea hepatică. În cazul unui control insuficient al

durerii, paracetamolul poate fi combinat cu alte medicamente, de exemplu cu un AINS. Recent sa introdus în practică o formă perfuzabilă de paracetamol (Perfalgan), care are efect analgezic rapid, fiind indicat în controlul durerilor postoperatorii, singur sau în combinaţii. În doze terapeutice, este bine tolerat, efectele adverse fiind rare. Principalul motiv pentru care paracetamolul este preferat faţă de AINS, este tolerabilitatea bună gastrică. Folosirea pe termen

lung poate predispune la apariţia unei toxicităţi renale. Ingerarea (uneori în scop de suicid) a unei doze de 150 mg/kg (10-20 tablete, de 2-3 ori doza zilnică maximă recomandată) determină necroză hepatică (cu evoluţie posibilă spre insuficienţă hepatică acută în 2-7 zile de la supradoză) şi necroză tubulară renală. Pe lângă măsuri de terapie intensivă, este necesară administrarea

intravenoasă a antidotului specific, N-acetilcisteină (NAC). Metamizolul sau dipirona, noramidopirina (Algocalmin) - are eficacitatea analgezică

comparativ cu aspirina (acidul acetil salicilic). Este eficace şi în durerea viscerală. Este condiţionat sub formă de tablete sau supozitoare. De asemenea, deoarece este un derivat de aminofenazonă bine solubil în apă, se pretează la prepararea de soluţii injectabile.Metamizolul este asociat cu o incidenţă redusă de agranulocitoză potenţial letală, motiv pentru care metamizolul este indicat în tratamentul durerii refractare la alte analgezice. Din acelaşi motiv, nici nu este acceptat în unele state (de ex. în S.UA) şi nici nu mai este menţionat în tratate moderne de farmacologie. ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE (AINS)

Mecanismul de acţiune al AINS a fost descris pentru prima dată de către Vane în 1971. Antiinflamatoarele nesteroidiene au în comun capacitatea de a inhiba ciclooxigenaza, cu inhibarea consecutivă a sintezei de prostaglandine, ceea ce se reflectă, atât în apariţia efectelor benefice, dar şi a efectelor adverse. Ciclooxigenaza (COX) are două izoforme, majoritatea AINS tradiţionale

inhibând ambele izoforme. COX-1 este constitutivă, cu funcţii homeostatice (de ex. citoprotecţie gastrică) fiind exprimată în majoritatea ţesuturilor, inclusiv în trombocite. COX-2 este indusă în 108

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

timpul inflamaţiei (sub acţiunea citokinelor) şi tinde să faciliteze răspunsul, deci este implicată în

mediatorii prostanoizi ai inflamaţiei. De asemenea, este indusă de lezarea traumatică a ţesuturilor. Alte izoforme COX adiţionale au fost descrise recent (de ex. COX-3). Efectul antiinflamator, analgezic şi antipiretic al AINS este datorat inhibării COX-2, iar efectele adverse, mai ales cele gastrointestinale sunt rezultatul inhibării COX-1.

În funcţie se specificitatea pentru cele două izoforme a ciclooxigenazei, AINS se clasifică astfel: • INHIBITORI SELECTIVI AI COX-2 (COXIBII)

o această clasă a fost fost dezvoltată pentru a minimaliza ulceraţiile şi sângerările

gastrice asociate cu AINS o selectivitatea pentru inhibarea COX-2 este de cel puţin 5 ori mai mare decât

pentru COX-1 o din această clasă fac parte: celecoxib, etoricoxib,

parecoxib, meloxicam,

nimesulid o eficacitatea este similară cu cea a inhibitorilor nesectivi ai COX, însă sunt mai

bine toleraţi, motiv pentru care sunt în special indicaţi la pacienţi cu risc crescut de toxicitate gastrointestinală; un alt avantaj este timpul de înjumătăţire mai lung, ceea ce are ca rezultat o durată mai lungă de acţiune o avantajul major a acestei clase de medicamente faţă de inhibitorii neselectivi ai

ciclooxigenazei este siguranţa superioară gastrointestinală (frecvenţa scăzută a efectelor adverse gastrointestinale şi a apariţiei ulcerului gastric); nefrotoxicitatea este similară AINS tradiţionale, motiv pentru care este recomandată monitorizarea funcţiei renale mai ales la pacienţii cu risc crescut, în principal pacienţii vârstnici o s-au adunat date privind creşterea de către coxibi a evenimentelor

tromboembolice cardiovasculare (similar de altfel cu celelalte AINS), motiv pentru care rofecoxibul şi valdecoxibul au fost retrase de pe piaţă de către producători o încă e discutabil dacă beneficiile coxibilor depăşesc riscul lor dovedit

cardiovascular •

INHIBITORI NESELECTIVI AI CICLOOXIGENAZEI

o din această clasă fac parte toate celelalte AINS (inclusiv aspirina şi salicilaţii

neacetilaţi) o aspirina (acidul acetil salicilic) este unică între AINS, prin faptul că acetilează

ireversibil COX-1 şi COX-2

109

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Fig. 14. Mecanismul de acţiune al AINS (adaptat după Neal MJ: Medical pharmacology at a glance, Third edition, Blackwell Science, 1997).

Aceste medicamente au efect analgezic, antipiretic şi antiinflamator. AINS sunt eficiente ca analgezice în cazul durerilor asociate cu inflamaţie sau distrucţie tisulară datorită scăderii producţiei de prostaglandine care sensibilizează nociceptorii la mediatorii inflamaţiei (de ex. bradikinina, histamina sau serotonina), având deci, în principal, un mecanism de acţiune periferic. Totuşi, s-a descris şi un mecanism de acţiune central, mai ales la nivelul măduvei spinării. Antiinflamatoarele nesteroidiene sunt printre cele mai folosite medicamente. Sunt frecvent prescrise pentru afecţiuni "reumatice" musculoscheletale şi sunt deseori administrate fără prescripţie medicală pentru diferite dureri (de ex. cefalee, dureri dentare). Majoritatea datelor privind eficacitatea şi toxicitatea existente în legătură cu AINS provin din studii asupra pacienţilor cu poliartrită reumatoidă sau osteoartrită şi unele din studii pe durerea postoperatorie. Din această cauză, folosirea AINS pentru dureri neartritice se realizează prin extrapolare. AINS sunt indicate în tratamentul dureriilor uşoare-moderate, în plus pe lângă tramentul

afecţiunilor reumatice: dureri de origine vasculară sau musculară, dureri dentare, dismenoree, dureri postpartum, dureri postoperatorii, dureri datorate metastazelor osoase. Efectule analgezic şi antiinflamator nu sunt paralele. Astfel, de exemplu, acidul acetil salicilic ameliorează rapid durerea la doze care nu reduc semnificativ inflamaţia. Efectul analgezic apare rapid, spre deosebire de efectul antiinflamator care este întârziat. Nu sunt eficiente în tratamentul durerilor viscerale (de ex. 110

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

infarct miocardic, colici, etc.). Pentru multe AINS dozele necesare în tratamentul afecţiunilor cronice inflamatorii sunt mai mari decât cele necesare pentru efectul analgezic iar tratamentul este pe termen lung, motiv pentru care şi efectele adverse sunt frecvente. În ameliorarea durerii acute sunt de preferat acidul acetilsalicilic, paracetamolul şi ibuprofenul. În tratamentul durerii cronice se preferă AINS cu durată mai lungă de acţiune (de ex. naproxen, piroxicam, diflunisal). Deseori, pentru identificarea AINS cel mai eficient pentru un anumit pacient, sunt necesare încercări cu diferite AINS. Derivaţii acidului propionic (ibuprofen, naproxen) sunt consideraţi a fi de primă intenţie în afecţiunile reumatice inflamatorii, datorită incidenţei scăzute a reacţiilor adverse. Sunt toate probabil eficace în diversele afecţiuni reumatice (datorită efectului antiinflamator, cu efect analgezic secundar reducerii inflamaţiei): poliartrita reumatoidă, osteoartrita, artrita acută gutoasă, spondilita anchilozantă, artrita psoriazică, artrita din boli

inflamatorii intestinale, etc. AINS nu au efect asupra acelor procese ce determină distrucţie tisulară în afecţiunile cronice inflamatorii. Reprezentanţi ai acestei clase de medicamente au şi alte indicaţii terapeutice: • indometacinul este folosit în tratamentul ductului arterial persistent la nou născut • aspirina (acidul acetil salicilic) 

în doze mici are efect antiagregant prin inhibarea ireversibilă a ciclooxigenazei

trombocitare, fiind folosită în prevenirea infarctului miocardic, a accidentelor ischemice tranzitorii şi a atacurilor vasculare cerebrale embolice; din acest motiv unii clinicieni consideră acidul acetil

salicilic ca fiind un medicament cardiovascular 

reduce riscul şi întârzie debutul bolii Alzheimer



folosirea regulată şi susţinută a acidului acetil salicilic reduce riscul de cancer de colon şi

de cancer rectal În studiile clinice pentru tratamentul poliartritei reumatoide şi a osteoartritei, rareori s-au găsit diferenţe substanţiale în răspunsul la dozele medii ale AINS, indiferent de structura lor chimică, ceea ce ar reflecta mecanismul lor comun de acţiune. Deci, eficacitatea antiinflamatoarelor nesteroidiene este relativ egală, cu unele excepţii (de ex. acidul acetilsalicilic este mai puţin eficace în spondilita anchilozantă), motiv pentru care aceste preparate se diferenţiază pe baza toxicităţii şi a costurilor. În privinţa toxicităţii, există diferenţe mari între diferitele AINS.

111

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Efectele adverse ale AINS, datorate în mare parte inhibării COX-1, sunt frecvente,

deoarece aceste medicamente sunt administrate în doze mari pe perioade lungi de timp şi datorită folosirii frecvente de către pacienţi vârstnici, care sunt mai susceptibili la apariţia efectelor adverse. Efectele adverse gastrointestinale sunt cele mai frecvente efecte adverse şi sunt rezultatul

inhibiţiei COX-1, care e responsabilă de sinteza prostaglandinelor care inhibă secreţie acidă gastrică şi care au rol protector la nivelul mucoasei (efect sistemic). Mai puţin efectul este datorat unei acţiuni directe erozive asupra mucoasei (efect topic). Astfel de efecte adverse gastrointestinale frecvente sunt dispepsia, diareea, greaţa şi voma. Un dezavantaj semnificativ al AINS este riscul crescut de ulcere gastroduodenale, cele gastrice având o frecvenţă aproximativ dublă comparativ

cu cele duodenale. Pot să apară complicaţiile severe (perforaţia sau hemoragia). Gastropatia indusă de AINS reprezintă una dintre cele mai severe complicaţii ale tratamentelor medicamentoase în general, fiind cauza unor numeroase spitalizări şi chiar decese la pacienţii cu poliartrită reumatoidă şi osteoartrită. Majoritatea pacienţilor dezvoltă unele eroziuni în stomac după fiecare doză de AINS. Aproximativ 15-25 % dintre pacienţii care au urmat tratament regulat cu un AINS, vor prezenta la examenul endoscopic un ulcer discret, de obicei de dimensiuni mici. Următoarele strategii pot fi folosite în scop preventiv: recomandarea unui AINS doar când este strict necesar (se poate indica şi



paracetamol când este posibil) şi în cea mai mică doză eficientă (efectul ulcerigen este dependent de doză) administrarea concomitentă de misoprostol sau a unui inhibitor al pompei protonice



(omeprazol, esomeprazol) recomandarea unui inhibitor selectiv al COX-2



Efectele adverse renale sunt relativ rare şi uşoare în cazul persoanelor sănătoase.

Nefrotoxicitatea datorată inhibării biosintezei de prostaglandine (implicate în controlul menţinerea fluxului sanguin renal şi a excreţiei de sodiu şi apă) apare în cazul pacienţilor susceptibili, cu insuficienţă cardiacă cronică, ciroză, sau care folosesc diuretice ce afectează filtrarea glomerulară. Se poate manifesta prin: •

retenţie crescută de sodiu însoţită de edeme periferice şi creştere în greutate (tipic

apare în prima săptămână de terapie) •

hiperpotasemie (mai ales la pacienţi ce primesc diuretice ce economisesc potasiul

sau inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei)

112

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ



insuficienţă renală acută – complicaţie rară, care apare în primele zile de la

începerea tratamentului O altă complicaţie rară dar severă este nefrita interstiţială alergică. Un al treilea tip de nefrotoxicitate asociată cu administrarea cronică a unui AINS este nefropatia analgezică cu debut insidios şi evoluţie spre insuficienţă renală cronică. Alte efecte adverse sunt cele cutanate (erupţii, urticarie, fotosensibilitate), mai ales în cazul acidului mefenamic şi a sulindacului, bronhospasm (mai ales la pacienţi cu astm bronşic) sau disfuncţii hepatice. IV.2.ANALGEZICE OPIOIDE

Agonismul la nivelul receptorilor opiozi rămâne şi în prezent "standardul de aur" în tratamentul durerii, atât acute, cât şi cronice. Opioizii sunt mai puţin eficace în tratamentul durerii neuropatice. Pe lângă efectul antinociceptiv, analgezicele opioide ameliorează şi componenta afectivă a durerii. Deşi tratamentul pe termen lung cu analgezice opioide al durerii la pacienţii cu cancer este acceptat, folosirea analgezicelor opioide pentru a trata pacienţi cu durere cronică nemalignă este controversat. Este un tratament care începe să fie folosit pe termen lung mai des şi în tratamentul durerii din diferite afecţiuni cronice, dacă durerea pacientului este responsivă la opioide şi dacă tratamentul este atent monitorizat. Actualmente le este permis tuturor medicilor să prescrie opioizi, chiar şi pentru afecţiunii nemaligne. În prezent se cunoaşte faptul că analgezicele

opioide ameliorează durerea, îmbunătăţesc dispoziţia şi funcţionarea multor pacienţi cu durere cronică, motiv pentru care sunt recomandaţi de către experţi în tratamentul durerii cronice nemaligne. Analgezicele opioide, indicate în tratamentul durerii moderate şi severe, sunt deseori

considerate ca fiind ultima speranţă pentru uşurarea durerii cronice, reprezentând tratamentul esenţial al durerii somatice sau neuropatice refractară la tratamentul cu alte analgezice, inclusiv adjuvante. Analgezicele opioide reprezintă o familie de compuşi care fie sunt derivaţi naturali ai opiului (derivaţii fenantrenici: morfină, codeină), fie sunt derivaţi semisintetici (dionina, hidrocodonă, oxicodonă, hidromorfonă, oximorfonă, buprenorfină) sau derivaţi sintetici (petidină, fentanil, metadonă, propoxifen, pentazocina). Eficacitatea opioizilor în tratamentul durerii derivă din afinitatea pentru receptorii asupra cărora acţionează în mod obişnuit opioizii endogeni (enkefaline, dinorfine, β-endorfine). Receptorii opioizi sunt receptori cuplaţi cu proteină G localizaţi în principal în regiunile creierului şi măduvei

113

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

spinării implicate în transmisia şi modularea durerii. Principalele efecte farmacologice ale opioizilor sunt mediate de 3 tipuri (fiecare cu subtipuri) de receptori opioizi: • µ (miu) cu 2 subtipuri: µ1 (asociat cu analgezia, euforia şi dependenţa) şi µ2 (asociat cu

deprimarea respiratorie şi inhibarea motilităţii intestinale) • κ (kappa) responsabil de analgezia spinală şi e asociat cu disforia • δ (delta) cu un rol mai puţin clar la oameni

Opioizii au două acţiuni directe asupra neuronilor bine demonstrate: • scăderea influxului de Ca în terminaţiile nervoase presinaptice cu scăderea consecutivă a

eliberării de neurotransmiţători (glutamat, serotonină, noradrenalină, substanţă P, acetilcolină) • hiperpolarizarea prin deschiderea canalelor de K, cu inhibarea consecutivă a neuronilor postsinaptici

În funcţie de afinitatea pentru receptorii opioizi, analgezicele opioide sunt clasificate astfel:  agonişti puri (morfina, hidromorfonă, codeina, fentanil, petidină, metadonă) - au afinitate

crescută pentru receptorii µ şi în general afinitate mai scăzută pentru receptorii δ şi κ  agonişti parţiali (buprenorfină)  agonişti - antagonişti (butorfanol, pentazocină) - agonişti pe receptorii κ şi antagonişti pe

receptorii µ  antagonişti (naloxonă, naltrexonă)

În prezent, în tratamentul durerii cronice, există o gamă largă de analgezice opioide, cu eliberare rapidă sau lentă, cu profile farmacodinamice şi farmacocinetice diferite. După alegerea preparatului corespunzător şi a căii de administrare, tratamentul se începe cu doze mici, care ulterior sunt crescute, până se obţine un efect analgezic corespunzător sau apar efecte adverse intolerabile. Este de preferat administrarea la intervale fixe a medicaţiei opioide, modalitate care este mai eficientă decât administrarea la cerere. Analgezicele opioide cu durată scurtă de acţiune sunt utile pentru tratamentul durerii cronice sporadice sau intermitente şi pentru iniţierea tratamentului în cazul durerii cronice persistente. Cel mai des folosite analgezice opioide cu durată lungă de acţiune sunt preparatele ce conţin morfină (MST CONTINUS), oxicodonă (OXYCONTIN) şi dihidrocodeină (DHC CONTINUS) şi pot fi administrate în 2-3 doze zilnice. Plasturii (sistem

terapeutic transdermal) cu fentanil (DURAGESIC) au cel mai lung interval de dozare (la 3 zile). Aceşti plasturi asigură nivele plasmatice stabile cu un control mai bun al durerii cu evitarea administrării repetate parenterale. Pentru episoadele scurte de durere care pot să apară brusc pe 114

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

fondul unei dureri cronice bine controlate - breakthrough pain (BTP) - se poate folosi o formă de administrare orală transmucoasă a fentanilului. Opioizii pot fi administraţi intratecal sau epidural (analgezie spinală), modalitate de administrare rezervată durerii care nu poate fi controlată prin administrare sistemică a opioizilor datorită efectelor adverse. O altă modalitate de administrare este prin supozitoare (pentru morfină), modalitate preferată la pacienţii la care nu poate fi folosită calea orală sau parenterală. Un alt sistem folosit, mai ales pentru durerea postoperatorie, este analgezia controlată de pacient (patientcontrolled analgesia, PCA), care constă în controlul de către pacient a dozei de opioid administrată

de obicei intravenos în parametrii stabiliţi de medic. Butorfanolul este singurul opioid care poate fi administrat intranazal. O altă modalitate de administrare este cea bucală transmucoasă, disponibilă pentru fentanil citrat. Prezentăm în continuare numai analgezicele opioide înregistrate în România.  AGONIŞTI PUTERNICI

Morfina reprezintă standardul comparativ cu care se măsoară potenţa celorlalţi opioizi şi

este folosită pe larg în tratamentul durerii acute şi cronice (mai ales din cancer).

Se poate

administra pe căi multiple. Pentru administrare orală se folosesc preparate cu eliberare imediată 10 - 30 mg. la fiecare 4 ore (cea mai mică doză care asigură analgezie eficientă) sau cu eliberare prelungită (MST CONTINUS), după obţinerea analgeziei cu preparate cu eliberare imediată, prin administrarea aceleiaşi doze zilnice la 8 sau 12 ore interval, tabletele trebuind să fie înghiţite întregi. Alte forme de administrare sunt: rectal, subcutanat, intramuscular, intravenos (pentru dureri severe). De asemenea, se poate administra şi intratecal şi epidural. Prin administrare epidurală, morfina se absoarbe rapid în circulaţia sistemică şi are o cinetică similară administrării intravenoase sau intramuscular şi care este de preferat datorită riscului scăzut de efecte adverse. Petidina -meperidină în S.U.A (Mialgin), este foarte similară cu morfina în privinţa efectelor

farmacologice, doar că are efecte adiţionale semnificative antimuscarinice şi, spre deosebire de morfină, e mai puţin probabil să determine constipaţie sau retenţie urinară. Este eficace per oral sau intramuscular pentru dureri acute moderate şi severe. În doze mari şi la pacienţi cu insuficienţă renală are potenţialul de a produce convulsii prin acumularea de normeperidină, metabolitul petidinei. Durata de acţiune este semnificativ mai redusă comparativ cu morfina (2-3 ore), motiv pentru care nu se recomandă administrarea de petidină pentru tratamentul durerii cronice. Este de preferat morfinei în obstetrică datorită acţiunii de durată mai scurtă şi datorită faptului că, spre deosebire de morfină, nu întârzie travaliul. 115

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Fentanylul este un derivat fenilpiperidinic, cu structură asemănătoare petidinei, foarte

puternic (potenţă analgezică de 50-100 de ori mai mare comparativ cu morfina), dar de scurtă durată. Principala utilizare este în anestezie (neuroleptanalgezia), dar şi în cadrul analgeziei controlată de pacient (patient controlled analgesia) datorită în special duratei scurte de acţiune. Se poate administra intravenos, epidural, intratecal şi transdermal sub formă de plasturi. Plasturii (DURAGESIC) sunt indicaţi în tratamentul durerii cronice din cancer care necesită terapie continuă cu opioizi, fiind aplicaţi timp de 72 de ore, după care se înlocuiesc cu un alt plasture, aplicat în alt loc. Din aceeaşi clasă mai fac parte sufentanilul, alfentanilul şi remifentanilul.  AGONIŞTI CU ACŢIUNE UŞOARĂ SAU MODERATĂ

Codeina (metilmorfina) este un alcaloid din opiu care are efect analgezic relativ slab

(aproximativ de 10 ori mai slab comparativ cu morfina), proprietăţi antitusive marcate şi deprimă respiraţia mai puţin decât morfina. Efectul analgezic al codeinei se datorează demetilării unei mici proporţii (aprox. 10 %) în morfină. Spre deosebire de morfină, nu determină euforie, sau determină euforie uşoară şi rareori determină dependenţă. Terapeutic se foloseşte per oral ca analgezic pentru dureri uşoare sau moderate în preparate compuse (deseori combinată cu paracetamol sau aspirină), ca antitusiv şi pentru controlul simptomatic al diareei uşoare. Doza uzuală pentru efect analgezic este de 15-60 mg. la 4 ore. Efectul antitusiv apare la doze mai mici decât cele necesare pentru efect analgezic. Dihidrocodeina (DHC CONTINUS) este din punct de vedere farmacologic foarte similară cu

codeina şi nu are avantaje sau dezavantaje substanţial diferite de codeină. Deseori se combină cu paracetamol sau cafeină. Oxicodona este un derivat semisintetic asemănător chimic şi farmacologic cu morfina şi se

administrează oral în doze de 5 mg. o dată sau în asociere cu acid acetilsalicilic sau paracetamol în tratamentul durerii uşoare sau moderate.  OPIOIZI CU ACŢIUNE MIXTĂ AGONIST-ANTAGONISTĂ

Pentazocina (Fortral) este un opioid sintetic cu acţiune agonistă asupra receptorilor κ şi

antagonistă slabă asupra receptorilor µ. Se leagă, de asemenea de receptorii σ, ceea ce poate constitui cauza efectelor disforice la doze mari. În doze mici potenţa şi efectele pentazocinei sunt foarte similare cu cele ale morfinei, dar creşterea dozei nu determină o creştere corespunzătoare a efectelor. Poate precipita un sindrom de abstinenţă la un pacient dependent de morfină iar dacă este administrată concomitent cu morfina reduce efectele acesteia. Are un potenţial mai scăzut de dependenţă comparativ cu morfina. Se poate administra oral sau parenteral în tratamentul durerii moderate sau severe. 116

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Butorfanolul este un compus sintetic cu propietăţi asemănătoare pentazocinei, fiind

disponibil pentru administrare parenterală şi nazală (sub formă de spray nazal). Acţiunea analgezică este intensă,fiind indicat mai ales în durerea severă acută. Tramadolul este un analgezic opioid sintetic cu acţiune centrală cu o afinitate redusă

pentru receptorii opioizi, dar care inhibă recaptarea serotoninei şi noradrenalinei. Este util în tratamentul durerilor postoperatorii (eficacitate similară cu petidina), al durerilor lombare joase şi a durerii din artrită moderată sau severă neresponsivă la AINS sau paracetamol. Nu are efecte semnificative clinic asupra respiraţiei sau a sistemului cardiovascular. În timpul terapiei cu analgezice opioide pot să apară următoarele efecte adverse caracteristice: •

toleranţa - -constă în necesitatea creşterii dozei pentru a obţine acelaşi efect analgezic; deşi

începe cu prima doză de opioid, devine manifestă clinic după 2-3 săptămâni; se dezvoltă o toleranţă marcată pentru efectul analgezic, sedativ şi deprimant respirator, dar nu şi pentru efectul miotic sau constipant •

riscul de dependenţă fizică, cu apariţia sindromului de sevraj (abstinenţă) sau psihologică

(datorită euforiei, indiferenţei faţă de stimuli şi a sedării produse, mai ales după administrare intravenoasă);-abuzul de opioizi este foarte rar la pacienţii cu dureri cronice, fără abuz de substanţe în antecedente; abuzul de substanţe în antecedente reprezintă o contraindicaţie relativă pentru administrarea opioidelor •

constipaţia – este cel mai frecvent efect advers; se recomandă administrarea concomitentă a

unui laxativ •

sedarea – frecventă la începutul terapiei, însă dispare într-o săptămână după atingerea unei

doze stabile •

deprimare respiratorie – foarte rară dacă doza a fost crescută corect la începutul tratamentului



greaţa şi voma – este frecventă la începutul tratamentului (până la 40% dintre pacienţi), dar este

temporară şi dispare în timp; se pot administra antiemetice (de ex. metoclopramid sau prometazină) •

alte efecte adverse: prurit, senzaţia de gură uscată, vertij, disforie, euforie, mioză, hipotensiune,

retenţie urinară.

117

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

IV.3.ANALGEZICE ADJUVANTE (COANALGEZICE) Analgezicele adjuvante reprezintă acele medicamente folosite în tratamentul durerii,

efectul

analgezic nereprezentând principala lor indicaţie. Deşi sunt folosite şi ca medicamente de primă intenţie (motiv pentru care unii autori consideră termenul de "adjuvant" incorect), deseori aceşti compuşi sunt coadministraţi împreună cu alte analgezice (acetaminofen, AINS, opioizi). Din această clasă fac parte medicamente

din

diverse

clase

(antidepresive,

anticonvulsivante,

neuroleptice,

simpatolitice,

miorelaxante, agonişti adrenergici). Antidepresivele - Dintre adjuvante, antidepresivele triciclice sunt probabil cele mai cunoscute, având un efect analgezic independent de efectul lor antidepresiv. Antidepresivele sunt deseori folosite în tratamentul durerii, mai ales a durerii neuropatice. Concluzia unor articole de sinteză a datelor existente în prezent în literatură este că antidepresivele prezintă un efect analgezic clar. Majoritatea studiilor controlate privind efectul analgezic al antidepresivelor s-au concentrat asupra antidepresivelor triciclice, celelalte clase de antidepresive fiind mai puţin studiate în studii placebo controlate. Deoarece durerea cronică este deseori însoţită de depresie, mulţi pacienţi cu dureri cronice, indiferent de etiologie, ar putea beneficia de un tratament antidepresiv. Efectul analgezic al antidepresivelor triciclice este dependent de doză şi are un debut mai rapid (în cursul primei săptămâni de administrare) şi se produce la o doză mai redusă decât cea folosită în tratamentul depresiei. Tratamentul ar trebui să fie început cu doze mici administrate seara (10-25 mg.), care vor fi ulterior crescute la dozele uzuale (25-150 mg) în funcţie de efect şi tolerabilitatea pacientului. Amitriptilina este compusul care a fost studiat cel mai intens studiat, motiv pentru care este antidepresivul care este şi cel mai prescris pentru dureri neuropatice. De exemplu, tratamentul cu amitriptilina al nevralgiei trigeminale este acceptat de mai mult de 20 de ani. Deseori se preferă nortriptilina şi desipramina deoarece au un profil al efectelor adverse anticolinergice mai redus comparativ cu amitriptilina. De asemenea, au fost studiate şi imipramina, clomipramina şi doxepina. Un efect analgezic favorabil se observă de obicei într-o săptămână după obţinerea unei doze corespunzătoare. Efectul analgezic s-ar putea datora nu numai inhibării recaptării serotoninei şi noradrenalinei, ci şi efectului blocant al canalelor de sodiu (care explică şi cardiotoxicitatea) şi efectului antagonist la nivelul receptorilor NMDA. Antidepresivele triciclice sunt asociate cu diverse efecte adverse, care limitează folosirea acestor compuşi la mulţi pacienţi. Din acest motiv, compuşi mai noi, care determină mai puţine efecte adverse şi au eficacitate echivalentă cu antidepresivele triciclice în tratamentul tulburărilor afective, de tipul inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), trazodona, nefazodona, bupropionul, mirtazapina sau venlafaxina sunt considerate pentru această indicaţie, deşi datele existente actual în literatură nu sunt la fel de bine documentate ca în cazul antidepresivelor triciclice.

118

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Duloxetina, un antidepresiv inhibitor selectiv al recaptării serotoninei şi noradrenalinei, forma cu eliberare prelungită (CYMBALTA), în administrare unică zilnică, este primul tratament aprobat de FDA pentru tratamentul durerii neuropatice periferice la pacienţi cu diabet. Anticonvulsivantele

(carmamazepina,

fenitoina,

valproatul,

gabapentina,

lamotrigina,

topiramatul, tiagabina, pregabalin, levetiracetam) sunt considerate ca fiind tratamentul de primă linie pentru tratamentul durerilor neuropatice (de ex. nevralgie trigeminală, nevralgie postherpetică, neuropatie diabetică, nevralgie glosofaringiană), deşi pot fi indicate şi în tratamentul cefaleei migrenoase sau a altor tipuri de durere. Sunt recomandate doze similare celor folosite în tratamentul epilepsiei. Tratamentul se începe cu cea mai mică doză posibilă cu creşterea ulterioară la intervale de 3-7 zile, în măsura în care această creştere este tolerată, până la obţinerea efectului analgezic. Neurolepticele - rolul neurolepticelor tipice în tratamentul durerii este limitat, putând fi însă utilizate în tratamentul durerilor neuropatice refractare la alte modalităţi terapeutice, precum şi pentru anumiţi pacienţi cu durere de natură neoplazică. O serie de neuroleptice atipice (tiaprida, olanzapina, risperidona şi quetiapina) au arătat efecte analgezic promiţătoare în studii clinice, însă nivelul actual al cunoştinţelor în acest domeniu este relativ redus. Miorelaxantele (baclofen, clorzoxazonă) sunt printre cele mai prescrise adjuvante pentru dureri musculoscheletale cronice, mai ales dureri de spate şi pentru spasme musculare ce afectează gâtul şi umerii.

V.MEDICAŢIA ANTIIFLAMATOARE ŞI ANTIALERGICĂ Termenul general de corticosteroizi se referă pe de o parte la steroizii endogeni secretaţi de corticosuprarenală, iar pe de altă parte la steroizii de sinteză. Corticosuprarenala adaptează capacitatea de rezistenţă a organismului la modificări ale mediului extern, la apariţia unor stimuli nocivi, agresiuni (emoţionale sau traumatice), fiind indispensabilă pentru supravieţuire în asemenea condiţii. Corticosteroizii sunt implicaţi în metabolismul glucidic, proteic, lipidic, hidromineral, în menţinerea funcţionalităţii normale a unor aparate şi sisteme. Ei sunt esenţiali pentru menţinerea homeostaziei în condiţii de criză şi care necesită resurse suplimentare pentru menţinerea constantelor biologice. V.1.GLUCOCORTICOIZII

Glucocorticoizii sunt hormoni corticosuprarenali sau analogi de sinteză cu efect antiinflamator marcat şi acţiuni importante în metabolismul glucoproteic. Principalul glucocorticoid endogen este hidrocortizonul (cortizol). În condiţii normale corticosuprarenala 119

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

secretă 20-25 mg de hidrocortizon. Cantitatea cea mai mare este secretată între orele 5 şi 9 şi un minim în timpul nopţii. Mecanismul de acţiune al glucocorticoizilor este complex. Ei acţionează primar la nivelul unor receptori intracelulari specifici, care aparţin superfamiliei de receptori care controlează transcripţia genică. Complexul glucocorticoid-receptor trece în nucleu şi se fixează de ADN, unde acţionează ca factor de transcripţie, reglând activitatea ARN polimerazei, enzimă responsabilă de iniţierea transcripţiei şi formarea de ARN mesager. Reglarea pozitivă a unor gene de către glucocorticoizi determină sinteza de proteine enzimatice şi alte proteine importante pentru metabolismul celular. Lipocortina, numită acum anexina 1, o proteină a cărei sinteză este comandată de hidrocortizon şi ceilalţi glucocorticoizi controlează inhibitor funcţia fosfolipazei A2, enzimă responsabilă de iniţierea cascadei metabolice a acidului arahidonic, cu formarea de eicosanoide - prostaglandine şi leucotriene - şi de sinteza PAF. Atât derivaţii eicosanoidici cât şi PAF sunt metaboliţi proinflamatori, împiedicarea formării lor determinând atenuarea inflamaţiei. Complexul glucocorticoid - receptor provoacă, de asemenea, creşterea expresiei unor nucleaze care desfac ADN-ul, ceea ce ar putea contribui la apoptoza celulelor limfatice. Reglarea negativă a unor gene intervine de asemenea în mecanismul acţiunii antiinflamatorii şi imunosupresive a glucocorticoizilor. Deci, etapele care au loc în cadrul acţiunii glucocorticoizilor la nivel molecular sunt următoarele: etapa de legare a moleculelor de glucococorticoizi de receptorii specifici intracelulari, etapa legării receptorului activat de ADN, etapa de reglare a transcripţiei genice. De aceea corticoterapia necesită un timp de latenţă pentru instalarea efectului. Dar există şi unele efecte ale acestora care se produc aproape instantaneu, cum ar fi inhibarea influxului de calciu în neuronii din hipocamp. În doză foarte mare exercită o acţiune membran-stabilizatoare, interferând cu liza membranelor celulare şi lizozomale prevenind eliberarea hidrolazelor, mediatorilor alergiei din mastocite şi favorizând menţinerea structurii membranelor celulare în condiţii neprielnice. EFECTELE PRINCIPALE

A. Efecte metabolice Acţiunea asupra metabolismului glucidic, proteic şi lipidic

Glucocorticoizii stimulează gluconeogeneza din aminoacizi glucoplastici rezultaţi pe seama catabolismului proteic; totodată interferând cu insulina, scad utilizarea glucozei în ţesuturile periferice. Astfel se măreşte cantitatea de glicogen hepatic, creşte glicemia şi scade

toleranţa la glucide. La doze mari şi în funcţie de secreţia de insulină, poate apare glicozurie (diabet steroidic); diabetul manifest şi cel latent se agravează, nevoia de insulină creşte. Paralel cu gluconeogeneza, scade anabolismul şi se accentuează catabolismul proteic, creându-se un bilanţ azotat negativ. Creşte eliminarea urinară a metaboliţilor azotaţi, iar în mai 120

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

multe ţesuturi, mai ales ţesutul limfatic, conjunctiv, osos şi muscular, apar fenomene atrofice. Ca urmare a descompunerii nucleoproteinelor creşte şi eliminarea de acid uric. În ficat însă, sinteza proteinelor creşte, favorizând inducţia enzimatică. În domeniul metabolismului lipidic, glucocorticoizii facilitează lipoliza indusă de catecolamine, ridicând nivelul acizilor graşi liberi în plasma sangvină; concomitent cu sporirea secreţiei de insulină grăsimile resintetizate se depun cu predilecţie în anumite regiuni, distribuindu-se după tipul cushingoid (faţă de lună plină). Obezitatea este favorizată şi prin faptul că majoritatea derivaţilor cortizonici măresc pofta de mâncare. Metabolismul electrolitic. La doze farmacoterapeutice toţi glucocorticoizii naturali au şi

efecte de tip mineralocorticoid, mărind reabsorbţia de Na şi excreţia de K la nivelul tubilor renali. Ca urmare pot produce pierdere de potasiu şi hipokaliemie, însoţită uneori de alcaloză, respectiv, retenţie hidrosalină, creşterea volumului lichidului extracelular, edeme. În urma retenţiei de Na se produce creşterea tensiunii arteriale. Eliminarea renală de Ca şi fosfaţi de asemenea creşte, favorizând formarea de calculi renali. Concomitent, având acţiune de tip contrar vitaminei D, scad absorbţia intestinală de calciu. B. Acţiune asupra unor procese patologice: efect antiinflamator, antialergic, imunosupresor. Acţiunea antiinflamatoare este complexă manifestându-se atât în inflamaţiile acute,

exsudative cu roşeaţă, căldură, edem, durere, dar şi în cele cronice, proliferative. Acţiunea se explică prin influenţarea celulelor inflamatoare, dar şi asupra mediatorilor inflamaţiei şi răspunsurilor imune. Acţiunea asupra celulelor inflamatoare include scăderea ieşirii neutrofilelor din vasele sangvine precum şi reducerea activităţii neutrofilelor şi macrofagelor, datorită reducerii transcripţiei genelor pentru factorii de adeziune celulară şi citokine; scăderii acţiunii celulelor T hepler, reducerii funcţiei fibroblaştilor, scăderii producţiei de colagen şi glucozaminoglicani, reducerii funcţiei osteoblastelor şi creşterii activităţii osteoclastelor. Acţiunea se produce şi prin inhibarea eliberării unei serii de substanţe mediatoare a inflamaţiei: prostaglandine (PG), leucotriene (LT), şi factorul de agregare plachetară (platelet activating factor - PAF), inhibarea eliberării de histamină din mastocite, inhibarea eliberării şi formării de citokine IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF gamma şi factorilor de adeziune celulară, inhibarea eliberării unor peptide active (bradikinina), scăderea generării de oxid nitric şi inhibarea activării sistemului complementului (factorul C3). Interleukina 1 este o substanţă pirogenă, iar interleukina 2 are rol în formarea limfocitelor T (citotoxice) importante în procesele imunitare. 121

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Cortizonii inhibă atât fenomenele exsudative cât şi cele proliferative ale inflamaţiei indiferent de cauza acesteia. În faza precoce - vasculară - ei atenuează dilataţia şi permeabilizarea capilarelor, extravazarea plasmei, diapadeza granulocitelor neutrofile, migrarea macrofagelor spre focarul inflamator (prin inhibarea MIF - factorul inhibitor al migrării macrofagelor), diminuând formarea infiltratului in interstiţii.În

acţiunea antiinflamatoare a glucocorticoizilor are rol important

stabilizarea membranei celulare şi lizozomale, împiedicarea eliberării enzimelor hidrolazice lizozomale şi a mediatorilor chimici. În faza mai avansată - granulomatoasă, reparativă - a procesului inflamator, cortizonii interferează cu proliferarea elementelor mezenchimale nediferenţiate, scăzând formarea ţesutului de granulaţie, inhibă înmulţirea şi funcţia fibroblaştilor, care se rotunjesc şi fibrilogeneza încetează; scade producţia de colagen şi biosinteza mucopolizaharidelor în substanţa fundamentală a ţesutului conjunctiv. Cortizonii atenuează, de asemenea repercusiunile generale ale inflamaţiei: VSH- ul se normalizează, febra scade (fiind inhibată formarea substanţelor pirogene endogene şi sinteza PGE la nivelul centrului termic). Majoritatea indicaţiilor terapeutice ale glucocorticoizilor se bazează pe influenţarea proceselor inflamatoare. Acţiunea glucocorticoizilor asupra fenomenelor imuno-alergice: suprimă sau atenuează atât reacţiile de hipersensibilitate imediate, de tip umoral, cât şi cele întârziate de tip celular. Acţiunea antialergică, strâns corelată cu efectul antiinflamator, după dozele obişnuite are la bază inhibarea

mecanismelor efectoare ale conflictului imunologic. În acest context cortizonii

împiedică eliberarea mediatorilor chimici ai anafilaxiei, stabilizând mastocitele şi scăzând stocul tisular de histamină; interferează cu permeabilizarea membranelor capilare, potenţează efectele catecolaminelor asupra musculaturii netede, reduc fenomenele inflamatorii şi alterările tisulare generate de complexele imune solubile (migrarea granulocitelor, eliberarea enzimelor lizozomale, activarea kininelor plasmatice), inhibă activitatea macrofagelor. Reacţia antigen - anticorp nu este influenţată în sine. La doze mult mai mari cortizonii inhibă şi imunogeneza, mai ales răspunsul imun primar, în faza inductivă. Efectul imunosupresiv are la bază, în primul rând scăderea numărului limfocitelor T helper, inhibarea funcţiei limfocitelor, inhibarea proliferării lor sub influenţa antigenului prezent, şi este inhibată formarea de anticorpi. În consecinţă scade numărul de celule T helper, dar nici funcţia lor nu se mai produce. Frânarea proliferării imunoblaştilor şi liza limfocitelor reduce totodată cantitatea de celule imunocompetente în organism. Limfocitele B şi plasmocitele sunt mai puţin influenţate. Toate aceste acţiuni stau la baza utilizării cortizonilor în 122

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

tratamentul bolilor imunopatologice, dar totodată, ele determină şi scăderea capacităţii de apărare faţă de infecţii. Acţiunea limfolitică a cortizonilor produce involuţia ganglionilor limfatici, a timusului, a splinei. Deşi la om acest efect este de mai mică intensitate, în tabloul sangvin se manifestă prin limfopenie, care este însoţită de eozinopenie, în timp ce numărul granulocitelor neutrofile creşte. De asemenea creşte moderat numărul eritrocitelor şi trombocitelor, creându-se o uşoară hipercoagulabilitate sangvină. Glucocorticoizii sunt medicamente importante

în tratamentul

proceselor limfoproliferative maligne. C. Efecte asupra diferitelor organe şi sisteme: Efectele cardiovasculare, antitoxic şi antişoc ale glucocorticoizilor sunt strâns corelate

între ele şi cu funcţia protectoare faţă de agresiuni a glandei corticosuprarenale. Medicaţia cortizonică poate suplimenta secreţia corticosuprarenală endogenă, necesară pentru a asigura rezistenţa organismului, care poate fi suprasolicitată în stările traumatice, septice, toxice grave. Pe de altă parte, glucocorticoizii printr-o acţiune permisivă favorizează acţiunile cardiovasculare ale catecolaminelor, sprijinind astfel menţinerea debitului cardiac, a tonusului vascular, a integrităţii capilarelor şi a microcirculaţiei tisulare, de unde şi rezistenţa sporită a organismului în condiţii de stress. Un al treilea - şi cel mai important factor în asigurarea supravieţuirii - este acela că în doze foarte mari protejează integritatea membranei celulare şi a organitelor intracelulare faţă de alterările produse de toxine, tulburările de circulaţie şi hipoxie; astfel ei atenuează un timp tulburările metabolismului celular şi întârzie autoliza. Glucocorticoizii inhibă sinteza prostaglandinelor din mucoasa gastrică care au rol protector la acest nivel, scăzând totodată formarea mucusului protector şi regenerarea epitelială, stimulează secreţia gastrică acidă. Astfel, diminuează rezistenţa mucoasei faţă de acţiunea peptică a sucului stomacal. Ca urmare, se pot forma ulcere gastrice, însoţite relativ frecvent de hemoragie şi uneori chiar de perforaţie. Efectul ulcerigen al cortizonilor este favorizat de acţiunea

concomitentă a altor factori nocivi pentru mucoasa gastrică : medicamente antireumatice, cafeină, alcool. La nivelul sistemului nervos central cortizonii produc deseori un efect excitant uşor, cu insomnie, nervozitate, senzaţie de bună dispoziţie, uneori chiar euforie. Mai rar pot apare stări psihotice cu caracter maniacal-depresiv, fiind facilitată apariţia crizelor epileptice, şi chiar psihoza cortizonică.

123

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

La nivelul muşchilor scheletici se observă deseori adinamie, oboseală, scăderea forţei contractile datorită spolierii de potasiu. Catabolismul proteic accentuat poate produce apoi atrofia ţesutului muscular (miopatie cortizonică), care este cea mai evidentă la nivelul muşchilor şoldului şi coapsei.

În sistemul osos scade sinteza de matrice osteoidă şi fixarea calciului. Tratamentul prelungit cortizonic poate produce astfel osteoporoză, mai ales la bolnavii vârstnici, imobilizaţi la pat. Fragilitatea excesivă a oaselor poate cauza fracturi spontane, multiple. Acţiunea antagonistă faţă de vitamina D şi consecutiv pierderea de calciu se răsfrânge negativ asupra ţesutului osos. La copii creşterea poate fi întârziată sau chiar oprită, fenomen ce se datoreşte inhibării locale a osificării la nivelul cartilajelor epifizare, pe de altă parte datorită antagonizării hormonului somatotrop hipofizar (STH). Asupra sistemului sangvin se produce o creştere a eritrocitelor, a trombocitelor, a granulocitelor neutrofile şi scade numărul de eozinofile, limfocite circulante, monocite şi bazofile. Efectul se explică prin deprimarea ţesutului limfatic şi a măduvei. Limfopenia se mai explică şi prin inhibarea redistribuţiei limfocitelor în circulaţie (sunt sechestrate în ţesuturi). La nivelul ochiului cortizonii favorizează formarea cataractei şi tendinţă la glaucom la cei predispuşi. Efecte asupra ţesuturilor în dezvoltare: în graviditate, doze mari au efect teratogen; la copii în perioada de creştere pot produce încetinirea creşterii. Efectele neuroendocrine sunt rezultatul unei acţiunii feed-back negativ la nivel hipotalamo-hipofizar: scade sinteza de corticotrofină (ACTH), scade sinteza de hormon tireostimulator (TSH), de hormon luteinizant (LH) şi secreţia de hormon de creştere la copii. Medicaţia de lungă durată cu cortizonice poate induce hipofuncţia corticosuprarenalei hipocorticismul secundar iatrogen, chiar atrofia de CSR. Această reacţie poate să apară la

oprirea bruscă a medicaţiei. În timpul tratamentului cu doze mari se instalează, uneori, o stare de hipercorticism prin inundarea organismului cu cortizoni.

În insuficienţa corticosuprarenală, glucococorticoizii reprezintă o medicaţie de substituţie eficace, care poate fi salvatoare în criza addisoniană acută. Cortizonii exercită o retroacţiune negativă asupra secreţiei de ACTH a adenohipofizei, efect ce poate fi valorificat în sindromul adrenogenital. La nivelul ficatului au efect protector datorită gluconeogenezei, crescând depozitul de glicogen şi sinteza proteinelor enzimatice la nivelul ficatului. Pe lângă frânarea autolizei 124

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

hepatocitelor şi această acţiune poate contribui la utilizarea lor în tratamentul insuficienţei hepatice, hepatitei acute şi cronice agresive. La nivelul rinichiului, mai ales în anumite condiţii patologice, glucocorticoizii măresc filtrarea glomerulară şi - în contrast cu hormonul antidiuretic - cresc eliminarea de apă. In insuficienţa renală pot restabili eficacitatea diureticelor. C H2O H C

(O = )

O

HO

OH 17

11

2

1

3

4

16

9 5 6

O Denumirea

Structura chimică 6 9

11

1-2

Cortizon Hidrocortizon Prednison Prednisolon Metilprednisolon Triamcinolonă Parametazonă Dexametazonă

=O - OH =O - OH - OH - OH - OH - OH

∆1 ∆1 ∆1 ∆1 ∆1 ∆1

-H -H -H -H - CH3 -H -F -H

-H -H -H -H -H -F -H -F

Betametazonă

- OH

∆1

-H

-F

16 -H -H -H -H -H - OH - CH3 - CH3 (α α) - CH3 (β β)

Tabel Nr.5. Proprietăţile farmacocinetice şi terapeutice ale unor glucocorticoizi folosiţi ca medicamente (după Stroescu, 1999) Proprietăţi farmacologice şi terapeutice

Denumirea

Acţiune antiinflamatorie

Cortizon Hidrocortizon Prednison Prednisolon Metilprednisolon Triamcinolon Parametazonă Dexametazonă Betametazonă

0,8 1 4 5 5 10 25 25

Retenţie hidrosalină 0,8 1 0,8 0,8 0,5 0 0 0 0

Inhibiţie hipotalamohipofizară + + ++ ++ ++ ++ ++++ ++++ ++++

125

Durata efectului

Acţiune locală

Doze echivalen -te

scurtă scurtă intermediară intermediară intermediară intermediară lungă lungă lungă

± ++ ± ++ ++ ++ ++ ++ ++

25 20 5 5 4 4 2 0,75 0,75

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

COMPUŞI ŞI PREPARATE

Diferitele preparate de glucocorticoizi se deosebesc din punct de vedere al potenţei (mărimea dozelor), duratei de acţiune şi raportului dintre activitatea glucocorticoidică şi mineralocorticoidică.

Acţiunea

antiinflamatoare

este

paralelă

cu

activitatea

asupra

metabolismului glucoproteic. Preparatele pot fi administrate oral, parenteral (cu efect rapid şi cu efect de durată) şi local. Din punct de vedere al duratei de acţiune preparatele sunt de 3 tipuri : cu acţiune relativ scurtă, având t1/2 de 60-90 min iar t1/2 biologic de 6-12 ore (cortizonul şi hidrocortizonul); cu durată de acţiune medie- t1/2 a concentraţiei plasmatice de 2-4 ore, iar cel bilogic de 12-36 ore (prednison, metilprednisolon, triamcinolon); preparate cu durată lungă t1/2 plasmatic peste 4 ore, iar cel biologic de 36-72 ore (dexametazona şi betametazona). Farmacocinetica: preparatele administrate oral au o biodisponibilitate de 80%,

concentraţia plasmatică maximă se atinge după 1-2 ore. În plasma sangvină se leagă de transcortină, se stochează în ţesuturi ( timpul de înjumătăţire plasmatic fiind mai mic decât timpul de înjumătăţire biologic). Se metabolizează în ficat. Cortizonul inactiv, prin hidrogenare se transformă în forma activă (hidrocortizon sau cortizol), fiind apoi inactivat prin reacţii de hidroxilare şi glucuronoconjugare. Cortizonul este un glucocorticoid fiziologic. Posedă toate acţiunile caracteristice

hormonilor naturali. Este folosit ca medicaţie de substituţie în insuficienţa corticosuprarenală. Se poate administra oral şi parenteral (i.m.); este inactiv în aplicaţii sau injecţii locale. Are durată de acţiune scurtă. Hidrocortizonul (Cortizol) este principalul hormon glucocorticoid fiziologic. Are acţiune

asupra metabolismului glucoproteic, acţiune antiinflamatoare şi acţiune de reţinere a sării şi apei (efect mineralocorticoid). Raportul acţiune antiinflamatoare - acţiune mineralocorticoidă este 1. Există sub forma a trei tipuri de preparate: -

Hidrocortizonul acetat suspensie, fiole cu 25 mg/ml, se foloseşte pentru efectul

antiinflamator sub formă de suspensie apoasă în injecţii locale (intraarticular, infiltraţii periarticulare, infiltraţii subconjunctival) şi intramuscular; poate fi introdus şi în clisme medicamentoase şi multe forme cu aplicare pe tegumente şi mucoase.

-

Hidrocortizonul acetat unguent, în concentraţii de 1 - 2,5 % , se foloseşte pentru

aplicaţii locale în O.R.L., stomatologie, oftalmologie, dermatologie. -

Hidrocortizon hemisuccinat este un ester hidrosolubil. Se introduce intravenos, în

injecţii sau perfuzii, fiind de elecţie în urgenţe. Se indică în stările de şoc (şoc anafilactic, şoc toxico-septic), edem laringian, insuficienţă respiratorie acută, criza de 126

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

rău astmatic, edem pulmonar toxic, edem Quincke, criză addisoniană. Dozele recomandate în stările de şoc la adult sunt de 10- 20 mg/kgc, adică între 200 mg pînă la 1 g pe zi, în perfuzie, timp de 2-3 zile. Pentru alte indicaţii pot fi suficiente 100-200 mg pe zi. Tratamentul este de scurtă durată, trecând în continuare dacă este cazul la administrarea preparatelor orale. Este ineficace local. Dozele echivalente sunt: 20 mg hidrocortizon la 25 mg de cortizon. Prednisonul sau deltacortizon este obţinut prin semisinteză. Are efect antiinflamator de 4

ori mai mare decât hidrocortizonul şi de 5 ori mai faţă de cortizon, iar efectul mineralocorticoid este slab. Durata de acţiune este ceva mai lungă, t1/2 plasmatic fiind de 1-2 ore, iar t1/2 biologic de 12-26 ore. În terapie se administrează pe cale orală, fiind ineficace local. Este larg folosit pentru efectele antiinflamator, antiialergic şi imunosupresor. Posologia: tratamentul se începe cu doze de atac de 30-60-100 mg pe zi, reducându-se progresiv doza (cu 25% din 5 în 5 zile), până la doza de întreţinere de 5-15 mg pe zi, care se poate administra pe o perioadă lungă. Dozele echivalente sunt: 5 mg prednison la 25 mg hidrocortizon. Prednisolonul (Supercortizol) sau deltahidrocortizonul are proprietăţi asemănătoare

prednisonului, fiind utilizat în special pentru efectul antiinflamator. Există sub formă de preparate ce se pot administra oral, în aplicaţii locale (unguente sau colire), în injecţii locale, în injecţii intravenoase (preparatul hidrosolubil sub formă de prednisolone sodium succinate. Metilprednisolonul are aceleaşi proprietăţi ca prednisolonul. Se administrează

funcţie

de preparat pe cale orală, parenterală în injecţii intravenoase (formele hidrosolubile, esteri ai acidului fosforic) şi în injecţii intramusculare (suspensiile).Se găseşte şi sub formă de preparate retard, de exemplu preparatul Urbason depot. Dozele sunt asemănătoare cu dozele de triamcinolon. Triamcinolonul (Volon) este derivat delta şi fluorat al hidroxiprednisolonului. Potenţa

este mai mare, dozele echivalente fiind 4 mg triamcinolon: 5 mg prednisonolon. Este practic lipsit de efecte mineralocorticoide. Durata de acţiune este ceva mai lungă. Dozele de atac sunt 832 mg pe zi şi de întreţinere 2-8 mg pe zi (într-o singură priză dimineaţa). Nu corespunde pentru tratament de substituţie. Se foloseşte ca antiinflamator şi antialergic. Are activitate locală marcată. Efectele secundare cele mai supărătoare sunt osteoporoza şi miopatia cortizonică. Triamcinolonul acetonid (Volon A) este o formă cu efect prelungit. Poate fi folosit şi parenteral

(forme retard), dar şi sub formă de preparate dermatologice, creme, loţiuni, care conţin 0,025 0,5 % substanţă activă. 127

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Dexametazona (Superprednol) derivat de prednisolon, este un glucocorticoid cu potenţă

mare, efectul antiinflamator al unei doze de 0,75 mg este echivalent cu cel produs de 5 mg prednison. Nu produce retenţie hidrosalină. Este cel mai activ antiinflamator antialergic (fiind de 25 de ori mai activ ca hidrocortizonul). Are acţiune de lungă durată, timp de înjumătăţire biologic 36-54 de ore. Principala acţiune secundară o constituie inhibiţia puternică a secreţiei de ACTH. Nu se utilizează pentru tratamente de lungă durată. Dozele de atac sunt între 2-10 mg pe zi, oral sau parenteral, şi dozele de întreţinere 0,5-1,5 mg pe zi. Este indicat în cazurile care necesită tratament cortizonic de urgenţă (edem cerebral). Există şi preparate pentru uz oftalmologic sau dermatologic soluţii sau unguente (0,05-0,1%). Betametazona este un izomer al dexametazonei, are proprietăţi similare şi se foloseşte

în aceleaşi scopuri şi aceleaşi doze, având o disponibilitate mai bună la administrare orală. Formele solubile se administrează parenteral în urgenţe. Se poate utiliza şi sub formă de preparate cu absorbţie lentă şi durată lungă de acţiune prin injectare intramuscular sau intraarticular (Diprophos suspensie). Unii derivaţi bifluoraţi ai dexametazonei (flumetazona) şi ai triamcinolonei (fluocinolon) se utilizează sub formă de creme şi unguente pentru aplicaţii pe tegumente datorită liposolubilităţii marcate, având acţiune antiinflamatoare, antialergică şi antipruriginoasă intensă.Un alt derivat numit fluocortolonă (Ultralan) se utilizează în acelaşi scop . Preparatele δ (delta)-hidrocortizon-fluorate, sub formă de flumetazonă pivalat (Locacorten), fluocinolon acetonid (Synalar) şi fluocortolona au proprietăţi liposolubile marcate şi sunt cele mai active forme pentru aplicare locală în dermatologie. Beclometazona şi budesonidul sunt preparate sub formă de aerosoli folosite în astmul

bronşic. Cca 90% din doza administrată prin inhalare este înghiţită şi este inactivată la primul pasaj hepatic, restul este absorbit din cavitatea bucală şi plămâni şi determină concentraţii plasmatice foarte mici. Riscul deprimării axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian este minim, dar totuşi posibil. INDICAŢII TERAPEUTICE

-cortizonii reprezintă medicaţia de substituţie în tratamentul insuficienţei CSR, cu sau fără mineralocorticoizi. -sunt utilizaţi în endocrinopatii: în sindromul adrenogenital, pentru inhibarea secreţiei de ACTH adenohipofizar şi inhibarea funcţiei CSR; în tireotoxicoză pentru inhibarea funcţiei tiroidiene. 128

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

-o indicaţie de mare utillitate o reprezintă efectele farmacodinamice ale cortizonilor, când se administrează în doze mari: efectele antiinflamator şi antialergic. Ca medicamente antiinflamatoare sunt indicate în bolile reumatice: reumatismul poliarticular acut (RPAc), mai ales dacă este asociat cu cardită reumatismală (menţinând integritatea ţesutului valvular), poliartrita reumatoidă (PR) în puseuri acute, în alte forme de reumatism ca bursite, sinovite,

tendinite, periartrite acute, etc. -în alergii: formele grave ale reacţiei alergice - şocul anafilactic, astmul bronşic alergic, edemul glotic în asociere cu adrenalină şi antihistaminice. -în unele colagenoze, lupus eritematos diseminat (LED), cu excepţia sclerodermiei, când uşurează starea bolnavului. -în dermatologie în afecţiuni inflamatorii cronice cum sunt eczemele pe bază de hipersensibilizare (alergodermii), dermatite generalizate, etc. În pemfigus se administrează sistemic. -în inflamaţii la nivelul ţesuturilor friabile: în oftalmologie, în neurologie pentru tratamentul meningitelor, encefalitelor, polinevritelor, edemului cerebral, având şi rolul menţinerii integrităţii ţesuturilor. -ca medicaţie imunosupresivă atât în bolile autoimune, cât şi pentru protejarea grefelor şi transplantelor de organe, prevenirea fenomenului de rejecţie. -în afecţiuni hematologice de tip autoimun: trombocitopenii, citopenii, anemii hemolitice. In procese limfoproliferative maligne (leucemia limfatică, limfoame) ca medicaţie adjuvantă. -în infecţii grave, şoc septic, în asociere cu antibiotice şi chimioterapice, având avantajul acţiunii antiinflamatorii. Dar, în infecţii cu agenţi patogeni faţă de care nu dispunem de medicaţie etiotropă (viroze, micoze) administrarea cortizonilor ar fi o greşeală terapeutică. -în sindromul nefrotic, în cazuri refractare la diuretice corticosteroizii pot restabili funcţia renală şi efectul diureticelor.

-în forme grave de hepatită cronică agresivă, insuficienţă hepatică acută datorită creşterii rezervei de glicogen hepatic această medicaţie este bine venită. -în ileite, colite membranoase se pot obţine remisiuni importante uneori, în asociere cu medicaţie etiotropă. -în miastenia gravis -în caz de naştere prematură pentru a intensifica maturizarea plămânului fetal -în hipercalcemia din sarcoidoză sau supradozare de vitamină D 129

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

- în rău acut de altitudine – deoarece reduc edemul cerebral -se mai utilizează şi ca test diagnostic – testul de supresie cu dexametazonă. Dexametazona acţionează asupra hipotalamusului pentru a reduce eliberarea de CRF, dar nu interferă cu glucocorticoizii din sînge sau urină. O supresie maximală a producţiei de cortizol după administrarea de dexametazonă indică faptul că axul hipotalamo-hipofizo-suprarenalian este indemn. Neapariţia supresiei implică o secreţie patologică de ACTH de către hipofiză sau de cortizol de către corticosuprarenală. EFECTE ADVERSE ŞI CONTRAINDICAŢII, MĂSURI DE PREVENIRE A EFECTELOR ADVERSE

-Retenţia hidrosalină - edeme, mai ales la preparatele naturale; se recomandă pacientului

un regim hiposodat, respectiv alegerea judicioasă a preparatului la cei predispuşi. La hipertensivi retenţia de sodiu duce la creştere tensiunii arteriale, hipertensiunea arterială reprezentând o contraindicaţie relativă. -Creşterea eliminărilor de potasiu, scăderea stocului de K+, ceea ce impune asocierea la

tratament a KCl 1-2 g/ zi pentru prevenirea hipopotasemiei; -Tendinţa la hiperglicemie, chiar instalarea diabetului steroidic. De aceea se recomandă un regim alimentar hipoglucidic, iar la diabetici şi medicaţie antidiabetică. -Creşterea catabolismului protidic, care se poate corecta printr-un regim hiperprotidic şi administrarea de steroizi anabolizanţi. -Osteoporoza, chiar fracturi spontane, care poate constitui o contraindicaţie pentru

tratament. -Hipercorticismul secundar (sindromul Cushing); -Hipocorticismul secundar endogen (iatrogen), care poate apare la oprirea tratamentului

datorită efectului feed-back negativ asupra axului hipotalamo–hipofizo-corticosuprarenalian. Reactivitatea corticosuprarenalei scade considerabil; în cazul unui stress operator, infecţios se poate declanşa insuficienţa. Prevenirea se face prin administrarea glucocorticoizilor în perioada de secreţie fiziologică maximă (dimineaţa). În unele cazuri se recomandă administrarea alternativă, din 2 în 2 zile, pentru a face posibilă reluarea secreţiei fiziologice în aceste pauze. Oprirea tratamentului nu se face brusc, ci treptat, diminuând doza cu 20-25%, din 5 în 5 zile (sau 6 în 6 zile). -Acuze gastrice, ulcer gastric - care constituie o contraindicaţie absolută. Simptomele

subiective, pirozisul se pot atenua cu medicaţie antiacidă. -Psihoza cortizonică - contraindicaţie absolută pentru continuarea tratamentului; insomnia se poate atenua prin medicaţie sedativă.

130

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

-La copii nu este recomandabil să se facă tratamente prea îndelungate, deoarece pot produce tulburări de creştere; -La gravide cantitatea administrată să nu depăşească cantitatea fiziologică secretată de corticosuprarenală, doze mari pot avea efect teratogen. -La nivelul ochiului poate apare cataractă la administrarea îndelungată, iar glaucomul impune oprirea tratamentului. -Creşterea eliminării urinare de calciu poate duce la apariţia calculozei renale. Aceste fenomene nedorite apar, de obicei, după tratamente de durată.Se constată că organismul suportă mai bine doze mici timp îndelungat şi doze mari un timp scurt. De aceea, se impune o alegere judicioasă a preparatelor, deoarece în funcţie de tipul de preparat diferă şi incidenţa tulburărilor menţionate. Contraindicaţiile – sunt relative, depinzând de avantajele care sunt preconizate. Totuşi

trebuie să fie folosite numai cu o justificare bine argumentată. Contraindicaţiile sunt diabetul, antecedente de boli psihice, ulcer gastric, epilepsie, tuberculoză, hipertensiune arterială sau insuficienţă cardiacă. Prezenţa oricărei infecţii necesită administrarea de chimioterapice înaintea glucocorticoizilor. Aplicarea la nivelul ochiului în caz de infecţie cu virusul herpetic poate fi dezastruoasă. Precauţii în timpul tratamentului cronic cu glucocorticoizi

Este foarte important să fim în alertă în legătură cu apariţia unei retenţii hidrosaline (creştere în greutate), hipertensiune arterială, glicozurie, hipokaliemie şi dureri la nivelul coloanei (posibil osteoporoză). Pacientul trebuie întotdeauna să aibă un card pe care să fie înscrise detaliile tratamentului, să fie convins de importanţa complianţei sale, să ştie ce să facă dacă apare o afecţiune intercurentă sau alt stres sever şi să anunţe medicul său. Tratamentul unor afecţiuni intercurente: - în infecţii trebuie să se dubleze doza şi apoi să se reducă gradat după ce starea

bolnavului se îmbunătăţeşte, trebuind asociată medicaţie antiinfecţioasă. - infecţiile virale pot fi foarte periculoase datorită efectului imunosupresor al medicaţiei.

Bolnavii trebuie protejaţi prin administrare de imunoglobuline specifice. - voma necesită administrarea parenterală - în caz de intervenţie chirurgicală pacientul va primi 100-200 mg i.m. sau i.v. de

hidrocortizon împreună cu premedicaţia. Doza se repetă la 6 ore pentru 24-72 ore şi apoi se reduce la jumătate la fiecare 24 ore până ce se ajunge la nivelul normal. 131

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

- în caz de extracţii dentare poate fi administrat hidrocortizon 20 mg cu 2-4 ore înainte de

intervenţie şi aceeaşi doză după. V.2.MEDICAŢIA ANTIALERGICĂ SPECIFICĂ ANTIHISTAMINICELE H1 BLOCANTE

Histamina este o amină biogenă, care joacă un rol important în procesele fiziologice şi

fiziopatologice. Rolul fiziopatologic - în reacţia atg-atc de tip I anafilactic, în leziuni mecanice – strivire, energie radiantă, căldură, arsură, radiaţii ionizante se eliberează histamină. De asemenea, există unele medicamente care eliberează direct histamina – morfina, d-tubocurarina de ex, dar si unele toxine vegetale, animale, microbiene. Histamina produce următoarele efecte: -

stimularea secreţiei glandelor exocrine, mai ales a secreţiei gastrice, în special de acid clorhidric. Acest efect este mediat prin receptorii H2.

-

stimulează musculatura netedă viscerală, producând bronhoconstricţie (cu dispnee expiratorie), contracţia musculaturii intestinale şi a miometrului. Aceste efecte sunt mediate prin receptorii H1.

-

acţiuni cardiovasculare -dilată capilarele, creşte permeabilitatea lor ducând la extravazarea plasmei în interstiţiu (edeme). ANTIHISTAMINICELE H1

au efect antialergic. Cele H2 blocante se folosesc ca

antisecretoare gastrice în boala ulceroasă. Antihistaminicele mai au şi alte efecte farmacodinamice proprii în afară de acţiunea comună de a bloca receptorii H1. Proprietatea comună antihistaminică constă în următoarele efecte: antagonizează bronhospasmul, contracţia intestinelor provocate de histamină; în doze mari antagonizează şi vasodilataţia histaminică, dar nici în doze foarte mari practic nu influenţează efectul secretostimulator gastric al histaminei. Efectele farmacodinamice proprii: deprimă SNC producând somnolenţă, chiar somn unele, efect antivomitiv, antiparkinsonian, anticolinergic periferic, antiserotoninic, anestezic local. În funcţie de acţiunea deprimantă asupra sistemului nervos central se clasifică în 2 clase: generaţia I (care au un efect central deprimant) şi generaţia a II-a (lipsite de acţiune sedativă). Cele din generaţia I se împart în antihistaminice de noapte, care au efect sedativ marcat şi antihistaminice de zi, cu acţiune deprimantă mai redusă, care se pot administra ziua pentru tratament ambulator. Se indică în diferite forme de alergie – urticarie, rinită alergică, boala serului, edem Quincke (edem angioneurotic), şoc anafilactic. În astmul bronşic efectele sunt slabe. Alte indicaţii: în kinetoze, mai ales preventiv, adjuvante în insomnie. 132

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Generaţia I Prometazina (Romergan) derivat fenotiazinic înrudit cu neurolepticele. Antihistaminic

puternic, durata acţiunii 10-12 ore. Are efect deprimant central marcat, produce somn. Este un antihistaminic de noapte. Se indică pentru efect antialergic, dar şi ca somnifer, ca premedicaţie în antestezia generală, pentru potenţarea acţiunii narcoticelor, hipnoticelor, analgezicelor, ca antivomitiv. Are efect anticolinergic puternic. Doza 20-60 mg (draj, sirop, fiole). Ca efecte adverse poate produce sedare excesivă, tulburări extrapiramidale, hipotensiune arterială. Se contraindică la şoferi, dispeceri, în sarcină, alăptare. Nu se asociază cu alcool. Cloropiramina (Nilfan) este un antihistaminic eficace, nu provoacă somn. Se poate

admininstra şi ziua. Este bine tolerat. Acţiunea 4-6 ore. Doza 25-50 mg de 3-4 ori pe zi. Clorfeniramina slab sedativ, potenţă mare, doza este de 4 – 8 mg odată. Clemastin (Tavegyl) antihistaminic energic. Se utilizează şi ziua. Are efect prelungit,

potenţă mare. Doza 2-4 mg/zi. Clorfenoxamina se utilizează ca antiparkinsonian datorită efectului anticolinergic.

Intoxicaţia cu antihistaminice se manifestă prin somnolenţă, convulsii la copii, leziuni renale. Generaţia a II-a nu au efect central deprimant. Au acţiune rapidă, de lungă durată (cca 24

ore), administrându-se odată pe zi. Oxatomida (Tinset) are efect prelungit, prezintă şi efect inhibitor asupra degranulării

mastocitare, antiserotoninic, şi de blocare a acţiunii leucotrienelor. Loratadina (Claritine) are durată lungă de acţiune, se poate folosi şi la copii. Doza este

de 10 mg odată pe zi la adulţi. Desloratadina (Aerius) este izomerul dextro al loratadinei. Nu se foloseşte în sarcină,

alăptare, copii sub 12 ani. Terfenadina

(Bronal) şi astemizol (Hismanal) pot produce aritmii ventriculare la

asocierea cu macrolide. Cetirizina (Zyrtec) nu are efect anticolinergic şi antiserotoninergic. Doza este de 5-10

mg odată pe zi, fiind indicată în rinita alergică, urticaria cronică idiopatică, înţepături de ţânţari. Azelastina – local în rinite, conjunctivite alergice. V.3.MEDICAŢIA ANTIASTMATICĂ Astmul bronşic este o boală inflamatorie cronică, determinată de obstrucţia variabilă şi

reversibilă a căilor aeriene, care se manifestă clinic, periodic prin crize de dispnee expiratorie, 133

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

wheezing şi cu senzaţie de sufocare. Componentele majore fiziopatologice ale crizei de astm bronşic sunt: bronhospasmul, hipersecreţia bronşică vâscoasă, aderentă, inflamaţia şi edemul al mucoasei. Din punct de vedere etiopatogenic există următoarele tipuri de astm bronşic: 1. astm extrinsec (alergic) – frecvent la copii şi tineri, prognostic bun 2. astm intrinsec (infecţios, de efort)- frecvent peste 40 de ani, tendinţă la agravare progresivă 3. astm mixt (alergic şi infecţios) 4. sindrom astmatic medicamentos (la AINS) Din punct de vedere a severităţii manifestărilor clinice, se deosebesc mai multe forme de astm: - astm bronşic intermitent - astm bronşic uşor presistent - astm bronşic moderat persistent - astm bronşic sever persistent - status astmaticus Tabel 6.Clasificarea severităţii astmului bronşic (Ghidurile Bethesda) Treapta

Simptome

Simptome nocturne

< 1 criză/săpt., fără acuze între episoadele acute

< 2 crize/lună

Treapta 2 PERSISTENT UŞOR

> 2 crize/săpt., dar nu zilnice crizele pot afecta activitatea

> 2 crize/lună

Treapta 3 PERSISTENT MODERAT

Zilnic Crizele afectează activitatea

> 1 criză/săptămână

Continuu Limitarea activităţii fizice

frecvente

Treapta 1 INTERMITENT

Treapta 4 PERSISTENT SEVER

Cele mai importante obiective ale tratamentului astmului bronşic sunt: •

prevenirea simptomelor cronice şi supărătoare



menţinerea unei funcţii pulmonare aproximativ normale



menţinerea unui nivel de activitate normală



prevenirea exacerbărilor recurente ale astmului şi reducerea frecvenţei spitalizărilor



asigurarea unei farmacoterapii optime cu efecte adverse minime sau chiar absente 134

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Principalele clase de medicamente folosite sunt bronhodilatatoarele, antiinflamatoarele şi antialergicele. Bronhodilatatoarele sunt folosite atât ca medicaţie de întreţinere, cât şi pentru tratamentul crizelor. Sunt adesea utilizate deoarece asigură o acţiune simptomatică rapidă, dar nu afectează fundamental procesul patologic. Antiinflamatoarele pot fi utilizate împreună cu bronhodilatatoarele pentru astmul cu severitate medie. Ele asigură o stabilizare pe termen lung a simptomelor. Antialergicele sunt inhibitorii degranulării mastocitare şi antagoniştii şi inhibitorii sintezei leucotrienelor. Se folosesc în astmul extrinsec. Farmacoterapia astmului este prevăzută sub forma unor trepte de tratament în funcţie de severitatea bolii. Tabel 7. Tratamentul în trepte al astmului bronşic Treapta de astm bronşic

Tratament de fond (zilnic)

1. INTERMITENT UŞOR

- nu este necesar

2. PERSISTENT UŞOR

-de elecţie: corticosteroid inhalator în doze mici sau inhibitor al degranulării mastocitare -de alternativă: teofilină retard sau antileucotriene -de elecţie: corticosteroid inhalator în doze moderate -de alternativă: corticosteroid inhalator + bronhodilatator cu durată lungă (beta2 stimulator inhalator sau teofilină retard sau beta2 stimulator per os) -de elecţie: corticosteroid inhalator (doze mari) + bronhodilatator cu durată lungă (beta2 stimulator inhalator sau teofilină retard sau beta2 stimulator per os) -de alternativă: corticosteroid per os (max 60 mg /zi)

3. PERSISTENT MODERAT

4. PERSISTENT SEVER

Tratament simptomatic - la nevoie: bronhodilatator cu durată scurtă - beta 2adrenergic inhalator - la nevoie bronhodilatator cu durată scurtă - beta 2 adrenergic inhalator - la nevoie bronhodilatator cu durată scurtă - beta 2 adrenergic inhalator

- la nevoie bronhodilatator cu durată scurtă - beta 2 adrenergic inhalator

A. MEDICAMENTELE BRONHODILATATOARE

În

grupa

bronhodilatatoarelor

intră

următoarele

grupe

de

medicamente:

simpatomimetice, parasimpatolitice şi metilxantine. I.SIMPATOMIMETICELE

Bronhodilataţia este mediată prin intermediul receptorilor beta 2- adrenergici. Clasificarea simpatomimeticelor care se folosesc în tratamentul astmului bronşic în funcţie de acţiunea pe receptori: - beta-2 stimulatoare selective

135

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

- beta-stimulatoare neselective - alfa- şi beta-stimulatoare a) Simpatomimeticele beta-2 stimulatoare selective

Acţionează selectiv asupra receptorilor beta-2 din musculatura netedă bronşică, producând bronhodilataţie rapidă, înlăturând criza de astm bronşic. Dar există receptori beta-2 şi în afara fibrelor musculare netede bronşice, astfel că aceste substanţe mai au şi alte efecte, unele benefice în astmul bronşic: inhibă funcţia celulelor inflamatorii cu inhibarea eliberării mediatorilor proinflamatori şi a citokinelor; stimulează clearance-ul mucociliar, inhibă degranularea mastocitară, scad permeabilitatea vaselor mici, inhibă transmisia colinergică. Ca efect advers produc tremor muscular datorită stimulării receptorilor beta 2-musculari. Deşi prin stimularea receptorilor beta-2 adrenergici este inhibată eliberarea mediatorilor inflamaţiei, totuşi administrarea lor pe termen lung, indiferent de cale, nu reduce hiperreactivitatea bronşică. Prin stimularea continuă cu cantităţi mari de agonişti se produce fenomenul de down-regulation. Pentru refacerea sensibilităţii receptorilor se impun pauze şi de aceea nu se folosesc pentru tratamentul de fond al astmului bronşic, cu excepţia celor cu durată lungă de acţiune. Preparatele inhalatorii au o acţiune rapidă, maximă în 30-60 minute, iar durata de 4-12 ore. De obicei într-o criză de gravitate medie este necesară inhalarea a 2 puffuri, la un interval de 3-5 minute. Administrarea orală este rară la bolnavii care nu pot folosi aerosolii sau la copii sub 5 ani. Beta 2stimulatoarele selective reprezintă medicamentele de elecţie ale crizelor de astm bronşic. Administrarea inhalatorie reduce riscul reacţiilor adverse cardiovasculare, deoarece se absorb foarte puţin în circulaţia generală. Reacţii adverse: palpitaţii, tahicardie, aritmii, tremor, crampe musculare, cefalee, anxietate. Salbutamol (Ventolin) - aerosoli presurizaţi dozaţi cu 100 microg/doză, comprimate de 2 şi 4 mg, sol. inhalatorie 5 mg /ml. În SUA are denumirea de albuterol. Este cel mai folosit în

criza de astm bronşic. Are durata de acţiune de 4-6 ore după administrare inhalatorie. Efectele cardiovasculare sunt reduse. Doza maximă este de 8-10 puff-uri. Terbutalina (Bricanyl) - aerosoli 250 microg/doză, sol. inj. 0,5 mg/ml, comprimate de

2,5 mg. După inhalare efectul apare rapid şi durează 4-6 ore. Fenoterol (Berotec) - aerosoli 100 şi 200 microg/doză, compr. 5 mg, sol. inj. 0,5 mg/ml.

Are durată ceva mai lungă de acţiune (6-8 ore). Există un preparat combinat care conţine fenoterol şi bromură de ipratropiu numit Berodual. Pirbuterol (Maxair) se dă numai inhalator.

136

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Salmeterol (Serevent) - aerosoli presurizaţi şi discuri pentrui inhalaţie. Are o acţiune de

lungă durată (8-12 ore). Se foloseşte numai pentru profilaxia crizelor. Se poate asocia cu glucocorticoizi inhalatori în astmul moderat persistent şi persistent. Există un preparat combinat de salmeterol cu fluticasonă numit Seretide. Se administrează 2 puffuri la 12 ore. Formoterol (Oxis Turbuhaler) sub formă de pulbere pentru inhalare. Are efect rapid de

durată lungă. Se asociază cu glucocorticoidul budesonid în Symbiocort Turbuhaler. Procalterolul este un beta-2 stimulator selectiv cu durată scurtă de acţiune. b) Simpatomimeticele beta-stimulatoare neselective

Izoprenalina sau izoproterenolul (Bronhodilatin) produce tahicardie şi creşterea forţei

de contracţie a miocardului prin stimularea receptorilor beta-1 şi vasodilataţie în teritoriul muscular, renal cu scăderea tensiunii arteriale, bronhodilataţie rapidă, lizarea spasmului bronşic prin stimularea receptorilor beta-2. Mai inhibă eliberarea mediatorilor proinflamatori din mastocite. Se administrează sublingual, inhalator în astmul bronşic. Efecte adverse: artimii, palpitaţii, angină pectorală, tremor. Este contraindicată la astmatici cu cardiopatie ischemică, în infarct miocardic acut, tahicardie, la sportivi (este o substanţă dopantă). Orciprenalina (Astmopent) aerosol presurizat dozat. Are o afinitate mai mare pentru

receptorii beta-2. În SUA are denumirea de metaproterenol. Se administrează 1-2 puffuri în criză. c) Simpatomimeticele alfa- şi beta-stimulatoare

Adrenalina fiole 1 ‰ se dă în doză de 0,5 mg s.c în status astmaticus. Efedrina - comprimate şi fiole, în doze de 20-50 mg oral pentru prevenirea crizelor. II. PARASIMPATOLITICELE

Bromura de ipratropiu (Atrovent) - aerosoli. Este un derivat cuaternar al atropinei cu

acţiune bronhodilatatoare mai lentă decât a beta-2 stimulatoarelor, dar de durată mai lungă. Efectul bronhodilatator se datorează blocării receptorilor M3. Se indică în astmul bronşic persistent în asociere cu beta-2 stimulatoare, în astmul bronşic asociat cu bronşită cronică, astmul bronşic psihogen, BPCO. Se administrează regulat de 3-4 ori pe zi. Efectele adverse: creşterea uşoară a hiperreactivităţii bronşice la întreruperea tratamentului. Există un preparat combinat cu fenoterolul numit Berodual, cu efect bronhodilatator marcat şi de durată lungă. Bromura de tiotropium (Spiriva) - capsule pentru inhalaţie. Este un analog structural al

ipratropiului, care se poate administra în priză unică. Bromura de oxitropium este asemănătoare cu ipratropiul.

137

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

III. METILXANTINELE

Teofilina este o trimetilxantină extrasă din frunzele arborelui de ceai negru (Thea sinesis). Aminofilina este sarea teofilinei cu etilendiamina (conţine 86% teofilină), fiind un derivat

hidrosolubil, care asigură o absorbţie completă din intestin şi prepararea soluţiilor injectabile. Inhibă fosfodiesterazele (enzimele responsabile de degradarea AMPc şi GMPc), ca urmare creşte cantitatea de AMPc şi GMPc intracelular, fiind amplificată transducţia pe aceste căi. Prin inhibarea fosofosdiesterazei de tip 4 inhibă eliberarea mediatorilor inflamatori din mastocite. De asemenea, este un antagonist competitiv al receptorilor pentru adenozină, care determină vascoconstricţie şi stimulează procesul de degranulare mastocitară. Efectele farmacologice: relaxarea muşchilor netezi bronşici cu bronhodilataţie. Mai stimulează miocardul, are efect diuretic uşor, efect analeptic bulbar, creşte contractilitatea diafragmului şi a muşchilor striaţi. Inhibă reacţia alergică imediată şi cea tardivă. Potenţează efectul glucocorticoizilor. Se administrează oral,i.v. sau intrarectal. Se absoarbe rapid şi aproape complet pe cale orală, se distribuie larg, se metabolizează hepatic. Timpul de înjumătăţire este crescut la pacienţii cu ciroză hepatică, insuficienţă cardiacă şi la cei care primesc cimetidină. La fumători datorită inducţiei sistemului microzomial hepatic dozele sunt mai mari. Se indică pentru tratamentul de fond (profilaxia crizelor) al astmului bronşic în treapta a 2-a de tratament la adulţi şi la cei care nu răspund la simpatomimetice; tratamentul crizelor severe (i.v.), astm bronşic nocturn, apnee la prematuri. Reacţiile adverse: anorexie, vomă, tahicardie, artimii, anxietate, insomnie. La injectarea intravenoasă prea rapidă pot apare artimii severe, hipotensiune arterială, convulsii, moarte subită. După administrarea repetată pot apare convulsii. Se contraindică la epileptici, în cardioaptia ischemică, la hipertensivi. Se găseşte sub formă de preparat retard teofilina retard (Teotard)- capsule care se administrează la 12 ore interval şi sub formă de sare cu etilendiamina aminofilină (Miofilin) compr. 100 mg şi f 240 mg. Posologia: în profilaxia de durată a astmului

persistent uşor şi moderat per os 300-600 mg în 3 prize preparatele obişnuite sau la 12 -24 ore preparatele retard.. La aminofilină doza de atac la adulţi este de 6-8 mg/kg i.v. lent în aproximativ 15 minute sau în perfuzie 30 minute, continuând cu doza de întreţinere 0,2-0,6 mg/kg/oră în perfuzie şi 0,7 mg/kg/oră la fumători. Este contraindicată asocierea cu simpatomimetice betastimulatoare neselective (pot apare aritmii grave). B. MEDICAŢIA ANTIINFLAMATOARE

Având în vedere că astmul bronşic este o boală inflamatoare cronică în tratamentul său un loc foarte important îl ocupă antiinflamatoarele. Glucocorticoizii reprezintă cea mai importantă 138

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

medicaţie în astmul bronşic. Un important progres al terapiei astmului s-a produs în anii ’70 prin introducerea glucocorticoizilor inhalatori. Aceştia reprezintă medicaţia de primă linie pentru tratamentul de fond în toate formele de astm bronşic. Mecanismul de acţiune al glucocorticoizilor: acţiune antiinflamatoare, antiexsudativă, imunosupresoare (scad sinteza de IgE), scad sinteza histaminei şi a lipidelor biologic active cu rol proinflamator, diminuă sinteza citokinelor, a interleukinei-5, cresc sinteza şi numărul de receptori adrenergici, cu acţiune permisivă pentru beta-2 stimulatoare, refăcând sensiblitatea acestora faţă de substrat. Mecanismul molecular: inhibă sinteza eicosanoidelor proinflamatoare (PG şi LT) prin inhibarea fosfolipazei A2 de către lipocortină, proteină a cărei sinteză este stimulată de către glucocorticoizi. Glucocorticoizii se pot administra pe cale inhalatorie, orală sau injectabilă. Glucocorticoizii inhalatori - au eficacitate crescută şi efecte adverse reduse. Preparate: beclometazona dipropionat (Becotide, Beclomet) aerosoli; fluticasona (Flixotide inhaler)

aerosoli şi pulbere pentru inhalaţii; triamcinolon acetonid (Azmacort inhaler) sol pentru inhalare; budesonid (Pulmicort turbuhaler) aerosoli şi pulbere pentru inhalaţii; mometazon pulb. ptr.inhalaţii. Realizează un control superior al simptomelor faţă de beta-2 stimulatoarele selective şi scad necesarul folosirii acestora. Ameliorează funcţiile pulmonare şi calitatea vieţii pacientului. După utilizare mai îndelungată pot reduce hiperreactivitatea bronşică. De asemenea, scad necesarul folosirii de glucocorticoizi pe cale orală. La bolnavii care au nevoie de peste 4 ori pe săptămână de aerosoli cu beta-2 stimulatoare se vor administra glucocorticoizi inhalator. Nu se folosesc în criza de astm bronşic şi în astmul sever corticodependent. Se administrează de obicei câte 2 puffuri odată de 2-4 ori pe zi. Reacţiile adverse: candidoză bucală (se previne prin clătirea cavităţii bucale cu soluţie de bicarbonat de sodiu după inhalare); disfonie, reducerea densităţii osoase la femei. Se indică în forme medii şi severe de astm bronşic pentru profilaxia crizelor. Glucocorticoizii orali - se folosesc în astmul sever care nu răspunde la beta-stimulatoare şi în astmul corticodependent. Se administrează pe perioade scurte pentru a preveni

hipocorticismul endogen. Se poate folosi prednisonul iniţial în doze mari de 30-40 mg/zi în priză unică matinală, iar după ameliorarea simptomelor se reduce cu 5 mg la 5 zile până la 15 mg pe zi, iar apoi cu 2,5 mg la 10 zile până la doza eficientă minimă de 10 mg pe zi. Se preferă metilprednisolonul care are efect mineralcorticoid minim în doză de 0,5 mg/kg. Reacţiile adverse: retenţie hidrosalină, HTA, edeme, osteoporoză, diabet steroidic, obezitate, miopatie cortizonică, vergeturi, cataractă, oprirea creşterii la copii. Se recomandă o dietă hiposodată, hipoglucidică,

139

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

hipolipidică, bogată în proteine, monitorizându-se periodic tensiunea arterială, potasemia şi glicemia. Glucocorticoizii injectabili - se clasifică în preparate pentru urgenţe şi pentru tratament

de fond. În status astmaticus şi în crize severe se administrează hidrocortozon hemisuccinat i.v. lent 100-500 mg, în decurs de 15 minute, repetat la 2-8 ore sau în perfuzie 0,5 mg/kg/oră sau metilprednisolon sodiu succinat. Terapia trebuie să fie de scurtă durată (2-3 zile) pentru a nu

provoca reacţii adverse. Pentru prevenirea ulceraţiilor peptice gastroduodenale se dau antiacide sau antisecretoare gastrice. Preparatele sistemice care se injectează intramuscular se folosesc ca alternativă la terapia per os în tratatment de maximum 3 luni sau la corticodependenţi, însă riscul deprimării corticosuprarenalei este mare. Un exemplu este metilprednisolonul acetat suspensie injectat i.m. în doză de 40-80 mg la 4 săptămâni. C. ANTIALERGICE I.INHIBITORII

DEGRANULĂRII

MASTOCITARE

- produc stabilizarea mastocitelor

sensibilizate, cu împiedicarea eliberării mediatorilor bronhoconstricţiei, inflamaţiei şi anafilaxiei. Se folosesc în tratamentul de fond al astmului bronşic alergic. Cromoglicatul disodic şi acidul cromoglicic (Cromohexal) inhibă eliberarea

mediatorilor inflamatori din granulele mastocitelor, stabilizând membrana mastocitară. Împiedică activarea funcţională a leucocitelor din sângele bolnavilor astmatici şi suprimă efectele factorilor chemotactici asupra neutrofilelor, monocitelor şi eozinofilelor. Acţionează pe reacţia alergică imediată şi cea tardivă. Eficacitatea în controlul simptomelor este inferioară faţă de glucocorticoizii inflamatori. Indicaţii: medicament de elecţie la tinerii cu astm bronşic alergic în treapta I şi II de tratament (intermitent şi uşor persistent), rinita alergică şi conjunctivită alergică. Nu este eficient în criza de astm bronşic. Latenţa instalării efectului este de 10-15 zile, de aceea durata tratamentului este de minim 1-2 luni. Se dă sub formă de pulbere cu turboinhalerul, nebulizări sau spray - 2 puffuri de 4 ori pe zi. Reacţii adverse: iritaţie traheo-bronşică, tuse, cefalee, greaţă, edem laringian, gust neplăcut. La administrare repetată poate apare agravarea astmului şi reacţii alergice (erupţii cutanate, reacţii anafilactice). Nedocromil sodic (Tilade) suspensie pentru aerosoli, este asemănător, dar are eficacitate

mai mare. Nu se foloseşte decât la copii peste 12 ani. Doza este de 4 mg de 4 ori pe zi. Efecte adverse: cefalee, gust amar, greaţă. Ketotifenul (Frenasma, Zaditen) este un antihistaminic H1 şi inhibitor al degranulării

mastocitare. Se dă oral, mai ales la copii. Efectul apare după 2-3 luni de tratament. Efecte 140

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

adverse: sedare, somnolenţă, creştere în greutate. Potenţează efectul deprimantelor sistemului nervos central. II.MODIFICATORII DE LEUCOTRIENE -

sunt antagonişti ai receptorilor pentru leucotriene şi

inhibitori ai sintezei leucotrienelor. Se indică în forme medii la bolnavii care nu folosesc glucocorticoizi inhalatori. Nu se folosesc în tratamentul crizei de astm. Antagoniştii receptorilor pentru leucotriene sunt montelukast (Singulair), zafirlukast, pranlukast. Aceştia blochează receptorii pentru leucotriene acţionaţi de leucotrienele LTC4,

LTD4, LTE4, care au efect bronhoconstrictor puternic, stimulează secreţia de mucus, favorizează formarea edemului. Montelukastul se foloseşte în tratamentul de fond în astmul cronic, profilaxia bronhospasmului indus de efort, astm sensibil la aspirină. Se poate asocia cu beta-2 stimulatoare sau glucocorticoizi inhalatori. Zafirlukastul are o biodisponibilitate mare şi se leagă peste 99% de proteinele plasmatice. La administrarea concomitentă cu warfarină se monitorizează atent timpul de protrombină. Zileutonul este un inhibitor al sintezei leucotrienelor prin inhibarea lipoxigenazei, care

catalizează formarea leucotrienelor din acidul arahidonic. Se foloseşte în bronhospasm indus de antigen şi de efort. Prezintă toxicitate hepatică cu creşterea enzimelor hepatice în primele 2 luni de tratament.

VI.MEDICAMENTELE CU ACŢIUNE SPECIFICĂ ÎN ARTRITA REUMATOIDĂ În artita reumatoidă se folosesc simptomatic antiinflamatoare nesteroidiene, precum şi glucocorticoizi, dar există medicamente specifice care au acţiune modificatoare asupra bolii. Administrate cronic micşorează durerea, reduc inflamaţia periarticulară, scad VSH şi titrul factorului reumatoid, ameliorează prognosticul bolii. Mecanismul de acţiune încă nu este bine cunoscut şi ar fi legat de influenţarea inflamaţiei cronice în anumite componente patogenice; modificarea reacţiei organismului- responsabilă de cronicizarea procesului inflamator; intervenţia posibilă la nivelul fenomenelor autoimune din cursul bolii; fenomene de imunostimulare şi respectiv imunodepresie, care pot realiza beneficii prin micşorarea capacităţii organismului de a reacţiona în mod patologic. I.Metotrexatul (Rheumatrex) este unul dintre cele mai prescrise medicamente în

poliartrita reumatoidă. Este un antimetabolit, antagonist al acidului folic, care inhibă dihidrofolatreductaza. În doze mari exercită o supresie puternică asupra imunităţii celulare şi umorale. În doze mici în care este folosit în terapia poliartitei reumatoide acţionează mai mult ca 141

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

un agent antiinflamator decât imunosupresor. El inhibă enzimele folat-dependente care sunt implicate în degradarea adenozinei, crescând concentraţia adenozinei extracelulare. Adenozina acţionează prin receptori de suprafaţă pentru a inhiba producţia de citokine inflamatoare ca TNFalfa sau IFN-gamma. De asemenea, scade producţia de prostaglandine inflamatoare şi proteaze, deşi nu se cunoaşte o acţiune directă a sa asupra ciclooxigenazelor. Tratamentul începe cu 7,5 mg oral odată pe săptămână. Se ajustează doza până la răspunsul optim (fără a depăşi doza de 20 mg/săptămână). Efecte adverse: în doze mici efectele adverse sunt minore ca vărsături, stomatită, rash, diaree, cefalee. Uneori apar creşteri ale transaminazelor, imunosupresie moderată. Rar hepatotoxicitate, chiar ciroză, fibroză pulmonară, anemie, leucopenie, trombocitopenie. Are efect teratogen. Clearance-ul lui poate scădea în cazul co-administrării cu AINS, de asemenea poate fi deplasat de pe proteinele plasmatice de fenilbutazonă, fenitoină, sulfoniluree, unele antibiotice. II.Sulfasalazina (Salazopirina, Azulfidine) este o sulfamidă folosită în rectocolita ulcero-

hemoragică. Este un pro-drug, care sub acţiunea bacteriilor din colon este convertită în 2 metaboliţi: sulfapiridina şi acidul 5’-aminosalicilic (mesalamina). Sulfapiridina are activitate antibacteriană, iar acidul 5’-aminosalicilic are efect antiinflamator. Activitatea sulfasalazinei în poliartrtita reumatoidă este în legătură şi cu capacitatea ei de a creşte nivelul de adenozină, cu efectul său inhibitor asupra eliberării de IL-1 şi TNF-alfa. Provoacă ameliorare clinică şi paraclinică după 1-3 luni de tratament. Tratamentul se începe cu 0,5 g odată pe zi, se creşte în fiecare săptămână cu câte 0,5 g până la o doză de 2-3 g pe zi, fracţionat în câteva prize. Efecte adverse: greaţă, vomă, dureri abdominale, diaree, anorexie, cefalee. Mai puţin frecvent apar rash, depigmentări, febră, creşterea enzimelor hepatice. Agranulocitoza, anemia aplastică sau anemia hemolitică pot apare rar, dar pot fi fatale. Se contraindică la cei cu hipersensibilitate la salicilaţi, sulfamide, copii sub 2 ani, la mame care alăptează. Poate inhiba absorbţia digestivă a digitalicelor şi acidului folic. Poate deplasa de pe proteinele plasmatice warfarina, fenitoina, tolbutamida. III.Antimalaricele - hidroxiclorochina (Plaquenil) şi clorochina (Aralen) sunt derivaţi

de 4-aminochinolină. Se indică în poliartrita reumatoidă, lupus eritematos sistemic. Acţionează după o perioadă de latenţă mai mare decât în cazul celorlalte medicamente modificatoare ale bolii. Ele au efecte similare, dar la hidroxiclorochină incidenţa efectelor adverse oculare este mai redusă. Ele sunt baze slabe care interferă cu funcţia lizozomilor, limfocitelor B şi T, monocitelor şi macrofagelor. Astfel este scăzută capacitatea acestor celulele de a elibera citokine inflamatorii şi enzime hidrolitice. Pot produce rash, prurit, tulburări gastrointestinale. Rar apare, dependent de

doză, retinopatia ireversibilă cu orbire. Uneori determină neutropenie, trombocitopenie, anemie 142

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

aplastică, alopecie. Se acumulează în plămâni, ficat, rinichi. Pot creşte concentraţia plasmatică a penicilaminei şi deci toxicitatea hematologică şi renală. Nu se administrează concomitent cu compuşii de aur datorită riscului mare de a produce dermatite. IV.Leflunomida (Arava) este un prodrog care se transformă în metabolitul

maloniltrilamidă (M1), care inhibă proliferarea celulelor T prin inhibarea sintezei de novo de pirimidine şi prin inhibarea tirozinkinazelor asociate cu receptorii pentru unele citokine şi factori de creştere. Secundar inhibă interleukina 2 şi TNF-alfa, împiedicând proliferarea limfocitelor T şi B, şi producţia de anticorpi. Ameliorează funcţionalitatea articulară mai rapid decât metotrexatul sau sulfasalazina. Se administrează la pacienţi peste 18 ani în doză de 20 mg pe zi. Poate produce diaree, greaţă, vomă. Mai determină cefalee, rash, prurit, alopecie reversibilă, creşterea enzimelor hepatice. Deşi acţionează ca un imunosupresor nu produce deprimare semnificativă medulară. Are efect teratogen, nu se administrează în perioada de alăptare. Poate determina hepatotoxicitate mai ales dacă se asociază cu metotrexat. Are un timp de înjumătăţire foarte lung, rămânând în organism cca 2 ani. Nu se recomandă la copii. Inhibă citocromul CYP2C9, enzima responsabilă pentru metabolizarea a numeroase medicamente. Rifampicina induce enzimele responsabile pentru transformarea leflunomidei în metabolitul M1. V.Inhibitorii factorului de necroză tumorală alfa (TNF-alfa): etanerceptul (Enbrel) şi infliximab în asociere cu metotrexat (Remicade). Etanerceptul este o proteină de fuziune care

conţine o porţiune care leagă ligandul receptorului TNF-alfa uman, unită cu porţiunea Fc a IgG1 umane. Legându-se de TNF-alfa previne interacţiunea acestuia cu receptorii. Se administrează subcutanat de 2 ori pe săptămână. Poate produce eritem moderat, durere, prurit la locul injectării, cefalee, dureri abdominale. La unii pacienţi apar anticorpi antinucleari şi anticardiolipină. Poate creşte riscul de infecţii, fiind citate cazuri de infecţii serioase, septicemie, unele mortale. Nu se administrează la pacienţii care au infecţii. Infliximabul este un anticorp monoclonal himeric al TNF-alfa care conţine o regiune Fc constantă umană (75%) şi o regiune variabilă murină (25%). Se leagă de TNF-alfa şi împiedică legarea citokinei de receptorul său. Se administrează intravenos la intervale de 4-8 săptămâni. Poate produce o reacţie acută după perfuzie caracterizată prin febră şi frisoane, la 20% din pacienţi. Alte efecte adverse sunt cefaleea, greaţa, diareea. Cei care primesc infliximab cu metotrexat prezintă o creştere mai semnificativă a nivelului enzimelor hepatice decât cei care primesc numai metotrexat. Este mai imunogen decât etanerceptul. În cursul tratamentului se dezvoltă autoanticorpi şi anticorpi faţă de medicament (anticorpi umani antihimerici). Însă terapia concomitentă cu metotrexat scade acest risc. 143

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Infliximabul poate creşte incidenţa bolilor autoimune şi a cancerelor. Există un risc scăzut de infecţii serioase, citându-se cazuri de septicemie şi tuberculoză diseminată la pacienţii care au luat acest medicament. Nu se dă la pacienţii cu hipersensibilitate la proteine murine, vaccinurile cu virusuri vii sunt contraindicate. VI. Antagoniştii de interleukină: anakinra (Kineret) este un antagonist recombinant al

formei neglicozilate a receptorului IL-1 uman, care blochează activitatea biologică a IL-1 prin inhibarea competitivă a legării IL-1 la receptorul IL-1 de tip 1. Este indicată în artrita reumatoidă moderat-severă în monoterapie sau terapie combinată în doză de 100 mg pe zi s.c. Poate creşte incidenţa infecţiilor severe, neutropenia putând apare la combinarea cu agenţii blocanţi ai TNFalfa. Produce reacţii locale la locul injectării, eritem, inflamaţie, echimoze, durere. Reacţiile de hipersensibilitate sunt rare. VII. Compuşii de aur (chrysoterapia) sunt cei mai vechi folosiţi în tratamentul artritei

reumatoide. Deşi nu au proprietăţi antiinflamatorii, aurul inhibă capacitatea funcţională a macrofagelor mononucleare implicate în iniţierea inflamaţiei cronice a sinovialei (sinovita cronică), mediată imunologic. Compuşii de aur au o cinetică complexă. Aurul se desface din moleculă şi persistă timp îndelungat în organism (se acumulează în măduva hematopoetică, ficat şi rinichi). Se folosesc în poliartita rezistentă la tratamentul cu AINS, poliatrită reumatoidă

juvenilă, pemfigus. Aurotiomalatul de sodiu (Tauredon) conţine aur 50%, realizează concentraţia maximă după 4-6 ore, se leagă de albumine peste 99%, se elimină foarte lent, în special renal. Se administrează 10-20 mg o dată pe săptămână i.m. profund, se creşte la 50 mg/ săptămână, până apar remisiunile sau până la doza totală de 1 g. Poate produce erupţii cutanate, prurit, stomatită, tulburări gastrointestinale. Auranofinul conţine aur 29%. Se administrează oral, având o biodisponibilitate de 15-35%, se fixează în proporţie mare de proteinele plasmatice şi eritrocite, timpul de înjumătăţire plasmatic fiind de 17 zile, eliminarea se face lent, dar totuşi mai rapid decât la preparatele injectabile. Răspunsul terapeutic este lent, iar evoluţia modificărilor radiologice este influenţată mai puţin. Este în general bine suportat, dar produce frecvent diaree şi dureri abdominale. Doza este de 6 mg pe zi (în 1-2 prize, la mese). Compuşii de aur se contraindică la cei cu lupus eritematos diseminat, sindrom Sjogren, insuficienţă cardiacă congestivă, hipertensiune arterială. Nu se administrează în sarcină şi perioada de alăptare. Dacă se asociază cu penicilamina creşte riscul reacţiilor adverse severe hematologice şi renale. Alte medicamente folosite în tratamentul poliartritei reumatoide - nu se folosesc ca

primă linie, deoarece au eficacitate scăzută sau produc efecte adverse serioase. 144

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

a)Corticosteroizii - produc efecte adverse grave pe termen lung sau după doze mari.

Totuşi folosirea de doze mici reduce riscul edemelor, osteoporozei, sângerărilor gastrointestinale, imunosupresiei, dar nu controlează complet boala. Este o alternativă la medicamentele mai toxice în caz de graviditate, la vârstnici, persoane debilitate. Injectarea intraarticulară poate controla inflamaţia acută fără a cauza efecte adverse sistemice. După întreruperea tratamentului deteriorarea articulară evoluează. b)Imunosupresoarele: azatioprina (Imuran) este un prodrug care este metabolizat într-

un antimetabolit purinic. Acţiunea sa rezultă din inhibarea proliferării limfocitelor şi a secreţiei unor citokine. Ciclosporina (Sandimmune) este un metabolit fungic cu structură de polipeptid ciclic. Are proprietăţi imunosupresoare, mai ales asupra imunităţii celulare. Acţionează prin influenţarea funcţiilor limfocitelor T- inhibă transcripţia genică a unor citokine, interleukina-2, interleukina-3, interferonul gamma. Poate produce nefrotoxicitate, hiperglicemie, osteoporoză, disfuncţie hepatică, hiperuricemie, edeme. Ciclofosfamida (Cytoxan) este un agent alchilant care se foloseşte rar, deoarece este toxic pentru vezica urinară, măduva osoasă şi prezintă risc carcinogen. Minociclina (Minocin) este un antibiotic tetraciclic cu eficacitate modestă, dar relativ bine tolerat. Se foloseşte în fazele precoce, uşoare. c)Penicilamina (Cuprimine) este un produs de degradare a penicilinei. Ar produce

inhibarea directă a funcţiei limfocitelor T, fără a determina nici o alterare a funcţiei fagocitare a mononuclearelor. Provoacă ameliorarea stării clinice şi a probelor de laborator după cca 4-6 luni de tratament. Determină scăderea importantă a factorului reumatoid. Se mai foloseşte ca substanţă chelatoare în intoxicaţii cu mercur şi plumb, şi în boala Wilson (favorizează eliminarea excesului de cupru). Se administrează oral. Poate produce eritem pruriginos, stomatită, agarnulocitoză, proteinurie.

VII.IMUNOSUPRESOARE ŞI IMUNOMODULATOARE

Imunofarmacologia studiază utilizarea medicamentelor ca modulatori ai răspunsului

imun. Principala aplicaţie este folosirea agenţilor imunosupresori şi imunostimulatori. Cele 3 indicaţii majore ale imunoterapiei sunt: tratamentul bolilor autoimune, a imunodeficienţelor primare şi a transplantelor de organ.

145

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

A.IMUNOSUPRESOARELE I.AGENŢI IMUNOSUPRESORI NESPECIFICI

Glucocorticoizii sunt agenţi imunosupresori nespecifici. Acţiunea imunosupresivă se

realizează mai ales prin interferarea răspunsului imun celular. Ei blochează diferite răspunsuri imune mediate de limfocitele T. GC induc apoptoza limfocitelor, reduc conţinutul limfoid al ganglionilor limfatici şi al splinei, dar nu au efecte toxice pe celulele stem din măduva osoasă. Se folosesc în combinaţie cu alte imunosupresive în prevenirea şi tratamentul rejetului organului transplantat (de măduvă hematogenă, de cord). Se mai indică în boli autoimune, în special pentru efectul imunosupresiv, dar şi pentru cel antiinflamator: poliartrită reumatoidă, lupus eritematos, polimiozita, dermatomiozita, vasculitele sistemice, boala Crohn, afecţiuni autoimune oculare, scleroza multiplă, miastenia gravis. Se pot administra sistemic sau topic. Corticoterapia sistemică se poate face i.v. de ex. pulsterapia prin administrarea de metilprednisolon i.v. în doze mari câteva zile (1 g pe priză 3-4 zile succesive), care se repetă după o săptămână. Minipulsterapia presupune administrarea metilprednisolonului 250 mg pe zi, câteva zile succesiv. Se monitorizează greutatea corporală, excreţia de lichide, TA, potasemia, glicemia, coagulabilitatea sângelui.Tratamentul nu se întrerupe brusc, dozele se reduc treptat cu 10%. Se dau dimineaţa. II.AGENŢI CARE BLOCHEAZĂ SPECIFIC FUNCŢIA LIMFOCITELOR T

Ciclosporina (Sandimun) un produs de metabolism al ciupercii Tolypocladium inflatum,

este o polipeptidă ciclică liposolubilă. Are proprietăţi imunosupresoare, fără să fie un citotoxic din categoria anticanceroaselor. Efectul imunosupresiv se exercită asupra imunităţii celulare, suprimând reacţiile imune mediate celular. Este eficace numai dacă se administrează în momentul imunizării. Sunt inhibate preferenţial limfocitele T, mai ales celulele T helper- împiedicarea activării limfocitelor T se datorează inhibării producerii interleukinei 2 de către limfocitele T helper. Se indică în prevenirea rejetului organelor transplantate, prevenirea reacţiei grefă contra gazdă în cadrul trasplantului de măduvă şi în unele boli autoimune (poliartrită reumatoidă, glomerulonefrită, boala Crohn, uveită, psoriazis). Se administrează oral sub formă de capsule gelatinoase, microemulsii sau în perfuzie intravenoasă. Dozele: între 3 şi 10 mg/kg/zi. Este greu de mânuit terapeutic: produce nefrotoxicitate dependent de doză, hepatotoxicitate, tremor, convulsii, HTA, hirsutism. Frecvenţa infecţiilor este crescută, creşte riscul limfoamelor maligne şi a leucemiei. Tacrolimus (Prograf) este un antibiotic macrolidic produs de Streptomyces tzukubaensis.

Are proprietăţi imunosupresive asemănătoare ciclosporinei, cu o potenţă mai mare. Deprimă 146

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

imunitatea celulară. Se foloseşte pentru prevenirea sau împiedicarea rejetului organelor transplantate şi în afecţiuni autoimune refractare. Se dă oral şi în perfuzie intravenoasă. Este nefrotoxic, produce cefalee, fortofobie, tremor, parestezii, tulburări gastrointestinale, afectare heaptică, scăderea toleranţei la glucoză. Nu se asociază cu ciclosporina datorită riscului mare al nefrotoxicităţii. Pimecrolimus este o macrolidă din fungul Streptomyces hygroscopicus se foloseşte topic

sub formă de cremă 1% în tratamentul dermatitei atopice la copil şi adult. Sirolimus (Rapamune) sau rapamicina este un analog structural al tacrolimusului. Se

foloseşte în asociere cu ciclosporina pentru prevenirea rejetului alogrefei renale. Poate produce hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, creşte riscul de penumonie interstiţială. Acidul micofenolic produs de Penicillium stoloniferum, face parte din grupa

antimetaboliţilor purinici ca şi azatioprina. Inhibă proliferarea limfocitelor T şi producerea de anticorpi de către limfocitele B, de asemenea inhibă aglomerarea leucocitelor în ţesutul inflamat. Se foloseşte sub formă de micofenolat mofetil (Celcept), care în organism eliberează acid micofenolic. Se dă oral singur sau în asociere cu alte imunosupresive pentru prevenirea şi tratamentul rejetului în transplantul de rinichi. Leflunomida blochează sinteza de novo a pirimidinei. Celulele T activate utilizează cu

predilecţie această cale metabolică şi în prezenţa leflunomidei este blocată proliferarea lor. Secundar leflunomida inhibă interleukina-2, împiedicând proliferarea limfocitelor T şi B şi producţia de anticorpi. Are efect bun în poliartrita reumatoidă, ameliorând funcţionalitatea articulară. Se dă la pacienţi peste 18 ani în doză de 20 mg pe zi. Este bine tolerată, produce creşterea tensiunii, rash, ulceraţii bucale, dureri abdominale, afectare hepatică, leucopenie, alopecie. Se contraindică în caz de imunodepresie severă, infecţii grave, insuficienţă renală, hepatică, sarcină, alăptare. III.ANALOGI STRUCTURALI, ANTIMETABOLIŢI ŞI ALŢI AGENŢI IMUNOSUPRESORI CITOTOXICI

Azatioprina (Imuran) este un agent citotoxic din grupa antimetaboliţilor, analog purinic.

Este un derivat de 6-mercaptopurină. Se foloseşte pentru efectul imunosupresiv intens şi prelungit. Inhibă inducerea răspunsului limfocitar, împiedicând formarea de celulele citotoxice şi de celule formatoare de anticorpi. Produce prelungirea supravieţuirii grefelor şi transplantelor şi facilitarea infecţiilor virale. Se foloseşte pentru prevenirea rejetului organelor transplantate – renale, grefă de măduvă osoasă, cardiace. În boli autoimune: lupus sistemic, poliartrită reumatoidă severă, hepatită cronică activă, sclerodermie, dermatomiozită, anemie hemolitică 147

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

autoimună, pemfigus, sindrom nefrotic. Se alege în formele grave care nu răspund la glucocorticoizi, dar permite şi reducerea dozei de glucocorticoizi. Se dă oral 2,5 mg/kg şi pe zi. Reacţiile adverse: toxicitate medulară, mai ales leucopenie şi trombocitopenie, scăderea toleranţei la infecţii virale, tulburări gastrointestinale, hepatotoxicitate. Dozele se reduc la cei cu insuficienţă renală. 6 -mercaptopurina inhibă formarea adenil-guanil nucleotizilor, inhibă sinteza de novo a

purinelor.

Se

foloseşte

în

anemia

hemolitică

autoimună,

glomerulonefrite,

purpură

trombocitopenică idiopatică, forme corticodependente ale bolii Crohn. Produce depresie medulară, necroză hepatică, tulburări digestive. Ciclofosfamida un agent alchilant, care inhibă proliferarea celulelor limfoide şi chiar

distruge celulele limfoide proliferante. Se foloseşte în sindromul nefrotic la copil, lupus eritematos sistemic sever, vasculite sistemice, transplanturi de măduvă osoasă. Efecte adverse: leucopenie, cistită hemoragică, cardiotoxicitate. Metotrexatul este un inhibitor al sintezei nucleotizilor pirimidinici, analog al acidului

folic. Se dă la bolnavii cu transplant de măduvă osoasă, poliartrită reumatoidă, dermatomiozită, psoriazis şi artrită psoriazică. IV.IMUNOSUPRESIE SPECIFICĂ MEDICAMENTE PROTEINE -

ţintesc specific receptorii membranari ai celulei sau liganzii

lor sunt şi sunt anticorpi tipici sau derivaţi din molecula de anticorp. Anticorpi împotriva proteinelor imune Anticorpii policlonali sunt preparaţi prin imunizarea animalelor cu limfocite umane.

Dacă sunt utilizate celule din timus se numesc globuline antimiocite, iar dacă sunt utilizate limfocite din sânge se obţin globuline antilimfocite. Se utilizează în inducerea imunosupresiei şi tratamentul rejetului acut al transplantului de organ. Efecte adverse: febră, guturai, hipotensiune, glomerulonefrită, eritem la locul injectării. Anticorpi monoclonali murini antilimfocitari induc o stare corespunzătoare unei lipse

selective de răspuns imun sau toleranţe imunologice, fără a distruge nediferenţiat toate celulele proliferative, aşa cum acţionează citotoxicele. Morumonab este un anticorp monoclonal murin anti CD3, folosit în episoadele acute de rejet rezistente la glucocorticoizi din transplantul renal. În primele zile poate apare sindromul eliberării de citokine proinflamatorii manifestată prin febră înaltă, guturai, tremor, greaţă, dureri abdominale. Rar produce meningită aseptică, edem pulmonar sever sau cerebral. Poate creşte incidenţa infecţiilor şi a neoplasmelor limfoproliferative. 148

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Anticorpi monoclonali murini umanizaţi şi himerici – prin inginerie genetică

anticorpii monoclonali murini au fost umanizaţi ori s-au creat anticorpi monoclonali himerici. Înlocuirea din anticorpul monoclonal murin a unui fragment care conţine regiuni care leagă antigenul de şoarece cu un alt fragment cu structură Ig G umană şi păstrarea fragmentului de anticorp care are acţiune pe receptorii celulelor T, a dus la crearea anticorpilor monoclonali himerici. Aceste preparate nu induc anticorpi de neutralizare şi deci utilizarea lor nu este limitată în timp. Ei determină imunomodulare, fără toxicitatea întâlnită la anticorpii monoclonali anti CD3 convenţionali. Anticorpii umanizaţi reprezintă o etapă superioară deoarece doar zona de fixare din anticorp a antigenului este de origine murină, tot restul moleculei fiind de origine umană. Rituximab este un anticorp monoclonal himeric murin/uman care se leagă de limfocite pre B- şi B normale şi maligne. Se foloseşte în tratamentul limfoamelor foliculare avansate rezistente la chimioterapie şi al limfoamelor nehodgkiniene difuze cu celule mari B. Alemtuzumab este un anticorp monoclonal care produce liza celulelor leucemice, indicat în

leucemia limfocitară cronică cu celule B. Infliximab este un anticorp monoclonal himeric al TNF-alfa care conţine o regiune Fc constantă umană (75%) şi o regiune variabilă murină (25%); se leagă de TNF alfa şi împiedică legarea citokinei de receptorul său. Se foloseşte în poliartrita reumatoidă şi boala Crohn. Etanercept este o proteină de fuziune care conţine o porţiune ce leagă ligandul receptorului TNF alfa uman, unită cu porţiunea Fc a imunoglobulinei Ig G1 umane. Spre deosebire de infliximab întreaga moleculă este umană. Se foloseşte în poliartrita reumatoidă în cazuri rezistente la tratament. Daclizumab este un anticorp monoclonal recombinant umanizat Ig G1, care se foloseşte pentru prevenirea rejetului de transplant. Imunoglobulina anti Rh0 (D) este o soluţie concentrată 15% de Ig G umane, conţinând

un titru ridicat de anticorpi împotriva antigenului Rho (D) de pe suprafaţa hematiilor. Se foloseşte profilactic la o gravidă Rh-negativ pentru a nu forma anticorpi faţă de hematiile fetale Rh pozitiv, care pot trece în circulaţia maternă. Obiectivul este de a preveni apariţia bolii hemolitice a nounăscutului în cazul unei sarcini ulterioare. Se administrează după orice episod sensibilizant, de ex. avort spontan sau provocat, preferabil în primele 72 ore. B.IMUNOSTIMULATOARELE

Sunt medicamente care amplifică răspunsul imun al organismul. Se folosesc în imunodeficienţe, cancer, infecţii virale, fungice. Acţionează atât asupra imunătăţii celulare, cât şi

149

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

umorale. Nu sunt agenţi specifici, ci produc o stimulare generală a sistemului imun. Printre ei sunt extracte din bacterii, fungi, peptide, citokine, compuşi sintetici. Citokinele reprezintă un un grup larg şi heterogen de proteine cu diferite funcţii. Unele

proteine imunoreglatoare sunt sintetizate în celulele limforeticulare şi joacă roluri de interacţiune în funcţia sistemului imun şi controlul hematopoezei. Citokinele îşi produc efectele imunologice prin receptorii de pe suprafaţa celulelor sau în celulele ţintă şi par a acţiona într-o manieră paracrină (local lângă celula producătoare) sau autocrină (direct pe celula producătoare). În unele situaţii au efecte antiproliferative, antimicrobiene şi antitumorale. Citokinele produse de limfocite se numes limfokine. Interferonii reprezintă o familie de proteine şi glicoproteine produse şi secretate ca

răspuns la o infecţie virală sau la un inductor biologic ori sintetic. Inhibă proliferarea celulară, stimulează fagocitoza macrofagelor, au efect imunomodulator, inhibă replicarea virală în celulele infectate. Administraţi concomitent cu antigenul interferonii au efect imunosupresor, iar după sensibilizarea sistemului imunitar la antigen au efect imunostimulator. IFN umani se clasifică în IFN alfa şi IFN beta induşi de infecţii virale şi bacteriene şi IFN gama produs de limfocitele T stimulate de antigen sau mitogene. IFN-alfa 2a este o proteină obţinută din E. coli prin inginerie genetică, folosit în hepatita cronică cu virus C, SIDA. IFN-alfa 2b se foloseşte în leucemia cu celule păroase, melanom malign, sarcom Kaposi la bolnavi cu SIDA. Efectele adverse: febră, guturai, cefalee, hipotensiune, aritmii, cardiomiopatie, depresie, confuzie. IFN-beta 1a şi 2b se utilizează în scleroza multiplă, pentru a reduce frecvenţa exacerbărilor clinice. IFN-gama are efecte de activare fagocitară generând metaboliţi toxici ai oxigenului, capabili să medieze distrugerea intracelulară a Stafilococului auriu, Chlamydiei trachomatis, Toxoplasma gondii, Mycobacterium avium intracelular. Interleukinele sunt citokine cu rol de mediatori sau reglatori ai răspunsului imun.

Interleukina-2 umană recombinantă -aldesleukina- este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinat în E.coli, se indică în metastaze renale din carcinom şi melanom, poate produce edem pulmonar, hipotensiune. Anakinra este un antagonist recombinant al formei neglicozilate a receptorului IL-1 uman, care blochează activitatea biologică a IL-1 prin inhibarea competitivă a legării IL-1 la receptorul sprecific. Se foloseşte în poliartrita reumatoidă moderat-severă în monoterapie sau terapie combinată. Poate creşte incidenţa infecţiilor severe, produce eritem, durere la locul injectării.

150

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Levamisolul este un antihelmintic, imunostimulator pe imunitatea celulară. El poate

restaura funcţia imună deprimată a celulelor B, T, monocitelor şi macrofagelor. T. S-a folosit în tratamentul infecţiilor cronice, de asemenea în asociere cu fluorouracil în tratamentul cancerului colorectal. În hepatita cronică cu virus B se foloseşte în asociere cu IFN alfa recombinant. Talidomida se foloseşte în reacţii leproide, LES cu manifestări cutanate. Inosiplex (Isoprinosine) creşte citotoxicitatea celulelor NK şi activitatea celulelor T şi a

monocitelor. Factorii timici sunt factori naturali, care determină diferenţierea limfocitelor T şi

diferenţierea celulelor stem în protimocite. Preparatele sunt mixturi de polipetide izolate din extract din timus, se folosesc pentru a creşte funcţia limfocitelor T. Se indică în sindromul di George, în infecţii virale. Pot produce reacţii alergice. Timozin este un preparat de proteine hormonale timice purificate, care transportă

specificitatea celulelor T la celule stem limfoide. Imunomodulatori monobacterieni: Bacillus Calmette-Guérin (BCG) este o tulpină

viabilă atenuată de Mycobacterium bovis. Stimulează celulele natural killer, care pot ucide celulele maligne. Imunoterapia cu BCG este indicată în tratamentul cancerului de vezică urinară – se injectează direct intravezical şi se menţine urina în vezică cca 2 ore. Poate produce hipersensibilizare şi şoc. Alte efecte adverse: frisoane, febră, afectare renală. Se contraindică în sarcină, alăptare, tuberculoză activă sau în antecedente, infecţie HIV. Cantastim, produs de institutul Cantacuzino dintr-o tulpină patogenă de Pseudomonas aeruginosa, este folosit pentru prevenirea infecţiilor postoperatorii, la copii cu deficit imun şi infecţii grave. Imunostimulatorii polimicrobieni - de ex. vaccin polimicrobian este un amestec înn

părţi egale de culturi de streptococ, stafilococ şi bacil piocianic. Stimulează rezistenţa nespecifică a organismului şi are efecte proinflamatorii. Se indică în procese supurative, metrite, anexite. Polidin este un imunomodulator polimicrobian produs de Institutul Cantacuzino, fiind un

amestec de 13 tulpini microbiene omorâte prin căldură, suspendate în ser fiziologic biliat şi fenolat. Creşte numărul limfocitelor circulante, stimulează producţia de interferon, activează complementul seric, creşte rezistenţa la infecţii. Se dă profilactic în gripă, rujeolă, boli ale căilor respiratorii superioare acute şi din sfera ORL, infecţii acute şi cronice în zona pelvină. Se dă s.c. sau i.m. în doze zilnice de 2 ml, 3-7 zile. Bronchovaxom este un imunomodulator polimicrobian lizat din 7 tulpini bacteriene, care se dă oral câte o capsulă pe zi 10 zile pe lună, 3 luni (există capsule pentru copii şi adulţi). 151

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

VIII.MEDICAŢIA ANTIINFECŢIOASĂ Antibioterapia şi chimioterapia trebuie să se bazeze pe un diagnostic just,

medicamentele trebuie bine alese şi corect administrate. a) alegerea medicamentului cel mai potrivit - se realizează în funcţie de testarea

sensibilităţii/rezistenţei germenilor prin antibiogramă. În unele cazuri se poate administra medicamentul şi fără antibiogramă, pe baza unui diagnostic prezumptiv, stabilit pe baza datelor clinice şi de laborator. Dacă trebuie schimbat antibioticul sau chimioterapicul aceasta nu trebuie să se facă imediat, ci după 2-3 zile. b) spectrul de acţiune al medicamentului este important. Antibioticele cu spectru larg se

preferă în infecţii polimicrobiene, cu germeni încă neidentificaţi. În celelalte cazuri se alege antibioticul cu spectrul cel mai îngust pentru a putea acţiona selectiv asupra agentului în cauză. c) caracterul acţiunii - bactericid sau bacteriostatic.

Antibiotice

bactericide

(de

ex.

penicilinele,

cefalosporinele,

aminoglicozidele,

polimixinele, rifampicina) produc distrugerea germenilor, necesitând astfel o participare mai redusă a mijloacelor naturale de apărare ale organismului Se preferă în caz de imunodeficienţă, în cursul tratamentului cu citostatice, cu glucocorticoizi (au acţiune imunodeprimantă), la sugari, bătrâni, în cazuri supraacute, infecţii deosebit de grave, infecţii trenante, cu recăderi, la purtătorii de bacili pentru asanarea focarelor. Antibiotice

bacteriostatice

(de

ex.

tetraciclinele,

cloramfenicolul,

eritromicina,

lincomicina) inhibă multiplicarea germenilor şi îi fac vulnerabili la forţele de apărare ale organismului. Sunt indicate în infecţiile uşoare sau medii şi trebuie evitate în situaţiile în care mijloacele de apărare ale organismului sunt deficitare. d) efectele nedorite ale medicamentelor - pot limita administrarea unor antiinfecţioase.

• nefrotoxicitatea - caracterizează toate aminoglicozidele, polimixinele, cefalosporinele

din generaţia I, amfotericina, rifampicina, sulfonamidele. • hepatotoxicitatea - apare după administrarea tetraciclinelor în doze mari în cursul

sarcinii, la rifampicină, la eritromicină estolat. • mielotoxicitatea – la cloramfenicol, sulfamide, cotrimoxazol. • neurotoxicitatea – de ex. aminoglicozidele şi polimixinele sunt ototoxice; penicilinele în

doze mari pot provoca convulsii; sulfamidele şi derivaţii de nitrofuran pot cauza leziuni polinevritice; cloramfenicolul deprimă centri vitali la nou născuţi, producând sindromul 152

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

cenuşiu; etambutolul produce nevrita optică retrobulbară; saprosanul produce neuropatie mielooptică subacută. • reacţia Herxheimer sau reacţia de exacerbare este rezultatul distrugerii masive de

germeni, cu eliberare de endotoxine şi se manifestă prin acutizarea fenomenelor inflamatorii în jurul focarelor infecţioase (se atenuează prin administrarea de doze mai mici şi asocierea corticoterapiei). • reacţiile alergice - la peniciline. • disbioza-cu alterarea florei saprofite, ce deschid calea unor suprainfecţii (la antibioticele

cu spectru larg). • rezistenţa microbiană e) modul de administrare al medicamentului antiinfecţios - cuprinde calea de administrare,

posologia, ritmul administrării şi durata tratamentului. •

calea de administrare - este importantă pentru asigurarea unei concentraţii superioare

la nivelul focarului infecţios. Se preferă calea parenterală la cele care nu au o biodisponibilitate potrivită, în caz de uregenţă. Calea perfuzabilă se alege când sunt necesare doze foarte mari. •

posologia - depinde de localizarea şi gravitatea infecţiei.În cazul infecţiilor localizate

în ţesuturi slab vascularizate de ex. valvele cardiace, meningele e nevoie de doze mari. În unele situaţii trebuie ca doza să fie stabilită în funcţie de greutatea corporală. •

ritmul administrării - depinde de timpul de înjumătăţire şi de fixarea de proteinele

plasmatice şi din ţesuturi a medicamnetului. La cele cu t1/2 sub 2 ore administrarea se face la 4-6 ore interval; la cele cu t1/2 cuprins între 2 şi 9 ore se administrează la 8 ore interval (3 prize pe zi); dacă t1/2 este de 10-14 ore se administrează în 2 doze pe zi, iar dacă cu t1/2 este peste 14 ore se dă o singură priză pe zi. •

durata tratamentului - în cazuri acute de obicei se administrează 5 zile, de obicei încă

3 zile după defervescenţă. În cazuri grave tratamentul durează 14 zile, în infecţii septice 3-4 săptămâni, în infecţii trenante (endocardite, osteomielite) 4-6 săptămâni, iar în infecţiile cronice (tuberculoză, micoze) luni de zile. •

anumite condiţii patologice - cum ar fi afectarea ficatului sau rinichiului pot influenţa

posologia – de ex. pentru medicamentele care se excretă active în rinichi în caz de insuficienţă renală cronică se impune scăderea dozelor şi creşterea intervalului dintre

153

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

administrări. Astfel în IRC aminoglicozidele se dau la intervale de 72-96 ore, colistinul la 60-90 ore, cefalosporinele din generaţia I la 8-12 ore interval. f) distribuţia medicamentului în organism



în l.c.r. - medicamentele care pătrund uşor şi în concentraţie mare în l.c.r. şi creier sunt

cloramfenicolul, cefalosporinele din generaţia a III-a, cotrimoxazolul, metronidazolul, rifampicina, izoniazida, fluorochinolonele. Cele care pătrund mai greu, dar pot totuşi realiza concentraţii eficiente în condiţii de inflamaţie sunt penicilina G, ampicilina, tetraciclinele. Medicamentele care nu traversează bariera hematoencefalică şi se pot da numai intrarahidian în meningite sau abces cerebral sunt aminoglicozidele şi polimixinele. • în bilă - realizează concentraţii active următoarele: ampicilina, eritromicina,

tetraciclinele, cotrimoxazolul, rifampicina, cefoperazona. • în urină - eliminarea urinară este importantă în pielonefrite şi cistite. Medicamentele

care ajung în concentraţie mare în urină şi acţionează mai ales la pH bazic sunt aminoglicozidele şi eritromicina; cele care pătrund în urină şi acţionează la pH neutru sunt cotrimoxazolul, cefalosporinele, rifampicina, tetraciclina dar şi aminoglicozidele. La pH acid acţionează ampicilina, oxacilina, carbenicilina, polimixinele, acidul nalidixic, nitrofurantoina, metenamina (aceasta exclusiv). g) asocierea antiinfecţioaselor

De obicei se preferă monoterapia, cu excepţia tuberculozei unde se administrează scheme cu 2-3-4 medicamente sau a unor combinaţii fixe (de ex. cotrimoxazolul). Scopurile asocierilor sunt pentru lărgirea spectrului antiinfecţios, în infecţii cu germeni neidentificaţi, mixte; pentru întârzierea dezvoltării rezistenţei; pentru a obţine un sinergism şi a creşte astfel eficacitatea – deci se dau doze individuale mai mici care permit reducerea efectelor adverse. Exemple de asocieri avantajoase: -peniciline + aminoglicozide – în endocardite -oxacilină + gentamicină – în infecţii stafilococice grave -ampicilină + gentamicină – în infecţii grave cu enterococ, listeria. -carbenicilină + gentamicină - în infecţii cu piocianic -cefalosporine (cu excepţia celor nefrotoxice) + aminoglicozide – în infecţii cu Klebsiella -streptomicină + tertaciclină – în tularemie, pestă -streptomicină + sulfamide – în bruceloză -tetraciclină + sulfamide – în holeră 154

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

-sulfamide cu eliminare lentă (sulfametin) + pirimetamină – în toxoplasmoză -metronidazol + cloramfenicol sau lincomicină sau clindamicină – în infecţii cu anaerobi gram negativ. Asocieri dezavantajoase sunt următoarele: - două aminoglicozide - deoarece se poate dezvolta rezistenţa la ambele, iar nefro- şi neurotoxicitatea se însumează. - aminoglicozide + polimixine - se însumează toxicitatea - eritromicină + lincosamide + cloramfenicol - scade eficacitatea deoarece toate acţionează la nivelul subunităţii ribozomale 50 S - tetraciclina + penicilinele (primul este bacteriostatic, iar ultimele acţionează numai în faza de înmulţire a germenilor, deci scade eficacitatea) h) utilizarea profilactică a antiinfecţioaselor- e permisă numai în anumite cazuri bine stabilite, şi anume:



pentru

prevenirea

recidivelor

reumatismului

articular

acut

(se

administrează

benzatinpenicilina - Moldamin, o penicilină retard) •

în bronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC), se administrează la începutul sezonului rece



la persoanele cu imunitate deprimată pentru prevenirea complicaţiilor infecţioase



în cazul unor intervenţii chirurgicale pe un teren infectat – în caz de abces dentar, perforaţie abdominală, avort septic



chimioprofilaxia tuberculozei la contacţii din focar



în colectivităţi de copii după apariţia unui caz de meningită meningococică



în malarie în cazul deplasării în zone endemice. VIII.A. ANTIBIOTICE ŞI CHIMIOTERAPICE ANTIBACTERIENE

A.ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE A.1.PENICILINELE -sunt

antibiotice obţinute prin extracţie din culturi de mucegaiuri - Penicillium

(P.notatum şi P. chrysogenum) sau prin semisinteză. Ele exercită efect bactericid, au toxicitate redusă, proprietăţi alergizante, având o largă utlilizare terapeutică. Benzilpenicilina (Penicilina G) este primul antibiotic introdus în terapeutică şi păstrează şi astăzi o importanţă deosebită, cu toate progresele ulterioare ale antibioterapiei. Se utilizează

sub formă de sare de sodiu şi potasiu. Se prezintă ca o pulbere albă cristalină, foarte solubilă în 155

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

apă , care se dizolvă în momentul întrebuinţării în soluţie izotonă. Soluţia se poate păstra la frigider. Se administrează parenteral (niciodată subcutanat, ci numai intramuscular şi intravenos şi în perfuzii, când este nevoie de doze mari). Absorbţia este rapidă după injectare i.m. Difuzează

bine în spaţiul extracelular, t1/2 fiind de 30-40 de minute; traversează uşor placenta, dar pătrunde greu în seroase, l.c.r. Bariera hematoencefalică are permeabilitate mică. Se inactivează în ficat, 25-30%, iar 70% se elimină sub formă activă. Rinichiul este principalul organ de excreţie. Secreţia tubulară activă se realizează prin mecanisme de transport activ, iar probenecidul poate concura cu eliminarea penicilinei, prelungindu-i activitatea în organism. Se dozează în unităţi internaţionale - U.I. Activitatea antimicrobiană: este un antibiotic bactericid, care acţionează prin inhibarea sintezei peretelui rigid al celulei bacteriene. Penicilina acţionează în cursul înmulţirii germenilor, dar nu în stare de repaus. Spectrul antibacterian, relativ îngust cuprinde: -

coci gram-pozitiv şi negativ: Streptococi hemolitici, pneumococi, meningococi, gonococi, deşi la

cei din urmă se semnalează cazuri de rezistenţă. Stafilococii secretori de

penicilinază sunt rezistenţi. Mai puţin sensibili, necesitând concentraţii mai mari sunt enterococii (Streptococcus faecalis); -

bacili gram pozitiv: bacilul cărbunos, clostridiile- C.tetani, perfringens, botulinum; Corynebacterium diphteriae;

-

spirochete: Treponema palidum, leptospirele, Borelia

-

Alţi germeni: Actinomyces israeli; Erysipelothrix; Listeria. Bacilii gram negativ au rezistenţă naturală la benzilpenicilină. Posologia - t1/2 scurt impune pentru obţinerea unui nivel eficient administrarea dozei

repartizată în 4-6 prize. În funcţie de sensibilitatea germenilor există mai multe tipuri de doze: -

în infecţii obişnuite cu germeni obişnuiţi se administrează 2-4 milioane U.I. pe zi;

-

în infecţii cu germeni mai puţin sensibili: 4-10 milioane U.I. pe zi; în meningite sunt necesare aceleaşi doze sau chiar mai mari pentru asigurarea difuziunii în l.c.r.;

-

în alte cazuri se administrează 20-60 milioane U.I pe zi. Aceste doze mari se mai numesc megadoze şi se dau i.m. şi în perfuzii intravenoase (combinate).

Injecţiile intramusculare sunt iritante, de aceea concentraţia soluţiei injectate nu trebuie să fie mai mare de 200.000 U.I. / ml. Asocieri: se asociază cu antibiotice aminoglicozidice: streptomicină, gentamicină,

kanamicină înregistrându-se un sinergism marcat, penicilina G uşurând pătrunderea

156

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

aminoglicozidului în celula bacteriană şi acţiunea la nivel bacterian. Nu se asociază cu antibiotice bacteriostatice (tetracicline, cloramfenicol). Efectele secundare: deşi are toxicitate redusă, în comparaţie cu alte antibiotice, la doze

uriaşe apare neurotoxicitatea, cu creşterea excitabilităţii SNC, chiar apariţia de convulsii epileptiforme. Rareori poate apare nefrotoxicitate, după perfuzii cu doze foarte mari. Principala reacţie adversă la penicilina G rămâne alergia, manifestată fie sub forma reacţiei imediate - şoc anafilactic, urticarie, edem angioneurotic, sau tardive cu febră, simptome ale bolii serului, erupţii de diferite tipuri. Alergizarea poate fi iatrogenă, prin adminstrarea penicilinei pe tegumente, producându-se sensibilizarea. Sensibilizarea se produce şi prin contacte cu mucegaiuri alimentare, din locuinţă, consum de lapte nefiert. Frecvenţa complicaţiilor alergice impune anamneză sau testarea hipersensibilităţii prin reacţii intradermice. În caz de hipersensibilizare se intervine cu hidrocortizon hemisuccinat, adrenalină, antihistaminice. Această hipersensibilitate e încrucişată şi la derivaţii semisintetici (la toate penicilinele). Preparate retard: Procainpenicilina este un ester al penicilinei cu procaina, insolubil în apă. Se

administrează ca suspensie pe cale i.m. Preparatul tipizat se numeşte Efitard, conţinând în proporţie de 3:1 procainpenicilină şi benzilpenicilină. Benzilpenicilina realizează concentraţia plasmatică în timp scurt, iar procainpenicilina menţine concentraţia plasmatică eficientă 12-24 de ore. Se injectează odată - de două ori pe zi. Se foloseşte în dermato - venerologie în tratamentul sifilisului şi gonoreei. Benzatinpenicilina (Moldamin) acţionează mai lent şi mai durabil. Se foloseşte în sifilis

(se administrează la câteva zile) şi mai ales pentru profilaxia de lungă durată a recidivelor şi complicaţiilor infecţiilor streptococice (ex.. glomerulonefrită) şi pentru prevenirea recăderilor în reumatismul poliarticular acut, adminstrându-se la intervale de 3-4 săptămâni, timp de mai mulţi ani. Se administrează i.m. 1,2 - 2,4 milioane U.I. odată la 7 - 14 zile. Se contraindică la copiii sub 3 ani , la care masa musculară este slab dezvoltată şi prin injectare se pot produce fibroze, atrofii, cicatrizări cheloide musculare. Fenoximetilpenicilina (Penicilina V, Ospen) este o penicilină acidorezistentă, activă pe

cale orală. Spectrul antimicrobian este identic cu al penicilinei G, însă din cauza concentraţiilor serice relativ mici sunt indicate în infecţii uşoare cu germeni foarte sensibili (tratamentul curativ sau profilactic al infecţiilor cu streptococ hemolitic, sinuzite, otite). Se administrează sub formă de comprimate, în doze de 2-4 milioane U.I. pe zi, în 3-4 prize, înainte de masă cu o oră pentru o 157

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

absorbţie mai bună. Ca efecte adverse pot apare tulburări gastrointestinale (greaţă, diaree), reacţiile de sensibilizare fiind mai rare decât la penicilinele injectabile. Peniciline semisintetice: a.) Peniciline penicilinazorezistente au spectru asemănător penicilinei G, fiind însă mai

puţin active decât aceasta pe germenii sensibili şi au avantajul că sunt rezistente la penicilinază, fiind indicate în infecţiile cu stafilococi penicilinazosecretori. Principalele reacţii adverse sunt de natură alergică. Oxacilina este o penicilină acido- şi penicilinazorezistentă, ce se administrează în infecţii stafilococice (acnee, furunculoză, osteomielită, septicemii). Din punct de vedere farmacocinetic se aseamănă cu benzilpenicilina. T1/2 este de 30 minute. În cazuri uşoare se administrează pe cale orală iar în cazuri grave parenteral, i.m. sau i.v. Doza pe zi este de 2-4 g, în cazuri severe mergând până la 6 g pe zi, administrându-se fracţionat la intervale de 4-6 ore. Doza la copii este de 50-100 mg/kgc/zi. Asocieri favorabile sunt cu kanamicina sau gentamicina. b.) Peniciline cu spectru larg - au efecte antibacteriene care se extind şi asupra unor

bacili Gram negativi. Ampicilina este stabilă în mediu acid, putându-se administra şi oral. Nu este rezistentă la

penicilinază. Acţionează asupra germenilor sensibili la penicilina G, streptococul viridans şi enterococii fiind chiar mai sensibili; este activă şi faţă de bacili Gram negativi ca : Haemophylus influenzae, E.coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella. Din punct de vedere farmacocinetic se leagă puţin de proteina plasmatică, forma circulantă liberă difuzând bine în ţesuturi. T1/2 este mai lung: 60-90 minute. Se elimină mai ales sub formă activă pe cale renală, însă cantităţi apreciabile trec şi în bilă. Este indicată în infecţii respiratorii şi meningeale cu Haemophylus influenzae, în tusea convulsivă, endocardite, infecţii biliare şi urinare, salmoneloză, febră tifoidă, dizenterie. Doza uzuală la adult este de 2-4 g/zi, oral sau i.m. fracţionat la 6 ore; în infecţii severe se administrează i.m., i.v lent sau în perfuzii 4-12 g/zi, în 4 prize. Doza la copii este de 50-200 mg/kgc/zi, în 3-4 prize. În meningite poate fi injectată intrarahidian. Efectele adverse sunt de natură alergică, erupţii cutanate, accidentele alergice majore au aceeaşi frecvenţă ca la penicilina G. Se poate combina cu aminoglicozide. Amoxicilina (Amoxil, Ospamox) este derivatul hidroxilat al ampicilinei. Are avantajul că

se absoarbe mai bine digestiv, având o biodisponibilitate de 80% (faţă de cea a ampicilinei de 5060%) nefiind influenţată de prezenţa alimentelor. Se elimină pe cale renală şi în forma activă. Spectrul antimicrobian, indicaţiile, reacţiile adverse şi contraindicaţiile sunt identice cu ale ampicilinei. Doza este de 1,5 - 3 g pe zi , în trei prize la adult şi de 50 mg/kgc/zi la copii. 158

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Carbenicilina se administrează parenteral, este foarte activă faţă de bacilul piocianic

(Pseudomonas aeruginosa), Proteus indol pozitiv, Enterobacter. Doza este de 1 g odată, până la 6 - 16 g/zi. Carindacilina (Geopen) are o stabilitate mai mare în mediul acid , administrându-se şi pe

cale orală în infecţii cu germeni Gram negativi. Piperacilina este o penicilină cu spectru de activitate mai larg decât carbenicilina, fiind

activă pe bacilii Gram negativi, inclusiv Pseudomonas, Serratia, Enterobacter, Klebsiella, ca şi pe germenii anaerobi din genul bacteroides. c.) Preparate combinate cu inhibitori de beta-lactamază

Amoxicilina în combinaţie cu acid clavulanic (Augmentin, Amoxiklav) activă în infecţii cu germeni producători de penicilinază, având şi avantajul spectrului mai larg decât al penicilinelor. Este indicat în infecţii ale tractului respirator superior şi inferior, infecţii ale tractului genitourinar, infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi, infecţii osteoarticulare, infecţii dentare. Ritmul administrării este de 2-3 ori pe zi, câte un comprimat la adult şi copil peste 12 ani, iar la copii mici de 3 ori pe zi sub formă de suspensie. Există şi preparate pentru administrare intravenoasă. Alte combinaţii: ampicilină cu sulbactam (Unasyn), piperacilină plus tazobactam (Tazocin). A.2.CEFALOSPORINELE

Sunt antibiotice cu structură beta - lactamică, derivaţi ai acidului 7-amino-cefalosporanic. Au efect bactericid, acţionând ca şi penicilinele, prin inhibarea sintezei peretelui rigid al celulei bacteriene. Se pot folosi ca antibiotice de rezervă ale penicilinelor (în cazuri de rezistenţă şi alergie) şi pe de altă parte ca medicamente ale infecţiilor Gram negative. Funcţie de proprietăţile farmacocinetice şi de spectrul de acţiune există patru generaţii. Generaţia I cuprinde următoarele cefalosporine: cefalotina, cefazolina, cefapirina,

cefalexina, şi acţionează asupra majorităţii cocilor Gram pozitiv, inclusiv stafilococul auriu penicilinazo-pozitiv, coci gram negativi, unii bacili gram pozitiv şi bacili gram negativ(analog ampicilinei) dar acţionând în plus şi pe Klebsiella. Cefalotina, cefazolina şi cefapirina se administrează parenteral i.m şi i.v, se folosesc mai ales în infecţii respiratorii şi urinare, dozele fiind de 0,5-1 g odată, 2-4 g/zi. Cefalexina (Ospexin) este stabilă în mediu acid şi se administrează pe cale orală în doză de 0,5 g de 4 ori pe zi în infecţii ale căilor respiratorii (cu Haemophylus influenzae) şi infecţii urinare. Cefalosporinele din generaţia a II-a au spectru ceva mai larg, cuprinzând şi unele specii

de Proteus indol pozitiv, Providencia şi Bacteroides fragilis.Cefamandolul (Mandokef) are 159

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

eficacitate crescută faţă de coci şi bacili Gram negativ, în special Haemophylus şi Proteus. T1/2 este de 1-2 ore, doza pe zi este de 3-4 g, în 4 prize la adulţi, respectiv 50-100 mg/kgc/zi la copii.Cefuroxima (Zinacef, Zinnat) este asemănătoare cefamandolului, se poate administra parenteral şi oral.Cefoxitina are efect marcat pe bacili anaerobi Gram negativ - Bacteroides fragilis, folosindu-se în peritonite, infecţii ginecologice în doză de 1 g odată de 4 ori pe zi. Cefaclorul (Ceclor) se administrează oral în infecţii ORL, respiratorii, urinare.

Generaţia a III-a cuprinde antibiotice mai active faţă da bacilii Gram negativ, inclusiv

Pseudomonas aeruginosa, având o difuzibilitate bună în l.c.r. Trebuie folosite cu mult discernământ fiind antibiotice cu indicaţii restrânse şi foarte scumpe. Sunt indicate în cazuri selecţionate de septicemie, meningite cu bacili Gram negativ, infecţii ginecologice, infecţii nosocomiale (intraspitaliceşti). Cefoperazona acţionează marcat asupra bacilului piocianic, se excretă masiv prin bilă şi poate fi folosit în infecţii biliare, având un t1/2 de 2-3 ore,se administrează în doză de 1-2 g de două ori pe zi parenteral.Ceftriaxona (Rocephin) acţionează pe bacili G negativ, difuzează în l.c.r., se administrează 1 g de două ori pe zi i.m sau i.v.Un alt reprezentant este cefotaxima folosit în infecţii grave. Cefpiroma este activă faţă de Pseudomonas aeruginosa. Se injectează i.v., 1-2 g la 12 ore. Generaţia a IV-a cuprinde substanţe cu spectru antibacterian larg şi probabilitatea mai

mică de rezistenţă a bacteriilor, îndeosebi a celor care secretă beta-lactamaze.Cefepima utilă i.v, la interval de 12 ore, în doză de 2 g pe zi, în infecţii foarte grave, la bolnavii imunocompromişi. A.3.CARBAPENEMII, MONOBACTAMII, TRIBACTAMII CARBAPENEMII

sunt

antibiotice beta-lactamice, cu spectru antibacterian foarte

cuprinzător, a căror moleculă este rezistentă faţă de cele mai multe beta-lactamaze. Imipenemul intră în compoziţia unui preparat numit Tienam, în proporţie egală alături de cilastatină, un inhibitor al unei dipeptidaze renale care inactivează imipenemul. Se foloseşte în infecţii nosocomiale unde sunt suspectate bacterii gram - negativ multirezistente, asociaţii de bacterii anaerobe şi aerobe sau Pseudomonas aeruginosa. Sunt sensibili şi stafilococii rezistenţi la penicilină. Se administrează i.m sau în perfuzie în doze de 0,5 g de 3 ori pe zi sau 1 g de 4 ori pe zi.Se poate asocia cu aminoglicozide.Poate produce convulsii (mai ales în caz de insuficienţă renală), erupţii cutanate, alergie. Meropenemul are un spectru foarte larg şi se poate administra fără cilastatină. Se administrează tot parenteral. MONOBACTAMII

- sunt activi faţă de bacilii gram negativ aerobi, inclusiv Pseudomonas.

Molecula este invulnerabilă la majoritatea betalactamazelor secretate de aceste bacterii. 160

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Aztreonamul (Azactam) acţionează pe bacili gram negativ aerobi, inclusiv piocianic. Este

bactericid, fiind indicat în septicemii, infecţii urinare, pelvine, intraabdominale şi respiratorii cu bacili gram negativ, fiind o alternativă a aminoglicozidelor. Nu este eficace oral, se inactivează în prezenţa florei intestinale.Se administrează parenteral i.m. 1 g odată la interval de 12 ore, i.v. 500 mg - 1g , în infecţii severe 2 g la 8 ore. Ca reacţii adverse produce erupţii cutanate, tulburări digestive rar alergie.Prin folosirea abuzivă poate dezvolta tulpini rezistente de Pseudomonas aeruginosa. TRIBACTAMII

- reprezintă o a treia grupă majoră de betalactamine, având o structură

chimică alcătuită din trei nuclee condensate. Sanfetrinemul are un spectru ultralarg, fiind activ pe bacteriile gram-pozitiv şi gram-negativ (inclusiv piocianic), aerobe şi anaerobe. Este rezistent la acţiunea beta-lactamazelor din toate clasele, precum şi la dihidropeptidaza 1 renală. Exercită un efect bactericid rapid. B.MACROLIDE, LINCOSAMIDE ŞI ANTIBIOTICE DE REZERVĂ CU SPECTRU ASEMĂNĂTOR B.1.ERITROMICINA ŞI ALTE MACROLIDE

Macrolidele cuprind în structură un inel alifatic lactonic de dimensiuni mari. Inelul lactonic cuprinde 12-16 atomi de carbon. Eritromicina este un compus uşor bazic, instabil la pH acid şi se foloseşte sub formă de

esteri stabili ce favorizează absorbţia din intestin sau ca bază în forme medicamentoase enterosolubile. După absorbţie intestinală este scindată în eritromicina bază care este răspunzătoare de acţiunea terapeutică; difuzează în ţesuturi destul de bine , nu pătrunde în l.c.r şi nici în nevrax nu atinge concentraţii eficiente. Pătrunde şi în macrofage, PMN, acţionând şi asupra germenilor fagocitaţi. Pentru o absorbţie intestinală mai bună se administrează înaintea meselor. Se elimină în parte urinar şi în proporţie mai mare pe cale biliară. In parte este inactivată la nivel hepatic; t1/2 este de 90-100 minute. Se administrează din 6 în 6 ore. Activitatea antimicrobiană: are proprietăţi bacteriostatice sau bactericide funcţie de doză. Spectrul antimicrobian este asemănător cu al penicilinelor cu spectru larg ; se poate folosi ca antibiotic de rezervă al penicilinelor. Acţionează asupra cocilor gram pozitiv şi gram negativ , bacililor gram pozitiv (bacilul difteric, clostridiii, bacilul antracis), Treponemei pallidum, bacililor gram negativ (Haemophyllus influenzae, Legionella, campylobacter, chlamydii, ricketsii şi mycoplasme). Efectele adverse: se manifestă în special asupra tractului gastrointestinal prin greţuri, vărsături, diaree; acestea sunt accentuate când se administrează pe stomacul gol. Mai poate produce 161

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

ocazional

reacţii

alergice (erupţii cutanate, febră). Au fost semnalate cazuri de hepatită

colestatică în cazul estolatului şi de hipoacuzie tranzitorie în cazul lactobionatului. Indicaţiile: infecţii respiratorii, urinare, biliare. În difterie reprezintă indicaţia de primă alegere pentru eradicarea bacilului la purtători şi profilactic. Se foloseşte frecvent în pediatrie. Posologie: se poate administra pe cale orală sub forma esterilor stabili faţă de acidul clorhidric din stomac (Eritromicina propionat, estolat, etilsuccinat, stearat), în doze de 1-3 g pe zi , în 4 prize. Nu se administrează i.m. deoarece este iritantă. Se administrează i.v. sub formă de Eritromicină lactobionat, în doze de 300 mg de 2-3 ori pe zi în caz endocardită cu Streptococ viridans sau enterococ, pneumoniei cu Mycoplasma sau pneumococ , meningită pneumococică.

.

Spiramicina (Rovamycine) este mai rezistentă la acidul clorhidric decât eritromicina, dar

mai puţin eficace. Se administrează în doze de 0,5 g odată. Roxitromicina (Rulid) este stabilă la acidul clorhidric şi se absoarbe bine din intestin,

realizând concentraţii plasmatice de 4 ori mai mari decât eritromicina.Se administrează de 2 ori pe zi la intervale de 12 ore. Este contraindicată în insuficienţa hepatică. Claritromicina (Klacid) este un derivat de eritromicină mai activă decât aceasta faţă de

stafilococi, streptococi, Helicobacter şi mulţi anaerobi. Are o biodisponibilitate orală superioară eritromicinei, absorbţia putând fi crescută când se administrează la mese. Se administrează de 2 ori pe zi la mese. Este relativ mai bine suportată decât eritromicina. Azitromicina (Sumamed) se foloseşte într-o singură priză în doză de 250-500 mg pe zi, în

caz de pneumonie. B.2.LINCOSAMIDE

Lincomicina este un antibiotic natural, care se absoarbe

incomplet din tractul

gastrointestinal, fiind mai puţin activă şi provocând mai frecvent reacţii adverse decât clindamicina. Spectrul antibacterian: majoritatea bacteriilor gram pozitiv, cu activitate sporită

asupra stafilococului auriu şi majoritatea anaerobilor patogeni (Clostridii, Fusobacterium fusiforme, Bacteroides fragilis). Au o difuziune foarte bună în ţesuturi, realizând concentraţii mari intracelular (leucocite) şi în ţesutul osos, fiind foarte utile în infecţii stafilococice grave (osteomielite). Se administrează i.m., i.v. şi oral în 3-4 prize. Doza pe cale orală este de 0,5-1 g maxim 2 g pe zi, iar pe cale parenterală 300 mg de 3-4 ori pe zi. Toxicitatea este relativ redusă, însă prin dismicrobism intestinal poate favoriza suprainfecţii cu Clostridium dificile şi apariţia colitei pseudomembranoase.

162

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

B.3.ANTIBIOTIC ANTISTAFILOCOCIC DE REZERVĂ VANCOMICINA

este un antibiotic de rezervă, bactericid care se administrează intravenos

pentru acţiunea sistemică.Este utilizată în infecţii cu stafilococi rezistenţi la peniciline, oxacilină, în infecţii grave cu germeni gram pozitiv.Este un antibiotic destul de toxic (ototoxic), poate elibera histamină din ţesuturi, producând hipotensiune arterială. C.AMINOGLICOZIDELE

Sunt antibiotice bactericide. Există 3 generaţii de aminoglicozide, care diferă prin spectrul antibacterian, rezistenţa bacteriană şi toxicitate. Prima generaţie cuprinde streptomicina, kanamicina şi neomicina. Generaţia a 2-a cuprinde gentamicina, tobramicina, larg folosite în infecţii cu germeni Gram negativi. Din generaţia a 3-a fac parte amikacina şi netilmicina, pentru care rezistenţa microbiană este mai puţin importantă şi toxicitatea mai mică. Aceste antibiotice sunt bazice, avînd un intens caracter polar şi hidrosolubile, de aceea nu se absorb din tubul digestiv. Pot fi însă folosite în infecţii intestinale. Pentru efecte sistemice se administrează parenteral, i.m sau i.v. Difuzează numai în lichidul extracelular, nu intră în celule, nici la nivelul l.c.r. sau S.N.C. În meningite administrarea se face intrarahidian.Nu se descompun în organism. Eliminarea se face sub formă activă, prin filtrare glomerulară. Când filtrarea glomerulară scade timpul de înjumătăţire se prelungeşte; de aceea, în insuficienţa renală, este necesară reducerea dozelor pentru a se evita fenomenele de intoxicaţie. Rezistenţa la aminoglicozide este unidirecţională în sensul că dezvoltarea rezistenţei faţă de un antibiotic nu se extinde şi la alţi derivaţi descoperiţi mai târziu; exemplu: germenii rezistenţi la streptomicină nu sunt rezistenţi la kanamicină, gentamicină. Spectrul de acţiune este relativ larg; acoperă germenii sensibili la peniciline şi bacilii Gram negativi. Astfel acţionează pe: streptococi (hemolitic şi viridans), enterococi, stafilococi, Neisseria (gonoreae, meningitidis); bacili Gram negativi: E.coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Haemophylus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Brucella, Pasteurella, Mycobacterium tuberculosis, Salmonella, Shigella. Toxicitatea aminoglicozidelor este considerabilă, fiind legată în special de neuro- şi nefrotoxicitate. Neurotoxicitatea se manifestă prin lezarea perechii VIII de nervi cranieni şi apariţia de leziuni cohleare şi vestibulare; agresiunea se exercită asupra epiteliului nervos cohlear şi vestibular, cu degenerarea terminaţiilor nervoase din urechea internă. Ototoxicitatea este

ireversibilă, ducând la surditate. Leziunile vestibulare se manifestă prin greţuri, ataxie, nistagmus; 163

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

pot fi însă compensate. Fenomenele nefrotoxice se datoresc acumulării aminoglicozidelor în corticala renală. Datorită toxicităţii asemănătoare a acestor antibiotice nu se combină niciodată între ele. De asemenea se evită asocierea lor cu alte medicamente nefrotoxice (vancomicină, amfotericină B, ciclosporină, cisplatină, etc). Un alt efect advers important al aminoglicozidelor este efectul pseudocurarizant cu blocarea transmisiei neuro-musculare (inhibarea eliberării acetilcolinei din terminaţiile presinaptice). Asocierea medicamentelor curarizante (în intervenţii chirurgicale), miastenia gravis, hipocalcemia accentuează riscul apariţiei acestui efect. Streptomicina se foloseşte azi mai mult ca antituberculos în asociere cu tuberculostatice;

se poate combina cu penicilina în infecţii penicilino-rezistente. Se mai

poate

utiliza

în

bruceloză, pestă, tularemie (în combinaţie cu tetraciclina). Se administrează i.m., în doză de 1g pe zi, în 2 prize (la 12 ore). Se contraindică la gravide datorită efectelor fetotoxice (lezarea perechii VIII de nervi cranieni). Efectele asupra fătului în perioada perinatală sunt identice cu cele provocate la organismul adult (ototoxicitatea). Kanamicina este mai toxică decât streptomicina, se administrează mai rar pe cale

sistemică. Este indicată în caz de rezistenţă la streptomicină, în infecţii grave cu germeni gram negativi. In infecţii stafilococice se asociază cu oxacilina. Se poate administra uneori oral la copii în enterocolite. Se poate aplica şi local sub formă de unguente. Gentamicina este antibioticul aminoglicozidic cel mai utilizat datorită activităţii

antimicrobiene intense şi toxicităţii ceva mai reduse decât a kanamicinei. Acţionează pe Klebsiella, Haemophillus, Enterobacter. Este indicată în infecţii grave cu germeni rezistenţi la alte antibiotice - meningite, endocardita, infecţii respiratorii, urinare, hepatobiliare, arsuri întinse infectate. În infecţii urinare se foloseşte ca atare sau în asociere cu alte antibiotice. Oto- şi nefrotoxicitatea sunt prezente, fiind favorizate de concentraţii mari, tratamente prelungite. Alte reacţii adverse: erupţii cutanate, purpură, febră, bloc neuromuscular. Posologia: 80-240 mg pe zi i.m în 2-3 prize, la copii 2-5 mg/kgc/zi i.m. Tobramicina (Brulamycin) are acelaşi spectru de activitate şi aceleaşi indicaţii

terapeutice ca şi gentamicina, fiind mai activă pe tulpinile de Pseudomonas şi ceva mai puţin nefrotoxică. Amikacina, un derivat semisintetic, are caracteristici farmacocinetice asemănătoare cu

kanamicina, este mai activă pe piocianic decât tobramicina. Se foloseşte ca antibiotic de rezervă în caz de rezistenţă la gentamicină şi tobramicină, iar potenţialul ei de a dezvolta rezistenţă este mic. Doza la adult este de 15 mg/kgc/zi în 2-3 prize. 164

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Neomicina (Negamicin) nu este utilizată sistemic datorită toxicităţii. Se administrează

oral în enterocolite, înaintea intervenţiilor chirurgicale pe colon pentru sterilizare, insuficienţă hepatică pentru reducerea florei intestinale, scăzând formarea de amine biogene previne autoitoxicaţia amoniacală. În tratamente prelungite se pot produce tulburări ale florei intestinale cu manifestări clinice de malabsorbţie prin acţiune asupra mucoasei . Doza este de 1 g odată de 4 ori pe zi. Local se asociază cu bacitracina (Negamicin B şi Neobasept) sau polimixina B. D.ANTIBIOTICE CU SPECTRU LARG

Această clasă de antibiotice cuprinde tetraciclinele şi cloramfenicolul, având efect bacteriostatic. D.1.TETRACILCLINELE

Tetraciclinele au un nucleu de bază format din 4 cicluri condensate liniar. Se cunosc 3 derivaţi naturali: clortetraciclina, oxitetraciclina şi tetraciclina. Există şi o serie de derivaţi semisintetici ca rolitetraciclina, doxiciclina, minociclina, etc. Tetraciclina este un compus stabil, de culoare galbenă. Se absoarbe incomplet din tubul

digestiv. Absorbţia este scăzută prin complexare cu anumiţi ioni bivalenţi (Ca, Mg) şi trivalenţi (Fe, Al), formându-se chelaţi neresorbabili. Din acest motiv nu se asociază cu lapte şi produse lactate, medicamente antiacide conţinând aceste metale, preparate cu fier. Distribuţia este bună, se leagă de proteinele plasmatice 30%, se leagă de proteinele tisulare, pătrunde intracelular, iar în l.c.r. ajunge în concentraţii de 10-20%. Datorită proprietăţii de a forma chelaţi se poate depune în oase, smalţul dentar. Se elimină pe cale renală, biliară. Timpul de înjumătăţire este lung, cca 9 ore, având tendinţă la cumulare. Are efect bacteriostatic. Spectrul este foarte larg cuprinzând coci: streptococul hemolitic, pneumococ, neisserii, stafilococi, bacili gram pozitiv, gram negativ: Haemophyllus (influenzae, pertussis, ducrey); Brucella; Pasteurella (pestis, tularensis); vibrionul holeric; E.coli, ricketsii; mycoplasme (pneumoniae), Chlamydia trachomatis; spirochete (Treponema pallidum, Leptospira, Borellia); protozoare (Entamoeba hystolitica, Trichomonas vaginalis), oxiuri. Este indicată în infecţii puţin sensibile sau insensibile la alte antibiotice: tifosul exantematic, holeră, psitacoză, pneumonie cu micoplasme, trahom, pestă, leptospiroză. Se asociază cu streptomicina în bruceloză, pestă şi cu sulfamide în trahom. Se mai utilizează în bronhopneumopatia obstructivă cronică, infecţii urinare, biliare şi enterale rezistente la alte antibiotice. Efecte adverse: pirozis, greaţă, diaree, anorexie, colici. Modifică flora intestinală crescând numărul microorganismelor rezistente la antibiotic (levuri, stafilococi) adică determină 165

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

disbioza (dismicrobismul), putând produce suprainfecţii, mai ales cu Candida albicans şi

fenomene de hipovitaminoză K şi complex B. Dismicrobismul se poate localiza de asemenea, la nivelul mucoasei bucale, genitale, respiratorii. În vederea refacerii florei intestinale se recomandă administrarea preparatelor de bacili lactici şi consumul de iaurt timp de câteva săptămâni după medicaţia cu tetraciclină. În cursul tratamentului se dau vitamine din complexul B, respectiv vitamina K în caz de operaţii; combaterea suprainfecţiilor se face cu saprosan, nistatină, antibiotice antistafilococice. Tetraciclina, depunându-se în oasele şi dinţii fătului şi copilului mic poate cauza tulburări de creştere, de dezvoltare a oaselor şi dinţilor, colorarea brună şi hipoplazia smalţului. Pentru a evita aceste tulburări se contraindică din a 4-a lună de graviditate, iar până la vârsta de 8 ani nu trebuie folosit decât în caz de indicaţie vitală. La gravide nu se foloseşte deoarece induce leziuni hepatice. Preparatele cu termen de valabilitate depăşit sunt nefrotoxice. La unii bolnavi induce fotosensibilizare, care impune evitarea expunerii bolnavilor la soare. Posologia: se administrează oral în doze de 1-2 g/zi la adulţi, respectiv 25-50 mg/kgc/zi la copii, fracţionat la 6 ore (după mese). Local se aplică sub formă de unguent 3%. Uneori poate apare sensibilizare la aplicarea locală. Doxiciclina (Vibramycin) un derivat semisintetic, este mai avantajoasă decât tetraciclina,

fiind mai liposolubilă, prezintă o absorbţie intestinală mai rapidă şi completă, mai puţin influenţată de alimente, în special de lapte şi eliminare considerabil mai lentă, având un timp de înjumătăţire de 20-22 ore, se elimină în cea mai mare parte prin scaun sub formă inactivă, deci fenomenele de disbioză sunt mai reduse. Eliminarea urinară este mai limitată, ceea ce permite administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală. Acţiunea asupra germenilor este mai intensă, pătrunde mai activ în celule, realizează concentraţii mari în ţesutul şi secreţiile bronşice. Se utilizează mai ales în episoadele acute ale bronşitelor cronice şi în pneumoniile atipice. Se administrează oral, 100 mg la 12 ore în prima zi (4 mg/kgc/zi la copii), apoi 100 mg odată pe zi (2 mg/kgc/zi la copii). D.2.CLORAMFENICOLUL

este un antibiotic cu spectru larg obţinut în prezent prin sinteză. Cu

toate că prezintă multe aspecte utile terapeutice, este considerat un antibiotic de rezervă datorită toxicităţii sale mari. Caracteristicile farmacocinetice sunt foarte avantajoase. Se absoarbe rapid din intestin în proporţie de 90%, difuzează bine în

majoritatea ţesuturilor, pătrunde şi

intracelular, precum şi în l.c.r. şi nevrax, realizând concentraţii în l.c.r de 50% din concentraţia plasmatică, iar în cazul inflamaţiilor meningeene concentraţiile din l.c.r. sunt egale cu cele sangvine. Se inactivează complet la nivelul ficatului prin glucuronoconjugare. Se elimină renal, 166

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

biliar sub formă inactivă.T1/2 este de 3 ore. Spectrul de activitate: majoritatea bacteriilor gram pozitiv şi negativ, ricketsii, chlamydii, spirochete, mycoplasme, şi majoritatea germenilor anaerobi - clostridii, Bacteroides. Se utilizează în infecţii intestinale, fiind un antibiotic de elecţie în febra tifoidă, în alte salmoneloze, infecţii urinare recidivante cu germeni rezistenţi la alte antibiotice, infecţii ale meningelui, abces cerebral, infecţii cu anaerobi gram negativ, ricketsioze, etc. Se foloseşte limitat datorită toxicităţii. Reacţia adversă cea mai gravă este inhibarea hematopoezei. Aceasta poate fi de natură toxică, fiind datorată unei inhibări a încorporării fierului în eritrocite, apare în cursul administrării, este dependentă de doză şi este de regulă reversibilă la încetarea tratamentului. De aceea, doza totală pe cură este limitată la 25 g la adult şi 700 mg/kgc la copii. După 5-6 zile de tratament se face o hemogramă. Mult mai periculoasă este inhibiţia medulară marcată, de obicei ireversibilă, care apare după un timp de latenţă de câteva săptămâni sau

luni de la încetarea tratamentului şi poate îmbrăca diferite forme: anemie aplastică,

leucopenie, trombocitopenie sau pancitopenie. Se presupune că mecanismul acestei manifestări ar fi imunoalergic sau legat de o enzimopatie determinată genetic. Tulburările digestive produse de cloramfenicol constau în greaţă, anorexie, vărsături, colici, diaree, mai reduse decât la tetraciclină. Mai grave sunt tulburările produse prin dismicrobism - candidoza localizată sau generalizată. La nou născuţi apare un accident toxic grav, cunoscut sub numele de "sindrom cenuşiu". El se datorează insuficienţei hepatice funcţionale care duce la metabolizarea deficitară a cloramfenicolului, cu acumulare de metaboliţi toxici şi se manifestă prin hipotermie, hipotonie musculară, tulburări ale circulaţiei periferice, colaps, tulburări respiratorii, tulburări digestive, colorarea în cenuşiu a tegumentului. Moartea poate surveni în decurs de 24 de ore de la apariţia primelor simptome dacă tratamentul nu se întrerupe imediat. Cloramfenicolul are şi un efect inhibitor enzimatic. Se administrează obişnuit oral, în doză de 1,5 - 3 g pe zi, fracţionat la 6 ore pentru adult şi 10-60 mg/kgc/zi la copii. Este contraindicat la nou-născut, prematuri, în insuficienţa hepatică, discrazii sangvine, în asociere cu substanţe medulo- sau hepatotoxice, la gravide. Preparatul injectabil se administrează i.m sau i.v în infecţii severe când administrarea orală nu este posibilă (stări comatoase, vărsături incoercibile). Există şi preparat pentru administrare locală - colir 1%. E.ANTIBIOTICE POLIPEPTIDICE

Sunt un grup de antibiotice înrudite structural, elaborate prin sinteză bacteriană. Sunt neuro - şi nefrotoxice, unii compuşi fiind contraindicaţi pentru administrare sistemică. 167

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Bacitracina are acţiune bactericidă pe majoritatea germenilor gram pozitiv (inclusiv

stafilococi penicilinazo-rezistenţi), coci gram negativ. Nefrotoxicitatea mare împiedică utilizarea pe cale sistemică. Este indicată în aplicaţii locale, singură sau asociată, sub formă de unguent, soluţii, colire în plăgi traumatice şi chirurgicale infectate, eczeme, ulcere cutanate infectate, conjunctivită. Se asociază cu neomicină în preparatul Negamicin B unguent şi Neobasept pulbere. Polimixinele sunt mai multe dintre care mai importante sunt Polimixina B şi E. Polimixina B are acţiune bactericidă faţă de majoritatea bacililor gram- negativ:

Salmonella, Shigella, Pasteurela, Klebsiella şi multe tulpini de Pseudomonas, cu excepţia Proteusului. Se foloseşte local în infecţii ale pielii şi mucoaselor . Polimixina E sau Colistin (Colimicin) se absoarbe foarte puţin din tubul digestiv, fiind

un compus bazic. Se administrează oral numai în infecţii intestinale, iar pentru efecte sistemice se administrează i.m. sau i.v. Se elimină pe cale renală fiind eficace în infecţiile urinare. Nu pătrunde în l.c.r. nici la administrare parenterală, de aceea în meningite se dă intrarahidian. Nu se asociază cu alte medicamente nefrotoxice, de exemplu cu aminoglicozidele. Nu se asociază cu curarizantele, deoarece interferă cu transmisia neuromusculară şi acest efect advers nu poate fi combătut cu neostigmină, ci doar cu ioni de calciu. Se foloseşte pe cale orală sub formă sulfat în infecţii intestinale, enterocolite, dizenterie în doză de 6-8 milioane U.I. pe zi la adult, 100.000 U.I. /kgc/zi la copil, iar pe cale parenterală sub forma metilsulfat în doză de 3-4 milioane U.I. pe zi la adult şi 50.000 U.I./kgc/zi la copii. F.SULFAMIDELE ANTIBACTERIENE

Sulfamidele au fost primele chimioterapice antibacteriene introduse în terapie, folosinduse din 1935. Au drept nucleu de bază para-aminobenzensulfonamida. Efectul sulfamidelor este bacteriostatic, interferând cu sinteza bacteriană de acid folic datorită analogiei structurale cu acidul paraaminobenzoic (PABA). Acţiunea lor antibacteriană este inhibată în

prezenţa

puroiului datorită prezenţei unei cantităţi mari de nucleotizi purinici şi pirimidinici. Spectrul antibacterian cuprinde majoritatea germenilor gram pozitiv şi mulţi germeni gram negativ,

actinomicete, chlamidii, fungi, unele protozoare (Toxoplasma). Se utilizează terapeutic mai ales în infecţii urinare, sunt active în nocardioză, trahom, limfogranulomatoză veneriană, meningite cu germeni sensibili, toxoplasmoză. Din punct de vedere farmacocinetic majoritatea se absorb bine digestiv. Se distribuie în lichidele organismului, unele pătrund intracelular, străbat bariera hematoencefalică, de aceea se 168

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

pot utiliza în meningite. Se leagă reversibil şi în diverse grade de proteinele plasmatice. Se metabolizează prin acetilare, compuşii rezultaţi neavând efect antibacterian. Excreţia se face pe cale renală prin filtrare şi secreţie, se concentrează în urină. Solubilitatea lor la pH acid sau neutru este mică. De aceea în aceste condiţii poate apare precipitarea cristalelor de sulfamide în tubii renali, cu apariţia de leziuni, cristalurie. Pentru a preveni această complicaţie se recomandă un aport mărit de lichide pentru a asigura o diureză de 1200-1500 ml/zi, eventual alcalinizarea urinii, care permite dizolvarea sulfamidelor. Efectele adverse: tulburări gastrointestinale (greaţă, vărsături, diaree); reacţii de

hipersensibilizare

alergică

(erupţii

cutanate,

fotosensibilizare,

şoc

anafilactic,

edem

angioneurotic, sindrom Stevens Johnson, sindrom Lyell); leziuni renale (cristalurie, oligurie, anurie); reacţii hematologice (agranulocitoză, trombocitopenie, anemie hemolitică); icter nuclear la nou născuţi prin deplasarea bilirubinei de pe albumina plasmatică şi pătrunderea acesteia în SNC (de aceea se evită perinatal, mai ales cele cu legare masivă de proteinele plasmatice); efecte neurologice (nevrite periferice, insomnie, cefalee). I. Sulfamide cu acţiune sistemică şi durată scurtă: Sulfafurazol (Neoxazol) are o absorbţie digestivă bună, difuzează în toate ţesuturile, se

elimină renal. Este indicat în infecţii urinare sau sistemice - meningite cu germeni sensibili. Se administrează oral, la început 2 g odată, apoi 1 g din 6 în 6 ore. Există şi preparat injectabil intramuscular. Sulfadiazina pătrunde bine în l.c.r. Se foloseşte în meningite. II. Sulfamide cu acţiune sistemică de durată medie: au t1/2 mai lung datorită

reabsorbţiei şi redifuziunii la nivelul tubilor renali şi legării mai pronunţate de proteinele plasmatice. Sulfametoxazol are T1/2 de cca 12 ore. Este ultilizat în combinaţie cu trimetoprimul în preparatul compus cotrimoxazol. III.

Sulfamide

cu

acţiune

cu

acţiune

sistemică

şi

eliminare

lentă:

Sulfametoxipiridazina (Sulfametin) are t1/2 de 35 de ore, acţiune de lungă durată, se

administrează într-o singură priză pe zi. În prima zi se dă 1 g, apoi 0,5 g pe zi, în priză unică. Reacţiile alergice, dacă apar au o durată lungă. Sulfadoxina se foloseşte în tratamentul malariei. IV. Sulfamide cu acţiune intestinală - deoarece se absorb foarte puţin din intestin

acţionează local şi se utilizează în infecţii intestinale, în enterocolite. Salazosulfapiridina sau sulfasalazina (Salazopirina) se foloseşte în colita ulceroasă, rectocolita ulcerohemoragică,

acţionând prin efect antibacterian dar şi antiinflamator prin acidul 5'-aminosalicilic, care se

169

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

eliberează din compusul respectiv în colon. Acest preparat se mai foloseşte şi în tratamentul poliartritei reumatoide. Doza este de 4-6 g pe zi. V. Sulfamide utilizate local Sulfacetamida sub formă de sare sodică, este hidrosolubilă la pH neutru şi se foloseşte ca

soluţie 10-30 % în conjunctivite şi infecţii oculare cu germeni sensibili. Sulfadiazina argentică este utilizată sub formă de cremă 1% pentru profilaxia şi tratamentul infecţiilor plăgilor, acţionând atât prin sulfamidă cât şi prin argintul pe care-l eliberează lent. Mafenidul (Sulfamylon) are un spectru antibacterian asemănător sulfamidelor şi în plus mai cuprinde germeni anaerobi, fiind singurul preparat a cărui acţiune nu este inhibată în prezenţa puroiului. Se utilizează sub formă de colir 5% şi cremă 10% pentru profilaxia infecţiilor, arsurilor, în infecţii chirurgicale cu anaerobi gram pozitiv. VI. Preparate compuse cu trimetoprim Trimetoprimul este un chimioterapic bacteriostatic care

are spectru de activitate

antibacteriană similar cu sulfamidele. Asocierea cu sulfamidele realizează inhibiţia secvenţială a aceluiaşi proces metabolic microbian, sulfamidele inhibând sinteza acidului folic, iar trimetoprimul activarea acidului folic, efectul combinaţiei fiind bactericid, iar spectrul mai larg decât pentru fiecare componentă în parte. Preparatul cotrimoxazol (Biseptol, Septrin, Bactrin,Tagremin) se prezintă sub formă de comprimate conţinând în proporţie de 5:1 o

sulfamidă cu acţiune de durată medie - sulfametoxazolul şi trimetoprim (400 mg sulfametoxazol şi 80 mg de trimetoprim). Se absoarbe bine digestiv, pătrunde şi în l.c.r., are un t1/2 de 12 ore,

administrându-se în 2 prize pe zi. Posologia: la începutul tratamentului se poate administra de 2 ori câte 3 comprimate pe zi, apoi de 2 ori 1-2 comprimate pe zi. La copii doza este de 1/4 din doza adultului. Este indicat în special în infecţii respiratorii şi urinare, infecţii biliare, enterite. Este contraindicat în graviditate, la nou-născut, bolnavi cu anemie megaloblastică, la bolnavii alergici. G.CHINOLONELE ANTIBACTERIENE, ANTISEPTICELE URINARE ŞI INTESTINALE G.1.CHINOLONELE -

sunt derivaţi de chinolină, medicamente care acţionează prin inhibiţia ADN-

girazei, o topoizomerază care modifică structura spaţială a catenei de ADN prin răsucirea acesteia. Astfel, chinolonele inhibă această modificare indispensabilă pentru transcripţie şi repararea ADN, procesele vitale sunt inhibate şi astfel efectul este bactericid. Celulele

170

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

organismului gazdă sunt mai puţin sensibile, selectivitate mare prezentând microorganismele. Derivaţii de chinolonă se împart în două categorii: a) Acidul nalidixic şi alte chinolone; b) Fluorochinolonele. Acidul nalidixic (Negram) este activ mai ales faţă de germenii gram negativ, exceptând

Pseudomonas. Se absoarbe bine din tubul digestiv, se leagă în măsură mare de proteinele plasmatice, nu difuzează în ţesuturi, are t1/2 de 1,5 ore. Se elimină repede pe cale urinară, 50% sub formă activă şi se concentrează în urină, fiind eficace în infecţii urinare: cistite, pielite, cistopielite. Rezistenţa apare repede, de aceea este nevoie ca după administrare îndelungată să se testeze sensibilitatea prin uroculturi. Se foloseşte în infecţii urinare acute şi recurente, necomplicate cu organisme coliforme, administrându-se în cazuri acute în doze de 1 g odată de 4 ori pe zi timp de o săptămână. În infecţii subacute se dă de 2 ori câte 1 g pe zi, iar în cele cronice de 2 ori 0,5 g pe zi, pentru o perioadă mai lungă. Poate produce tulburări digestive, reacţii alergice, tulburări neurologice, insomnie, tulburări de vedere, reacţii psihotice, tendinţă la convulsii (la epileptici). Este contraindicat la psihotici, la epileptici, în primul trimestru de sarcină, în cursul alăptării, la copii mici şi la persoanele cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază. Fluorochinolonele sau chinolonele din a II-a generaţie sau floxacinele au proprietăţi

farmacologice favorabile. Acţionează tot prin inhibiţia ADN - girazei, având efect bactericid. Spectrul este mai larg, acţionând pe E.coli, Proteus, Enterobacter, Klebsiella, Shigella, Salmonella,

Haemophyllus,

Legionella,

Helicobacter

pylori,

Chlamidii,

Mycoplasme,

Pseudomonas, dar şi pe germeni gram pozitiv: stafilococ şi asupra gonococului. Unele acţionează şi pe bacilul Koch. Din punct de vedere farmacocinetic se distribuie în organism, pătrund în toate ţesuturile, realizând concentraţii mari în ţesuturi chiar şi intracelular, respectiv în diferite secreţii.

Acest fapt explică utilitatea în infecţii sistemice: infecţii respiratorii, osteomielită, infecţii chirurgicale,

infecţii

urinare

şi

intestinale.Prezintă

avantajul



traversează

bariera

hematoencefalică, realizând concentraţii bune în l.c.r., fiind utile în meningite. Norfloxacina (Nolicin) se utilizează în infecţii urinare: cistite, pielonefrite în doză de 0,4 g de 2 ori pe zi. Pefloxacina este un derivat asemănător, dă concentraţii mari în ţesuturi şi secreţii, pătrunde în

spaţiul intracelular şi în l.c.r. Se foloseşte în infecţii respiratorii, urinare, abdominale în doză de 0,4 g de 2 ori pe zi. Ciprofloxacina (Ciprinol) se administrează în doză de 0,5 g de 2 ori pe zi în infecţii urinare, intestinale şi sistemice. Are efect remanent în ţesuturi. Ofloxacina (Tarivid) are 171

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

o biodisponibilitate foarte bună de peste 90%, se metabolizează puţin în organism, se elimină ca atare pe cale renală. Se administrează în infecţii cu diferite localizări în doză de 0,2 g de 2 ori pe zi. Efectele adverse al fluorochinolonelor: tulburări gastrice, creşterea excitabilităţii SNC. Sunt contraindicate în graviditate, la epileptici, la sugari şi copii mici, la cei cu deficit de glucozo-6fosfat -dehidrogenază. G.2.ALTE ANTISEPTICE ŞI CHIMIOTERAPICE URINARE ŞI INTESTINALE ANTISEPTICE URINARE

Derivaţii de nitrofuran sunt situaţi la limita dintre chimioterapice şi antibiotice şi se

utilizează ca antiseptice urinare sau intestinale. Au efect bacteriostatic care la concentraţii mari devine bactericid. Nitrofurantoina are absorbţie digestivă bună, nu difuzează în ţesuturi, se elimină în mare parte sub formă neschimbată prin rinichi, realizând concentraţii urinare suficiente. Se indică în cistite, pielite, cistopielite. Rezistenţa la nitrofurantoin este mai rară. Spectrul de acţiune include: bacili Gram negativ (E.coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter); coci (stafilococi, enterococi); Trichomonas vaginalis. Se administrează oral în doze de 100 mg odată, de 3-4 ori pe zi, timp de 1-2 săptămâni. Are efecte adverse gastrice (greaţă, vomă, anorexie, colici, diaree), accidente hemolitice (la cei cu deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază), neurotoxice şi poate produce fibroză pulmonară când eliminarea prin rinichi este scăzută. Nu se administrează în sarcină, alăptare, la nou-născut. Metenamina este un compus solid, inactivă ca atare dar hidrolizată la pH acid, formând formaldehidă acidă. Administrată oral se absoarbe bine digestiv. Se elimină nemodificată prin urină. In condiţiile unui pH urinar acid (pH 5-6) se scindează şi eliberează formaldehidă, substanţa responsabilă de efectul antiseptic urinar. Este indicată pentru tratamentul cronic supresiv al infecţiilor tractului urinar (cu condiţia ca pH-ul urinii să fie de 5,5 sau mai mic).Are acţiune iritantă pe mucoase; nu se foloseşte în infecţii acute. Doza uzuală la adult este de 0,5 - 1 g de 3-4 ori pe zi. Albastru de metilen are efect antiseptic urinar.Doza este de 0,1 - 0,3 g oral . Se elimină urinar, nemodificat, activ. Terizidona în asociere cu un colorant, fenazopiridina, care colorează urina în roşu, intră în compoziţia preparatului Urovalidin, cu efect antiseptic urinar. ANTISEPTICE INTESTINALE

Furazolidonul este un derivat de nitrofuran, care se administrează oral fiind indicat în

afecţiuni digestive cu germeni sensibili (Gram negativ, Shigella), boala diareică acută a sugarului, colită ulceroasă, giardioză. Doza la adult este de 100 mg odată, de 4 ori pe zi, iar la copil 5 mg/kgc/zi. Efectele adverse sunt asemănătoare cu cele ale nitrofurantoinei, iar în cazul asocierii cu alcoolul dă reacţii de tip disulfiram (intoleranţă la alcool, prin acumulare de acetaldehidă în 172

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

organism). Nifuroxazid (Antinal, Ercefuryl) este un derivat de nitrofuran care nu se absoarbe din intestin. Este un antiseptic intestinal, activ pe majoritatea germenilor implicaţi în infecţii intestinale (E.coli, Salmonella, Shigella, Proteus). Este indicat în diarei acute presupuse de cauză bacteriană. Poate produce reacţii alergice cutanate, tulburări digestive. Este contraindicat la nounăscuţi; interacţionează cu alcoolul; de evitat în sarcină. Doza la adulţi este de 800 mg pe zi, în 24 prize zilnice. Durata tratamentului este în medie de 7 zile; se va face rehidratarea bolnavilor după necesităţi. Clorquinaldolul (Saprosan) exercită efect bactericid, antifungic şi are şi acţiune antiprotozoarică. Se administrează oral sub formă de drajeuri în tratamentul enterocolitelor banale, estivale, infecţiilor intestinale micotice, amoebiene. Este un eubiotic - nu distruge flora microbiană saprofită. Doza la adult este de 100 - 200 mg odată, de 3-4 ori pe zi, iar la copil 10 mg/kgc/zi. Este bine tolerat, dar nu se administrează mai mult de 3 săptămâni deoarece devine neurotoxic şi produce neuropatie mielooptică subacută. Se poate folosi şi în aplicaţii locale (este keratoplastic) sub formă de pulbere 3% pe plăgi infectate, eczeme infectate, foliculită, furunculoză, micoze cutanate, leziuni de decubit. Tiliquinol şi tilbroquinol formează preparatul Intetrix cu acţiune antibacteriană pe majoritatea germenilor Gram pozitivi şi negativi implicaţi în

infecţii intestinale; au şi efect antifungic, îndeosebi pe Candida albicans; amoebicid; are activitate asupra vibrionului holeric.Se indică în diarei acute infecţioase, amoebiază intestinală.În cursul tratamentului se asociază cu rehidratare, durata acestuia fiind limitată la 4 săptămâni. Se administrează oral 4-6 capsule pe zi. VIII.B.ANTIMICOTICE (ANTIFUNGICE)

Sunt substanţe active faţă de diferite ciuperci patogene , având un spectru îngust sau larg; multe au toxicitate mare şi sunt folosite doar local. Infecţiile micotice pot apare datorită dismicrobismului care apare după tratamentul cu antibiotice cu spectru larg sau în caz de imunodepresie patologică sau postmedicamentoasă. În unele micoze locale pot fi folosite unele antiseptice care nu difuzează şi acţionează numai local.Frecvent sunt folosite iodul, acidul salicilic, hexilresorcinolul, clorqiunaldolul, clorhexidina, dequaliniu, violetul de genţiană. Antimicoticele propriu-zise sunt medicamente care acţionează mai selectiv. Pot avea efect fungicid şi fungistatic. Există derivaţi care se aplică doar local şi derivaţi care acţionează sistemic (în micoze viscerale). Ele sunt clasificate în funcţie de structura chimică şi mecanismul de acţiune în 5 grupe: azoli; antibiotice polienice, alte antibiotice , atimetaboliţi, alte structuri.

173

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

I. AZOLII

au o structură heterociclică cu nucleu imidazolic sau triazolic. Acţionează prin

interferarea cu sinteza ergosterolilor (compuşi steroidici din membrana celulei fungice) ; prin blocarea sintezei de ergosterol produc alterarea profundă a structurii şi funcţiei membranei celulei fungice, având un efect fungicid. Majoritatea se folosesc local, dar există şi compuşi cu toxicitate redusă sistemic care sunt activi şi local. Clotrimazol (Canesten) se găseşte sub formă de cremă, soluţie pentru uz extern - 1%,

comprimate vaginale - 0,1g, ovule, pudră. Se aplică pe tegumente, mucoase, eventual pe plăgi. Este un fungicid cu spectru larg de acţiune: Candida albicans (care apare la imunodeprimaţi, diabetici);

Dermatofite:

Epidermophyton,

Trichophyton,

Microsporum;

Blastomyces,

Coccidioides; Hystoplasma. Nu poate fi folosit în infecţii sistemice. Este bine tolerat de ţesuturi. Uneori are efect iritant(senzaţii locale de arsură sau usturime). Are şi acţiune antibacteriană faţă de cocii piogeni şi antitricomonazică. Miconazol (Micotop) se foloseşte predominent local sub formă de soluţie, cremă - 2% şi ovule. Spectrul de acţiune este asemănător clotrimazolului. Econazol (Amicel) se găseşte sub formă de cremă şi spumă externă - 1%. Nu se absoarbe

prin piele şi mucoasa vaginală. Ketoconazol (Nizoral) se găseşte sub formă de comprimate de 200 mg, ovule, cremă şi şampon - 2%. Se foloseşte sistemic, având însă şi efect local. Are un spectru de acţiune larg,

putând fi folosit în infecţii micotice profunde. Se foloseşte în candidoze generalizate, infecţii cu dermatofiţi, Blastomyces, Aspergillus, Cryptococcus, Coccidioides, Hystoplasma. Se absoarbe bine din tubul digestiv mai ales când secreţia de acid clorhidric este abundentă. În hipoclorhidrie şi în combinaţii cu antiacide absorbţia este scăzută. Difuzează bine în ţesuturi, dar în l.c.r.

realizează concentraţii mai reduse. Se elimină metabolizat, în cea mai mare parte pe cale biliară dar şi pe cale renală. T1/2 este de 6-10 ore. Se administrează oral, după mâncare, în doză de 200 mg odată, de 2 ori pe zi, la începutul tratamentului, apoi într-o singură priză pe zi. Tratamentul poate dura 2-3 săptămâni. Ca reacţii adverse se înregistrează ginecomastie datorită interferării cu sinteza steroizilor fiziologici (testosteron), afectare hepatică (interferează cu metabolizarea altor medicamente), tulburări gastro-intestinale, erupţii cutanate şi prurit. Fluconazol (Diflucan) este un derivat triazolic. Se prezintă sub formă de capsule de 50

mg, 100 mg, 150 mg şi 200 mg, pulbere pentru suspensie orală, soluţie intravenoasă 2%o.Se foloseşte în criptococoze (inclusiv meningita criptococică), mai ales la pacienţi cu SIDA, candidoze sistemice, candidoze ale mucoaselor, dermatomicoze. Are o absorbţie digestivă bună, 174

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

neinfluenţată de alimente; se distribuie bine în toate ţesuturile şi umorile, inclusiv în l.c.r. Metabolizarea este redusă şi se elimină în special pe cale renală. Posologia variază în funcţie de severitatea infecţiei. Ca reacţii adverse se înregistrează tulburări gastro-intestinale, rash, colestază, rar citoliză hepatică. Este contraindicat în sarcină şi alăptare. II. ANTIBIOTICELE POLIENICE

au o structură macrociclică, cu numeroase duble legături

conjugate. Se obţin din specii de Streptomyces. Aceste antibiotice acţionează prin fixarea lor de ergosterolul din structura membranei celulare şi formarea de canale (pori) artificiale prin care celula pierde elemente esenţiale (ioni, macromolecule, substanţe fiziologice). Efectul este fungicid. Nistatin (Stamicin) se găseşte sub formă de pulbere pentru suspensie orală, suspensie

pentru uz intern, drajeuri cu 500 000 UI, unguente, ovule şi supozitoare cu 100 000 UI/gram. Este un compus stabil, cu solubilitate foarte redusă în apă, bine tolerat local. Se foloseşte în special local deoarece se absoarbe în mică măsură digestiv. Nu se administrează parenteral datorită toxicităţii prea mari. Se foloseşte în micoze cutanate, orale, ale căilor respiratorii, intestinale, vaginale. Are spectru larg, dar sensibilitatea cea mai mare o are Candida albicans. În preparatele magistrale se prescrie în doză de 100 000 UI/gram de preparat; 1 mg de substanţă este echivalent cu 3 000 UI. Pe cale orală, doza pe zi la adult este de 2-3 milioane UI/zi, iar la copii 12 milioane UI/zi. Natamicin (Pimafucin) este asemănător nistatinei; se găseşte sub formă de comprimate

enterice şi drajeuri de 100 mg, ovule, cremă. Se absoarbe puţin din tubul digestiv fiind folosită local, având aceleaşi indicaţii cu nistatina. Amfotericina (Amfotericin B) este o polienă puţin solubilă, care poate fi administrată

parenteral sub formă de injecţie intravenoasă foarte lentă sau perfuzie. Este activă în micoze viscerale grave - candidoză viscerală şi alte blastomicoze profunde, coccidiomicize, sporotricoză, histoplasmoză. Tratamentul se începe cu injecţii i.v. care se continuă cu perfuzii zilnice, iar apoi din 2 în 2 zile. Are t1/2 cuprins între 10-24 ore. Efectele adverse sunt frecvente şi grave şi îi limitează utilitatea: insuficienţă renală, insuficienţă hepatică cu icter, anemie, trombocitopenie, leucopenie, greaţă, vomă, frisoane, febră, cefalee, hipokaliemie, aritmii cardiace. Se impune urmărirea atentă a bolnavului, iar tratamentul se face obligatoriu în spital sub supraveghere medicală. III. ALTE ANTIBIOTICE

Griseofulvina (Biogrisin, Fulcin) este un antibiotic produs de Penicillium griseofulvum.

Este puţin solubil, absorbindu-se digestiv lent şi incomplet. În organism se distribuie în ţesuturi; 175

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

prezintă o acumulare în tegumente, în celulele aflate în curs de keratinizare. Se metabolizează parţial. Se elimină lent, T1/2 fiind de 20-24 ore, pe cale renală şi intestinal (prin fecale).Are efect fungistatic, interferând cu formarea fusului mitotic, fixându-se de tubulină, însă interferează şi cu sinteza proteinelor. Spectrul său de acţiune include dermatofiţii: Tricophyton, Epidermophyton, Microsporum. Este indicat în micoze ale pielii capului, onicomicoze, epidermofiţii. Este foarte activ. Se administrează timp îndelungat: în micoze cutanate 2-6 săptămâni; în micoze ale unghiilor de la mâini: 2-3 luni; în micoze ale unghiilor de la picioare: 4-6 luni. Se administrează oral, doza la adulţi fiind de 500 mg-1g/zi, iar la copii de 10 mg/kgc/zi. Este contraindicat la gravide, în porfirie (deoarece are efect enzimoinductor puternic, interferând cu metabolizarea altor medicamente). Ca reacţii adverse poate produce tulburări digestive (greaţă, vomă, colici abdominale, diaree, leziuni hepatice), fenomene alergice, fotosensibilizare. IV. ANTIMETABOLIŢII

Flucitozina (Ancotil) din punct de vedere chimic este 5-fluor-citozina.În celula fungică se

transformă în 5-fluor-uracil, care este un antimetabolit citostatic ce se transformă în nucleotidul corespunzător şi inhibă sinteza de timidilat, respectiv de ADN. Spre deosebire de 5-fluor-uracil, 5-fluor-citozina nu este captată în mare măsură de celulele organismului gazdă;astfel, nu manifestă efecte generale asupra organismului decât la doze mari. Are absorbţie digestivă bună, se distribuie în majoritatea ţesuturilor, inclusiv în l.c.r, se elimină renal sub formă activă.Acţionează pe Candida, Cryptococcus neoformans, mai puţin pe Aspergillus. Se administrează oral, iar în forme grave injectabil, intravenos, bolus şi perfuzie. Se poate aplica şi local, în micoze cutanate. Ca reacţii adverse în doze mari este hepatotoxică, deprimă măduva hematopoietică iar în administrare orală produce greţuri, vomă, diaree. Este absolut contraindicată în graviditate. E. ALTE STRUCTURI

Natamicin (Pimafucin) comprimate pentru supt, ovule, cremă. Se absoarbe puţin din

tubul digestiv fiind folosită local.Tolnaftat (Miconaft) este un antifungic activ faţă de dermatofiţi şi pitiriazis versicolor. Se administrează topic în unguente, soluţie şi pudră 1%. Se aplică de 2-3

ori pe zi. Ciclopirox (Batrafen) este un antifungic local, cu spectru larg, activ faţă de dermatofiţi, Candida. Se aplică local, de 2 ori pe zi, ca soluţie sau cremă 1%; se găseşte şi sub formă de lac de unghii 8%. Naftifin (Exoderil) este o alil-amină de sinteză, foarte activă faţă de dermatofiţi, mai puţin faţă de Candida. Se administrează sub formă de cremă şi soluţie externă 1%, câte 2 aplicaţii pe zi. Terbinafin (Lamisil) administrat oral, se concentrează în piele (şi în sebum) şi unghii, la niveluri care asigură acţiunea fungicidă. Se indică în infecţii fungice ale pielii şi unghiilor 176

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

produse de dermatofiţi, în candidoze. Se găseşte sub formă de comprimate şi cremă 1%. În general este bine tolerat, poate produce însă simptome gastro-intestinale, reacţii cutanate. Se evită administrarea la gravide şi la femeile care alăptează.

IX.CONTRACEPŢIA Contracepţia defineşte mijloacele sau metodele utilizate de femeie, de bărbat sau de

cuplu, cu scopul de a preveni apariţia unei sarcini (Totoianu, 1996). Contracepţia se poate realiza prin următoarele metode: •

metode naturale: metoda calendarului, metoda temperaturii bazale, metoda mucusului cervical, metoda simpto-termică, metoda coitului întrerupt, alăptarea la sân (amenoreea de lactaţie)



contracepţia hormonală



dispozitivele intrauterine (sterilete sau spirale)



metode de barieră mecanică: prezervativul masculin, prezervativul feminin, diafragmele, capişoanele (capele) cervicale



spermicidele vaginale (nonoxinoli)



metode chirurgicale de sterilizare (ligatura trompelor uterine la femei şi vasectomia la bărbaţi) CONTRACEPŢIA HORMONALĂ

Contraceptivele orale sunt compuşii cei mai frecvent folosiţi în lume. De la introducerea lor în 1960, au influenţat viaţa a milioane de oameni, având un impact extrem de important asupra societăţii în general deoarece a fost, pentru prima dată în istorie, o metodă convenabilă, sigură şi complet reversibilă de planning familial şi de evitare a sarcinilor nedorite. Contraceptivele hormonale existente sunt printre cele mai eficiente medicamente existente în prezent. Caracteristicile unui contraceptiv hormonal ideal ar trebui să fie următoarele (după Bennet şi Brown, 2003): să fie extrem de sigur, foarte eficient, să acţioneze rapid, efectul să fie rapid şi

complet reversibil la întreruperea tratamentului (chiar şi după ani de folosire continuă) şi să nu afecteze libidoul. Un număr mare de contraceptive orale sunt folosite în prezent. Structura chimică a acestor compuşilor diferă, existând atât similitudini dar şi deosebiri clare între diferitele preparate.

177

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Preparatele pentru administrare orală sunt bine absorbite, fără ca farmacocinetica unui component să fie semnificativ modificată de celălalt component. CONTRACEPTIVE ORALE 1.CONTRACEPTIVE ORALE COMBINATE

("pilulele")

Ideea de la care s-a pornit în dezvoltarea acestor preparate a fost lipsa ovulaţiei în timpul gravidităţii (progesteronul secretat în timpul sarcinii inhibă o nouă ovulaţie). Aceste preparate sau folosit extensiv începând cu 1956, dozele de hormoni steroizi scăzând în timp. Şi în prezent aceste preparate reprezintă principala metodă contraceptivă folosită. Termenul de "pilulă" a devenit în prezent acceptat nu numai de publicul larg, dar şi de profesionişti, pierzându-şi sensul iniţial legat de tehnica farmaceutică. Sunt preparatele cel mai des folosite şi conţin o combinaţie estrogen şi progestative sintetice. Motivul pentru folosirea unor preparate sintetice este că hormonii naturali nu sunt adecvaţi pentru administrare orală deoarece sunt supuşi unei metabolizări hepatice presistemice (aproape în întregime), ceea ce nu se întâmplă cu preparatele sintetice. Conţinutul de estrogen în preparatele folosite în prezent variază între 20 şi 50 µg, majoritatea conţinând între 30 şi 35 µg. Preparatele ce conţin 35 µg sau mai puţin de estrogen sunt denumite pilule "moderne". Există şi preparate care conţin 20 µg de etinil estradiol. Probabil 20 µ de estrogen este limita sub care este posibil să apară scăderea eficacităţii contraceptive. În anii '70 s-a demonstrat că primele contraceptive introduse, care conţineau mai mult de 50 µg de estrogen, cresc riscul de tromboză venoasă profundă şi de embolie pulmonară. Progestativele folosite în prezent sunt 19 norsteroizi (derivaţi de 19 nortestosteron).

Activitatea predominantă a acestor compuşi este progestativă, însă au şi activităţi androgenice, estrogenice şi antiestrogenice variate. În funcţie de progestativul conţinut, pilulele combinate orale sunt grupate astfel (vezi fig. 14): •

de primă generaţie (derivaţii de estran): noretindron şi noretinodrel care sunt primele progestative sintetizate; nu se mai folosesc în prezent



de a doua generaţie (derivaţi de gonan): norgestrel (amestec racemic ce conţine un izomer dextrogir inactiv şi izomerul levogir biologic activ, levonorgestrel), levonorgestrel, etinodiol diacetat; au activitate androgenică mai redusă



de a treia generaţie ("noii" derivaţi de gonan): norgestimat, desogestrel, gestoden, care au cea mai mică activitate androgenică 178

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Fig. 14. Compuşi din compoziţia contraceptivelor orale (după Michell R, Cedars M: Female reproductive endocrinology & infertility în Greenspan F, Gardner D (editori): Basic and clinical endocrinology, Lange Medical 179Books, 2004)

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

În marea majoritate a preparatelor estrogenul folosit este etinil estradiolul (vezi fig. 11). Rareori se foloseşte mestranolul. Etinil estradiolul este mai stabil metabolic, trecând aproape nemodificat prin ficat şi mimează acţiunea estradiolului la nivelul receptorilor estrogenici. Cel mai nou progestativ introdus este drospirenona (în preparatul YASMIN), care nu este derivat de testosteron, ci este un analog al spironolactonei, legându-se competitiv de receptorii aldosteronici, cu o structură moleculară şi un profil al activităţii marcat diferite faţă de celelalte progestative. Acest progestativ unic are în plus faţă de activitate progesteronică şi activitate antimineralocorticoidă şi antiandrogenică. Efectul benefic principal al acestui mecanism este retenţia hidrică mai redusă. Contraceptivele orale combinate sunt disponibile în diferite tipuri de preparate: • preparate monofazice – în fiecare pilulă există cantităţi constante

de estrogen şi de

progestativ • preparate fazice (bifazice şi trifazice) - aceste preparate conţin două sau trei tipuri de pilule

cu conţinut diferit al compuşilor activi care se iau în perioade diferite într-un ciclu de 21 de zile; doza de progestativ este scăzută la început şi mai mare la sfârşitul ciclului iar doza de estrogen este fie constantă, fie uşor crescută la mijlocul ciclului; prin aceste preparate se reduce cantitatea de progestativ administrată şi se aproximează mai bine raportul dintre estrogeni şi progestative în cursul ciclului menstrual, încercându-se astfel să se obţină contracepţia cu o distorsoinare minimă a ritmurilor hormonale naturale; prezintă un profil al efectelor adverse metabolice mai favorabil; în prezent se consideră că nu există dovezi ştiinţifice pentru alegerea unui preparat fazic în defavoarea unuia monofazic.

Principalul mecanism de acţiune este inhibarea ovulaţiei prin acţiunea concertată a estrogenului şi a progestativului de inhibiţie a secreţiei gonadotropinelor hipofizare, FSH (hormon foliculostimulant) şi LH (hormon luteinizant) la nivelul hipofizei anterioare (vezi fig. 15). Estrogenul, printr-un mecanism de feedback negativ la nivelul hipofizei anteriore, inhibă preponderent secreţia de FSH, cu inhibarea consecutivă a dezvoltării foliculului ovarian (previne selectarea unui folicul dominant). La doze suficient de mari inhibă şi secreţia LH-ului. Progestativele din componenţa contraceptivelor orale combinate determină inhibarea eliberării de LH. În timpul tratamentului nivelul plasmatic al FSH şi LH sunt scăzute, "vârful" preovulator al LH este absent, nivelurile de hormoni steroizi endogeni sunt diminuate, iar ovulaţia nu apare (vezi fig. 2). Progestativele modifică aspectul mucusului cervical, făcându-l mai vâscos, impenetrabil pentru spermatozoizi. Ambele componente hormonale produc modificări ale 180

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

endometrului neprielnice implantării. Estrogenii determină apariţia unor zone de edem şi de celularitate densă care împiedică implantarea. De asemenea interferează cu contracţiile coordonate ale cervixului, uterului şi a trompelor care facilitează fertilizarea şi implantarea.

Fig. 15. Mecanismul de acţiune al contraceptivelor orale (adaptat după Health Square, Choice Media Inc., 2004)

Folosirea cronică a contraceptivelor combinate orale deprimă activitatea ovarelor. În timpul folosirii cronice, dezvoltarea foliculară este minimă, iar dimensiunile ovarelor sunt diminuate. La nivelul cervixului se poate observa o hipertrofie sau formarea de polipi. Sânii pot creşte uşor în dimensiuni. După întreruperea administrării contraceptivelor orale activitatea axei hipotalamo-hipofizo-ovariană revine gradual la starea precontraceptivă.

181

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Prescrierea acestor preparate se face de către un medic avizat în această problemă în urma anamnezei, a unui examen fizic, mai ales mamar şi genital şi după efectuarea unor analize de laborator (investigarea funcţiei hepatice, glicemia, colesterol, trigliceride). În prezent există numeroase preparate de contraceptive orale combinate ce diferă substanţial atât în ceea ce priveşte componentele şi dozele conţinute, având astfel posibilitatea de a alege preparatul cel mai potrivit pentru fiecare femeie care doreşte să folosească această metodă. Tratamentul ar trebui început cu un preparat ce conţine doza o doză minimă de steroizi ce asigură o contracepţie eficientă (de obicei o pilulă ce conţine 30-35 µg estrogen) . Regimul de administrare a fost astfel conceput încât să mimeze ciclul menstrual cu sângerări lunare. Tratamentul trebuie iniţiat în prima zi a menstruaţiei (pentru a nu permite dezvoltarea foliculilor ovarieni) şi previne ovulaţia în primul ciclu sau în prima duminică după începerea menstruaţiei (în primele 7 zile este necesară folosirea unei metode contraceptive alternative). Marea majoritate a preparatelor se administrează 21 de zile consecutive, urmate de o perioadă de pauză de 7 zile în care apare o sângerare de tip mentrual. Schema de tratament trebuie riguros respectată. Dacă intervalul liber de 7 zile este prelungit e posibil să apară ovulaţia. Sângerările lunare (datorate progestativului din compoziţie), care nu sunt mentruaţii naturale, apar la 1-2 zile după întreruperea administrării pilulelor active şi nu reprezintă o trăsătură esenţială a contracepţiei orale, dar sunt necesare deoarece femeile sunt obişnuite cu sângerările lunare şi reasigură în privinţa lipsei sarcinii. Chiar dacă există sângerare, ciclul următor de 21 de pilule se începe după pauza de 7 zile. Preparatele sunt imediat eficiente, inhibând prima ovulaţie. Pentru femeile care nu doresc sângerări lunare există un alt regim, care implică administrarea de pilule active timp de 12 săptămâni (84 de zile), urmate de 1 săptămână de pauză (sau pilule placebo). Cu acest regim de administrare femeile au sângerări o dată la 3 luni, însă, mai ales la începutul tratamentului au o incidenţă crescută a sângerărilor intermenstruale. Pentru o complianţă mai uşoară, majoritatea preparatelor conţin pentru cele 7 zile de pauză pilule placebo. De asemenea ambalajul este de tip calendar. Pilulele trebuie administrate aproximativ la aceeaşi oră, întârzierea maximă acceptată fiind de 12 ore. Dacă s-a întârziat mai mult de 12 ore se va continua administrarea dar în plus se va folosi o metodă contraceptivă de barieră timp de 7 zile (sau abstinenţă). Pilulele contraceptive orale combinate sunt extrem de eficace, în lipsa unor afecţiuni intercurent (de exmplu vomă) sau a tratamentului concomitent cu alte medicamente care au potenţialul de a interacţiona cu compuşii din pilulă. Ratele de eşec variază în funcţie de 182

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

complianţa individuală, de la 0,1 % pentru folosire perfectă (femeile care nu uită nici o pilulă şi urmează instrucţiunile exact), până la 5 % pentru folosirea uzuală. Aceste rate nu diferă în funcţie de conţinutul de estrogen. Medicamentele care induc enzimele hepatice de tipul rifampicinei, griseofulvinei, sau a unor anticonvulsivante (fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, topiramat) pot scădea concentraţiile serice ale componentelor active ale pilulelor, ceea ce are ca rezultat eşecul contracepţiei. De asemenea, antibioticele cu spectru larg (de exemplu ampilicina, amoxicilina, tetraciclina, doxiciclina) scad eficacitatea contraceptivelor deoarece scad flora bacteriană de la nivelul intestinului gros care metabolizează etinilestradiolul. Aceste aspecte sunt extrem de importante, mai ales în prezent, cât se folosesc cele mai mici doze eficiente. În aceste situaţii e posibil ca pilulele cu doză mică de estrogen să nu fie cea mai bună opţiune. Mai mult de 200 de milioane de femei au folosit această metodă de contracepţie, începând din anii '60 şi, în general, pilulele contraceptive combinate sunt o metodă sigură şi eficientă de contracepţie. Aceste preparate sunt printre cele mai studiate medicamente. Consensul existent în prezent este că preparatele contraceptive combinate ce conţin doze mici de hormoni prezintă riscuri minore la femei care nu au factori de risc predispozanţi (de exemplu fumat, hipertensiune, obezitate), având şi multe efecte benefice. Avantaje :

Aceste preparate au şi numeroase beneficii necontraceptive, care trebuie comunicate femeilor care iau contraceptive orale: • îmbunătăţesc controlul ciclului menstrual, unele femei folosind aceste preparate doar

pentru aceast efect  pot fi folosite la paciente cu neregularităţi menstruale deoarece menstruaţiile sunt

mai regulate şi mai predictibile  scad crampele şi durerile menstruale (dismenoreea), ameliorează sindromul

premenstrual şi dispare durerea de la ovulaţie deoarece previn ovulaţia  scad numărul zilelor de sângerare de la menstruaţie şi cantitatea de sânge pierdută

cu scăderea consecutivă a incidenţei anemiei prin deficit de fier şi creşterea stocurilor de fier  femeile pot evita perioadele menstruale în anumite perioade (de exemplu vacanţa,

weekend-uri, competiţii sportive) dacă continuă să ia pilule active pentru o perioadă mai mare de timp 183

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

• protejează împotriva bolii inflamatorii pelvine • scad riscul de cancer endometrial, ovarian (protecţia continuă cel puţin 15 ani după

întreruperea tratamentului), de cancer colorectal precum şi a afecţiunilor benigne ale sânului • previn apariţie chisturilor ovariene funcţionale datorită inhibării efectului stimulator

asupra ovarelor al FSH şi LH • pilulele pot avea efecte benefice cosmetice, ameliorând

acneea şi hirsutismul

(contraceptivele orale reprezintă indicaţii acceptate pentru aceste afecţiuni) • ameliorarea endometriozei • îmbunătăţesc densitatea minerală osoasă • scad incidenţa sarcinilor ectopice (prin lipsa ovulaţiei)

Dezavantaje: când încep tratamentul cu un nou contraceptiv oral combinat, multe femei prezintă efecte adverse tranzitorii uşoare care nu continuă peste 3 luni. Efectele adverse sunt motivele cele mai frecvente pentru întreruperea administrării. Pot să apară unele efecte adverse minore prezente mai ales la începutul tratamentului şi care se datorează în mare parte componentei estrogenice: sângerări în zilele când de administrează pilule active (cele mai frecvente efecte adverse, apărând la până la 25 % dintre femei), greaţă (rar vomă), ameţeli, tensiunea sânilor, mastodinii, acnee (pentru progestativele androgenice), modificări de pigmentare a pielii (frecvente la femeile cu piele de culoare închisă, reversibilă la întreruperea tratamentului), cloasmă, creştere în greutate (datorită fie reţenţiei hidrice, fie a unui efect anabolic sau datorită ambelor mecanisme), depresie, iritabilitate, labilitate afectivă, cefalee (uşoară şi tranzitorie), letargie. Infecţiile vaginale sunt mai frecvente şi mai dificil de tratat la paciente care urmează tratament cu contraceptive orale combinate. La unele femei, după înteruperea tratamentului menstruaţiile nu apar ("amenoreea postpilulă"). Există date care confirmă faptul că contraceptivele combinate orale inhibă creşterea normală a activităţii sexuale iniţiată de femeie din perioada ovulaţiei. Ca şi alte metode de contracepţie hormonală, contraceptivele combinate orale nu asigură protecţie împotriva afecţiunilor cu transmisie sexuală. Un dezavantaj este necesitatea administrării zilnice. După întreruperea administrării, e posibil ca reapariţia ovulaţiilor regulate şi restaurarea în întregime a fertilităţii să apară după câteva luni de la întrerupere. Deşi, în general contraceptivele orale sunt sigure pentru majoritatea femeilor, există însă şi riscul unor efecte adverse severe. Folosirea contraceptivelor orale a fost asociată cu creşterea

riscului de infarct miocardic, de atac vascular cerebral, de tromboembolism şi de cancer. 184

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

1.Riscul afecţiunilor cardiovasculare (infarct miocardic, tromboembolism, atac vascular

cerebral) În prezent nu există date care să indice un risc crescut de infarct miocardic la femei sănătoase nefumătoare. Folosirea contraceptivelor orale este asociată cu o creştere uşoară a riscului de infarct miocardic la femeile cu obezitate, cu un istoric de preeclamsie, cu hipertensiune, dislipidemii sau diabet. Riscul este mult crescut la femeile fumătoare. Folosirea contraceptivelor orale la femei cu risc scăzut de atac vascular cerebral are un efect minim asupra riscului, motiv pentru care folosirea acestor preparate din această privinţă este considerată sigură. Contraceptivele orale determină o creştere minoră dar semnificativă a riscului de tromboembolism venos, însă riscul este inferior riscului de tromboembolism asociat sarcinii. Contraceptivele orale trebuie întrerupte cu 4 săptămâni înainte de o operaţie majoră dar şi în caz de imobilizări prelungite de diferite cauze datorită unui risc crescut de tromboembolism venos în aceste situaţii. În prezent este prudent să se evite prescrierea preparatelor contraceptive cu conţinut de estrogen la femeile fumătoare peste 35 de ani. 2.Riscul de cancer

În ansamblu, incidenţa totală a cancerelor nu este modificată. În prezent principala preocupare în legătură cu un posibil efect carcinogenic al contraceptivelor orale este concentrat asupra cancerului mamar. Datele din literatură sugererează că ar putea exista o creştere uşoară a riscului de cancer mamar după administrare pe termen lung la femei sub vârsta de 35 de ani, dar deoarece riscul de cancer mamar la această grupă de populaţie este foarte mic, în ansamblu şi riscul relativ asociat administrării contraceptivelor orale este foarte mic. De asemenea nu există diferenţe semnificative între riscurile de cancer mamar între femeile care au folosit contraceptive şi cele care nu au folosit niciodată aceste preparate. Consensul existent în prezent este că

contraceptivele orale reprezintă un cofactor care interacţionează cu o altă cauză primară în generarea unui cancer mamar. S-a constatat o asociere slabă între cancerul cervical şi consumul de contraceptive orale. În acest caz factorii de risc importanţi sunt reprezentaţi de începerea precoce a vieţii sexuale şi prezenţa virusului papiloma uman. Din aceste motive se recomandă efectuarea anuală a testului Papanicolau la femeile care folosesc contraceptive orale. Folosirea contraceptivelor orale a fost asociată cu o creştere a incidenţei adenoamelor hepatice, care sunt însă benigne şi rare.

185

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 8. Contraindicaţii absolute şi relative ale folosirii contraceptivelor orale combinate (adaptat după Loose-Mitchell şi Stancel 2001) Contraindicaţii absolute • • • • • • • • • •

Contraindicaţii relative

prezenţa sau istoric de afecţiune tromboembolică afecţiuni cerebrovasculare infarct miocardic şi cardiopatia ischemică dislipidemie congenitală carcinom mamar cunoscut sau suspectat carcinom endometrial sau alte neoplazii estrogen sensibile sângerări vaginale anormale nediagnosticate sarcină cunoscută sau suspectată tumori hepatice (adenoame, carcinoame) prezente sau în antecedente şi afectarea funcţiei hepatice femei peste 35 de ani care fumează peste 15 ţigări pe zi

• • • •

migrene hipertensiune arterială diabet zaharat icter obstructiv în timpul unei sarcini sau a folosirii unui contraceptiv oral în antecedente • afecţiuni ale vezicii biliare

2. CONTRACEPTIVE ORALE CARE CONŢIN DOAR PROGESTATIVE ("minipilulele")

Sunt preparate care conţin doar un progestativ (norgestrel sau noretindron) (vezi fig. 16, A). Nu sunt preparate folosite pe scară largă. Aceste preparate sunt indicate la femei care alăptează, care nu tolerează estrogenii sau au contraindicaţii absolute pentru estrogeni (de exemplu tromboembolism venos în antecedente sau femei fumătoare cu vârstă peste 35 de ani) sau pentru femei cu diabet. Femeile care alăptează au contraindicaţie pentru estrogeni deoarece sub influenţa estrogenilor apare o scădere a producţiei de lapte şi deoarece după naştere persistă o stare de hipercoagulabilitate. Dozele de progestativ conţinute sunt inferioare celor conţinute în contraceptivele orale combinate. Tratamentul începe în prima zi a menstruaţiei. Pilulele se administrează în fiecare zi, la aceeaşi oră, fără întrerupere. Dacă ora administrării s-a depăşit cu 3 ore, trebuie folosită o metodă alternativă pentru 48 de ore. Mecanismul de acţiune este în principal alterarea mucusului cervical şi modificări atrofice la nivelul endometrului. Inhibarea ovulaţiei nu apare uniform în toate ciclurile. De asemenea apare şi o reducere a motilităţii ciliare la nivelul trompelor. Comparativ cu contraceptivele orale combinate, aceste preparate sunt mai puţin

eficiente (ratele de eşec sunt estimate la 7 % în primul an de folosirea uzuală), au mai

puţine efecte necontraceptive şi au un risc mai scăzut de efecte adverse severe (de exemplu tromboembolism) datorită faptului că nu conţin estrogen. Riscurile asociate acestei metode de contracepţie sunt minime. Principalul efect advers este sângerarea intermenstruală.

186

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

3.CONTRACEPTIVE CU EFECT DE LUNGĂ DURATĂ

Contraceptive injectabile - o contracepţie eficientă se poate obţine prin administrarea la

3 luni a unei injecţii intramusculare de 150 mg medroxiprogesteron acetat sub formă de suspensii

apoase cu microcristale (DEPO PROVERA) (vezi fig. 16, B). După o singură doză ovulaţia este inhibată pentru cel puţin 14 săptămâni. Aproape toate femeile care folosesc această metodă prezintă sângerări imprevizibile mai ales în primul an de folosire, care însă scad în timp. Acesta este principalul motiv pentru care femeile întrerup folosirea contraceptivelor ce conţin doar progestative. Amenoreea este frecventă, putând să apară la jumătate dintre femei în primul an. În primul an de folosire rata de eşec este de 0,3 %. Această metodă nu este indicată femeilor ce îşi doresc o sarcină la scurt timp după întreruperea tratamentului deoarece inhibarea ovulaţiei poate persista până la 18 luni (de obicei mai puţin) după ultima administrare. Datorită sângerărilor frecvente asociate cu metoda precedentă, s-a dezvoltat o nouă vmetodă contraceptivă ce constă în administrarea lunară a unei injecţii ce conţine o combinaţie între medroxiprogesteron acetat şi estradiol cipionat (LUNELLE). Mecanismul de acţiune este similar contraceptivelor combinate

orale (inhibarea ovulaţiei). Controlul ciclului este similar cu cel obţinut cu contraceptivele combinate orale. Sângerările lunare apar la 2 săptămâni după injecţie. Această metodă contraceptivă este indicată la adolescente sau femei cu dificultăţi de complianţă. Implante subcutanate cu levonorgestrel (NORPLANT)

Această metodă constă în implantarea subcutanată la nivelul braţului a 6 capsule nebiodegradabile de silicon (34 mm lungime, 2,4 mm diametru) ce conţin fiecare 36 mg de levonorgestrel (vezi fig.16, C şi D). Aceste dispozitive eliberează lent prin difuzie progestativul şi asigură o contracepţie eficientă timp de 5 ani. Protecţia începe în 24 de ore de la inserţie dacă

aceasta s-a făcut în prima săptămână a ciclului menstrual. Rata de eşec creşte de la 0,2 % în primul an de folosire până la 1,1 % în al cincilea an. Plasturi transdermali contraceptivi ce conţin norelgestromin (un metabolit activ al

norgestimatului) şi etinilestradiol (EVRA). Se aplică pe piele o dată pe săptămână, 3 săptămâni consecutiv, urmate de o săptămână fără plasture în care apare sângerarea de tip menstrual. Dispozitive

intrauterine

care

difuzează

progesteron

(PROGESTASERT)

sau

levonorgestrel (MIRENA). MIRENA eliberează progestativul în cavitatea uterină timp de 5 ani. Folosirea acestei metode contraceptive este asociată cu mai puţine efecte sistemice progestative.

187

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

A

B

D

C

Fig. 16. Contraceptive cu conţinut doar de progesteron. A – preparate orale (minipilulele), B – medroxiprogesteron acetat injectabil intramuscular, C şi D – implant subcutanat (după Hatcher R, Emory Univ., 2005)

4.CONTRACEPŢIA HORMONALĂ DE URGENŢĂ (POSTCOITALĂ)

Metodele contraceptive de urgenţă reprezintă acele metode prin care este prevenită apariţia sarcinii, dacă sunt folosite la scurt timp (până la 72 de ore) după un contact sexual neprotejat. Este o metodă utilă pentru femeile ce au fost victimele unui viol. Această metodă este utilă şi în alte situaţii, ca de exemplu ruperea prezervativului în timpul actului sexual sau eşec al coitului întrerupt. Aceste preparate sunt de fapt contraceptive orale cu doze mari steroizi. Nu există contraindicaţii absolute ale acestor metode deoarece expunerea la doze mari de steroizi este de scurtă durată. Nu se administrează în caz de sarcină confirmată. Deoarece greaţa sau voma apar la 40% dintre femei, frecvent se administrează concomitent un antiemetic. Dacă administrarea se realizează înainte de ovulaţie, aceste preparate determină inhibarea dezvoltării şi maturării foliculare şi inhibarea consecutivă a ovulaţiei. Dacă administrarea s-a realizat după ovulaţie, efectul se poate datora modificărilor de la nivel endometrial cu inhibarea implantării.

Deşi sunt cunoscute sub denumirea de "pilulele de a doua zi" ("the morning after pill"),

188

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

administrarea acestor preparate poate fi începută şi imediat după contactul sexual neprotejat, sau chiar mai târziu de a doua zi dimineaţa, până la 72 de ore după contactul sexual. Contraceptive de urgenţă orale combinate - fiecare pilulă conţine 50 µg etinil estradil şi 0,25 mg. de levonorgestrel (0,5 mg. norgestrel). Se administrează în total 4 tablete, câte 2

pilule la interval de 12 ore între administrări (regimul Yuzpe, după medicul canadian care l-a descris). Contraceptive de urgenţă orale cu conţinut doar de progestativ - singurul progestativ

care a fost studiat pentru administrare în scopul contracepţiei de urgenţă este levonorgestrelul (POSTINOR 2 tablete de 0,75 mg/tbl, PLAN B). Schema de tratament constă în administrarea unei doze de 0,75 mg. de levonorgestrel cât mai repede posibil dar nu la mai mult de 72 de ore după actul sexual neprotejat. A doua doză de administrează 12 ore mai târziu.

189

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

X.NOŢIUNI DE EVALUARE STATISTICĂ Statistica matematică este ştiinţa care urmăreşte explicarea fenomenelor de masă dintr-un număr redus de informaţii, folosind metode inductive de cercetare plecând de la particular la general. Concluziile obţinute prin inducţie statistică nu sunt legităţi absolute, dar se poate calcula gradul de incertitudine. Cunoscând gradul de incertitudine al concluziilor trase, metoda statistică de cercetare poate fi considerată o metodă matematică exactă. În cazul cercetării unui fenomen oarecare putem avea în vedere numărul total de date care se referă la fenomenul studiat sau un număr limitat de date extrase din numărul total de date disponibile. Din acest punct de vedere statistica matematică deosebeşte 2 noţiuni elementare: populaţia statistică şi proba luată din populaţie. O populaţie statistică poate fi definită prin totalitatea fenomenelor care au una sau mai multe caracteristici comune. Pentru cunoaşterea unei populaţii statistice este necesar să se cunoască proprietatea elementelor din care este compusă. Practic acest lucru nu este posibil din cauza numărului mare de analize care ar trebui efectuate. De aceea, se apreciază proprietatea populaţiei statistice numai pe baza unei părţi din colectivitate denumită probă, care trebuie să îndeplinească condiţia să fie luată din populaţie în aşa fel încât fiecare element din populaţie să aibă aceeaşi probabilitate să facă parte din probă. În cazul în care avem la dispoziţie un număr de date înregistrate, denumite date primare pentru a putea trage concluzii valabile asupra problemei cercetate, aceste date trebuie sistematizate şi cercetate. Valoarea medie stabileşte cel mai bine tendinţa centrală a unei distribuţii de frecvenţă. Dar valoarea medie nivelează variaţiile valorilor prin obţinerea unei valori mijlocii, care crează impresia unei stabilităţi a fenomenelor, dar acest fapt nu este valabil în sistemele vii. Cea mai uzuală în statistică este media aritmetică:

x + x 2 + x3 ............... + x n M= 1 = n

1 n ⋅ ∑ xi n i =1

Abaterea standard se notează cu S sau σ, reprezentând o măsură a preciziei determinărilor sau o măsură a împrăştierii rezultatelor individuale faţă de medie.Se calculează după următoarea formulă: Sd =

∑ (x

i

− x)

n

, unde xi − x este abaterea valorilor individuale faţă de

valoarea medie (indiferent de semn) şi se notează cu d (diferenţa), iar n este numărul de cazuri. Deoarece cercetarea biologică se bazează pe eşantionaj abaterea standard se calculează după următoarea formulă: Sd 2 =

∑ (x

i

− x)

2

n −1

190

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Folosindu-se pătratul diferenţei se evită probabilitatea ca aceste diferenţe în plus sau în minus să se anuleze, obţinând numere absolute. Cunoscând abaterea standard, adică răspândirea răspunsurilor individuale faţă de medie se cunoaşte precizia determinărilor. Determinările biologice sunt supuse influenţei a 2 tipuri de erori: erori care influenţează precizia determinării şi erori care influenţează exactitatea determinării. Pentru a determina exactitatea cu care s-a făcut o determinare trebuie calculată abaterea medie a valorilor obţinute. Această abatere se numeşte eroare standard. ES 2 =

∑ (x

i

− x)

2

n(n − 1)

Dar în cazul distribuţiei normale gaussiene împrăştierea în jurul mediei colectivităţii a unei medii de eşantion este de

n ori mai mică decât împrăştierea rezultatelor individuale şi astfel eroarea standard

se calculează după formula: ES =

Sd n

Rezultatele experimentărilor biologice trebuie să fie însoţite totdeauna de eroarea standard după modelul M ± S sau M ± ES. Gradele de libertate reprezintă în cazul determinărilor biologice numărul mărimilor independente folosite la experimentarea respectivă din care se scade o unitate. În calculele de determinare a erorii intervine astfel un factor de corecţie, care depinde de numărul gradelor de libertate. Acest factor de corecţie se găseşte în tabele, calculat pentru diferite probabilităţi, în funcţie de numărul de grade de libertate folosit. Valoarea lui scade cu cât creşte numărul observaţiilor, deci cu cât este mai mare numărul gradelor de libertate. În cazul determinărilor comparative martor-probă sau a mai multor loturi se scade din efectivul total câte o unitate pentru fiecare lot (astfel numărul gradelor de libertate pentru 2 loturi va fi de n1 + n2 - 2). Interpretarea rezultatelor Rezultatele experimentale trebuie prelucrate, prezentate, analizate şi sintetizate pentru a putea desprinde legitatea urmărită. Concluziile unui experiment trebuie verificate, datele experimentale trebuie să fie reproductibile, să fie întemeiate ştiinţific. Există 2 categorii de teste folosite pentru interpretarea rezultatelor unui experiment ştiinţific: teste de valabilitate şi teste de semnificaţie. Testele de valabilitate sunt acelea care permit aflarea valorii unei experimentări în funcţie de probabilităţile apariţiei variaţiei în natură. Se poate astfel preciza dacă un anumit rezultat experimental se datorează variabilităţii biologice normale şi care nu îndepărteză rezultatul final al experimentului de la valoarea adevărată sau este un rezultat aberant, care se datorează unor factori accidentali. Testele de semnificaţie permit aprecierea dacă diferenţele obţinute între eşantioanele analizate se datorează numai variabilităţii biologice sau sunt reale. Dacă rezultatele se încadrează într-o distribuţie normală şi dacă între cele 2 eşantioane nu există altă diferenţă semnificativă în afară de tratamentul aplicat, se consideră că abaterile standard ale celor 2 loturi

191

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

nu diferă semnificativ şi se poate testa semnificaţia diferenţei mediilor printr-un test parametric, de exemplu cu testul t Student. Dacă rezultatele nu se încadrează într-o distribuţie normală sau nu poate fi testată normalitatea distribuţiei datelor experimentale datorită numărului mic de date este indicat să se aplice un test neparametric, de exemplu testul Wilcoxon. A) TESTE DE SEMNIFICAŢIE PARAMETRICE

Majoritatea efectelor farmacodinamice obţinute după administrarea substanţelor active se pot încadra în următoarele categorii: efecte cantitative sau gradate care variază în funcţie de doză şi efecte calitative sau unice (cuantale) exprimate printr-un cuantum (procent) sau efecte cu răspuns unic, de tip „tot sau nimic”. De aceea testele de semnificaţie parametrice se împart în teste pentru efecte gradate şi teste pentru efecte cuantale. a.1. teste de semnificaţie pentru efecte gradate Testele de semnificaţie aplicate între 2 medii stabilesc valoarea mediilor în funcţie de posibilităţile de eroare. Se testează ipoteza nulă că nu există nici o diferenţă între cele 2 medii şi dacă această afirmaţie nu se verifică, înseamnă că diferenţa dintre cele 2 medii este semnificativă statistic, putându-se susţine ipoteza unui rezultat diferit de cel datorat întâmplării, deci substanţa cercetată exercită un efect biologic. Calculele se efectuează la o probabilitate de p = 0,05 ce acoperă 95% din cazuri. Testul t Student ţine cont de măsura variabilităţii şi de ponderea observaţiilor în funcţie de numărul acestora. Formulele de calcul a diferenţei semnificative sunt următoarele:

t =

x1 − x 2 n1 n2 ⋅ , unde x1 şi x2 reprezintă media la eşantionul 1, respectiv Sd n1 + n2

2, n1, n2 numărul de animale în eşantionul 1, resspectiv 2, Sd este eroarea standard a diferenţei care se calculează după formula: Sd

∑d

=

2 1

+ ∑ d 22

n1 + n2 − 2

,

unde

∑d

2 1

∑d

,

eşantioanele 1, respectiv 2, iar xi valorile individuale în eşantioanele 1 şi 2. Dacă înlocuim valoarea abaterii standard în prima formulă obţinem:

t=

x1 − x 2

∑d

2 1

+ ∑ d 22



n1 ⋅ n2 n1 + n2

sau, mai simplu t =

x1 − x 2 ES dif

n1 + n2 − 2

ES =

Sd 2 Sd = , iar ES a diferenţei ESdif = n n

192

Sd 2 Sd 2 + n1 n2

2 2

reprezintă

∑(x − x) i

2

la

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

t=

x1 − x 2 Sd 2 Sd 2 + n1 n2

Se consideră o diferenţă semnificativă cu o probabilitate de eroare de 5% (p= 0,05) dacă t calculat este superior celui din tabel, pentru gradele de libertate corespunzătoare. În cazul în care cele 2 eşantioane sunt egale numeric n1= n2 se poate reprezenta acest număr egal de cazuri prin n = n1= n2 şi formula devine: t =

x1 − x 2

∑d

2 1

+ ∑ d 22

n(n − 1) Redăm un exemplu: adăugarea tărâţelor la dietă aduce beneficii pacienţilor cu diverticuloză. Există pe piaţă mai multe tipuri de preparate pe bază de tărâţe şi dr. Popescu doreşte să testeze eficacitatea a 2 din ele care au fost „lăudate”, pe pacienţii săi. Ca o consecinţă a administrării tărâţelor el testează timpul de tranzit prin tubul digestiv. Doreşte să vadă dacă sunt diferenţe între cele 2 grupuri de pacienţi care primesc preparatul de tărâţe. Dr. Popescu presupune ipoteza nulă, că între cele 2 grupuri de tratament nu există nici o diferenţă. Prin randomizare selectează 2 grupuri de pacienţi cu vârste cuprinse între 40 şi 64 de ani, având diagnosticul de diverticuloză. Lotul I cuprinde 15 pacienţi care primesc tratamentul A, iar lotul II conţine 12 pacienţi care primesc tratamentul B. Timpul de tranzit al alimentelor prin intestin este măsurat printr-o tehnică standard cu pelete marcate iar rezultatele sunt înregistrate în ordine crescătoare în tabel. Timpul de tranzit prin intestin (ore) Lotul I (Tratament A) n=15

Lotul II (Tratament B) n= 12

Total:

44 51 52 55 60 62 66 68 69 71 71 76 82 91 108 1026

52 64 68 74 79 83 84 88 95 97 101 116

Total:

1001

Media:

68,40

Media:

83,42

Astfel, pentru tratamentul A timpul de tranzit mediu a fost de 68,40 ore, iar pentru tratamentul B 83,42 ore. Care este semnificaţia acestei diferenţe de 15,02 ore?

193

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Calcule: Tratament A 15 1026

n

∑x x

∑x ( ∑x ) (∑ x )

68,4 73978

83,42 86921

1052676

1002001

2

2

Tratament B 12 1001

2

70178,4

n

∑ (x − x )

2

83500,083

3799,6

3420,917

Sd 2

3799,6 + 3420,917 = 288,82 (15 − 1) + (12 − 1)

ES a diferenţei =

Sd 2 Sd 2 + = n1 n2

t=

288,82 288,82 + = 15 12

1 1 288,82 ⋅  +  = 6,582  15 12 

83,42 − 68,4 = 2,282 6,582

Numărul de grade de libertate = n1 + n2 - 2, deci 15 + 12 - 2= 25. Urmărind în tabelul cu valorile repartiţiei Student în funcţie de probabilitate şi numărul de grade de libertate se găseşte între 2,060 şi 2,485 deci p este mai mic decât 0,05 şi mai mare decât 0,02. Deci, acest grad de probabilitate este mai mic decât nivelul convenţional de 5%, şi diferenţa între cel 2 loturi este statistic semnificativă. Valoarea lui t se poate calcula mult mai simplu folosind calculatorul şiinţific sau unele programe speciale, care după simpla introducere a datelor afişează direct valoarea lui t şi calculează probabilitatea (de ex. pe site-ul http://www.physics.csbsju.edu/stats/). Testul χ 2 (chi pătrat) În cazul determinărilor comparative pentru a calcula diferenţa semnificativă între 2 activităţi (probe) examinate în procente sau pentru a stabili dacă există o anumită concordanţă sau discordanţă între frecvenţele aşteptate (teoretice) şi cele observate (experimentale) sau legătura existentă sau inexistentă între o repartiţie teoretică şi una experimentală se foloseşte indicele χ 2 . Acest test ia în considerare şi alţi factori decât abaterea standard a procentelor şi anume numărul cazurilor, gradele de libertate, frecvenţele teoretice şi frecvenţele experimentale. Legătura funcţională este definită de concordanţa sau neconcordanţa dintrte ipoteza de lucru (efecte teoretice) şi rezuiltatele experimentale, gradul de legătură putându-se măsura prin stabilirea frecvenţei asociaţiei în comparaţie cu numărul cazurilor examinate, ceea ce se poate exprima matematic prin raportul de asociaţie Muster:

194

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Rm = Nr. cazurilor de asociere Nr. indivizilor examinaţi Legătura funcţională dintre rezultatele teoretice şi rezultatele experimentale ar putea fi aflată din însumarea diferenţelor între frecvenţele teoretice (teor.) şi cele experimentale (exp.).



d i = ∑ ( f exp − f teor )

Frecvenţa teoretică totală poate fi egală cu frecvenţa empitrică totală, iar diferenţele pozitive se pot compensa cu cele negative, de aceea se vor folosi pătratele diferenţelor: 2

χ =

(f

− f teor . )

2

exp

f teor .

χ2 =

sau

(E exp− Eteor )2 Eteor

În cazul concordanţei perfecte dintre teorie şi obervaţie χ 2 este egal cu 0. Testul se poate aplica frecvenţelor absolute (numere) sau frecvenţelor relative (procentaje). Acest test nu se poate folosi decât dacă efectele calculate depăşesc 10 frecvenţe. În determinările biologice testul χ 2 poate fi folosit ca test de semnificaţie în cazul răspunsurilor unice. Pentru a compara o repartiţie observată faţă de o repartiţie teoretică a unui caracter calitativ cu n clase se aplică formula menţionată şi se caută probabilitatea corespunzătoare în tabel pentru numărul de grade de libertate egal cu n-1. Testul este cu atât mai semnificativ cu cât probabilitatea găsită este mai mică şi χ 2 calculat este mai mare. Redăm un exemplu: Dr.Green creşte o populaţie de şoareci în laboratorul său. Unii sunt complet albi, alţii au o mică pată brună, iar cea de-a treia grupă au o pată mare brună. Conform teoriei genetice a eredităţii acestor pete colorate populaţia de şoareci ar trebui să cuprindă 51% şoareci complet albi, 40,8 % şoareci cu o mică pată brună şi 8,2 % şoareci cu o pată mare brună. În realitate în laboratorul dr. Green din 784 de şoareci 380 sunt complet albi, 330 au o mică pată brună şi 74 au o pată mare brună. Întrebarea care se pune este dacă aceste proporţii diferă de cele teoretice, aşteptate.

Numerele aşteptate (teoretice) se

obţin prin aplicarea procentelor de 51%, 40,8% şi respectiv 8,2% la totalul de 784 obţinându-se următoarele cifre: 400, 320, respectiv 64.

Şoareci Albi complet Cu o mică pată brună Cu o pată mare brună Total

Cazuri observate (exp) 380 330

Procente teoretice 0,510 0,408

Cazuri teoretice 400 320

Obs.Teor. - 20 10

(Obs. – Teor) / Teor. 1,0 0,3125

74

0,082

64

10

1,5625

784

1,000

784

0

2,8750

2

Deci χ 2 = 2,875, gradele de libertate n’= n-1 adică 2. Controlând în tabel, probabilitatea este cuprinsă între 0,3 şi 0,2, deci ipoteza nulă că nu există nici o diferenţă între distribuţia observată şi cea aşteptată nu este contrazisă. Astfel, în laboratorul Dr. Green datele nu diferă semnificativ faţă de frecvenţele aşteptate.

195

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

O altă problemă: în cursul studiului clinic efectuat pentru introducerea în terapie a unui nou medicament pentru depresie acesta a determinat o îmbunătăţire la 56% din 73 de pacienţi, iar medicamentul standard la 41% din 70 de pacienţi. Rezultatele au fost împărţite în 5 categorii: pentru tratamentul nou: îmbunătăţire importantă 18, ameliorare 23, neschimbaţi 15, mai rău 9, mult mai rău 8. Pentru tratamentul standard: îmbunătăţire importantă 12, ameliorare 17, neschimbaţi 19, mai rău 13, mult mai rău 9. Se cere calcularea valorii χ 2 , gradele de libertate şi valoarea lui p. Categoria

Categoria

Tratament standard 12

Total

Îmbunătăţire importantă

Tratament nou 18

Ameliorare

23

17

40

Neschimbaţi

15

19

34

Mai rău

9

13

22

Mult mai rău

8

9

17

Total

73

70

143

30

2

Numerele teoretice

Observat- Teoretic

Trat.nou

Trat.standard

Trat.nou

Trat.standard

(Observat-Teoretic) / Teoretic Trat.nou Trat.standard

Îmbunătăţire importantă Ameliorare

15,3

14,67

2,7

-2,67

0,476

0,485

20,4

19,56

2,6

-2,56

0,331

0,335

Neschimbaţi

17,34

16,626

-2,34

2,374

0,315

0,338

Mai rău

11,22

10,758

-2,22

2,242

0,439

0,467

Mult mai rău

8,67

8,313

-0,67

0,687

0,051

0,056

Total

73

70

0

0

1,612

1,681

Numerele teoretice le-am obţinut astfel: pentru tratamentul nou am împărţit numărul total de cazuri (73) la suma cazurilor (143) şi acest factor l-am înmulţit cu numărul total al cazurilor din fiecare grupă (respectiv cu 30, 40, 34, 22, 17). La fel am procedat pentru tratamentul standard, obţinând factorul prin împărţirea numărului total de cazuri tratate cu acest medicament adică 70 la 143.

χ 2 =3,293, gradele de libertate 5-1= 4, deci valoarea lui p din tabel este de mai mare decât 0,05. B) TESTE DE SEMNIFICAŢIE NEPARAMETRICE

Dacă rezultatele experimentelor nu se încadrează într-o distribuţie normală sau volumul eşantioanelor extrase din populaţia statistică este mic, este indicat un test de semnificaţie neparametric. Astfel de teste fac obiectul statisticii ordinei care studiază sistemele de valori observate ale variabilelor aleatoare. Avantajul îl constituie faptul că rezultatele care se obţin nu depind de natura repartiţiei variabilei aleatoare studiate. Ele se numesc neparametrice, deoarece verificarea unei ipotezei nu este

196

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

legată de parametrul unei anumite repartiţii. Cel mai utilizat este testul Wilcoxon. Aplicarea la studiul a 2 eşantioane pentru a verifica dacă acestea diferă semnificativ sau nu presupune următorii paşi: Se aşează valorile n (n= n1+n2) în ordine crescătoare, făcând abstracţie de eşantioanele de unde provin. Se atribuie fiecărei valori un rang de ordine crescătoare începând cu 1. Dacă există valori egale acestora li se atribuie ranguri egale cu media aritmetică a rangurilor pe care le-ar fi avut dacă acest valori ar fi fost distincte. Se formează un tabel în care se specifică în ordine crescătoare valorile obţinute la fiecare eşantion împreună cu rangurile lor. Se notează cu S1 şi S2 sumele rangurilor pentru fiecare eşantion şi se reţine notând cu S una din sume. Folosind tabelul Wilcoxon se procedează astfel: dacă S este situat în afara intervalului din tabel care se găseşte la intersecţia coloanei (n1) şi a liniei (n2) se poate afirma că la pragul de semnificaţie alfa = 0,05 sau p=0,05 cele 2 eşantioane diferă. În caz contrar este justificat să se afirme că cele 2 eşantioane nu diferă semnificativ. Exemplu: dr. Brown studiază beneficiile unui nou medicament în tratamentul poliartritei reumatoide. Efectul acestuia asupra bolii este măsurat prin determinarea concentraţiei fracţiunii globulinice în plasmă. S-au selectat 20 de pacienţi pentru studiul clinic al medicamentului nou (tratament B) contra unui medicament standard (tratament A). S-au împărţit pacienţii în 2 grupuri de 10 perechi, fiecare membru al perechii potrivindu-se aproximativ cu unul cu acelaşi grad se severitate şi acelaşi prognostic al bolii. Intenţia tratamentului este de a reduce concetraţia plasmatică a globulinei. Însă reducerea concentraţiei nu urmează o distribuţie normală. Concentraţia fracţiunii globulinice (g/l) Perechile de pacienţi 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Tratament A 38 26 29 41 36 31 32 30 35 33

Tratament B 45 28 27 38 40 42 39 39 34 45

Diferenţa -7 -2 2 3 -4 -11 -7 -9 1 -12

Ranguri 6½ 2½ 2½ 4 5 9 6½ 8 1 10

Ranguri cu semn -6½ -2½ 2½ 4 -5 -9 -6½ -8 1 - 10

Total: ranguri cu plus: 7 ½, ranguri cu minus: 47 ½. Se ia în considerare numai cea mai mică dintre cel 2 sume. Conform tabelului la 10 perechi pentru semnificaţie de 55 această cifră de 7 ½ este mai mică decât 8 care figurează în tabel, deci rezultatele sunt semnificative la valoarea de 5%. Un test simular dezvoltat de Wilcoxon este aplicabil pentru loturi nepereche, care nu trebuie să fie egale ca număr. De asemenea, folosim datele de mai sus ca şi când nu ar fi fost trataţi sub formă de perechi. Observaţiile din cele 2 loturi sunt combinate într-o singură serie şi primesc un rang în ordinea crescătoare a valorilor lor. Dar valorile de la cele 2 loturi trebuie diferenţiate între ele, de exemplu se pot

197

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

sublinia cele din lotul cu tratamentul B. Suma rangurilor este n(n+1)/2. Rangurile de adaugă separat şi se foloseşte cel mai mic total. C % fracţiunii globulinice 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 38 38 39 39 40 41 42 45 45

Rangul 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 ½ 12 ½ 14 ½ 14 ½ 16 17 18 19 ½ 19 ½

În tabel n1 este numărul observaţiilor dintr-un lot, iar n2 numărul de observaţii în cel de-al doilea. La intersecţia n1 cu n2, care ambele în cazul nostru au valoarea de 10, obţinem cifra 78. Cea mai mică sumă de ranguri în cazul nostru este 81,5, care este mai mare decât 78 şi deci nu se atinge pragul de probabilitate de 5%. Deci rezultatul nu este semnificativ la acest nivel. TESTUL ANOVA (ANALIZA DE VARIANŢĂ) SAU ANALIZA DISPERSIONALĂ

Procesele biologice se pot afla concomitent sub influenţa mai multor factori. Pentru a pune în evidenţă în ce măsură unul sau mai mulţi factori influenţează în mod esenţial asupra unei caracteristici rezultante se utilizează analiza dispersională. Analiza dispersională (sau analiza de varianţă –ANOVA) a fost introdusă de statisticianul R.A. Fisher. Prin aceastză metodă se verifică măsura în care valorile reale ale unei caracterisitici se abat de la valorile teoretice calculate sub forma unor mărimi medii, dar şi măsura în care aceste variaţii sunt dependente sau nu de factorul de grupare. Analiza dispersională are la bază metoda grupării. Prin aceasta se separă influenţa asupra caracteristicii rezultante a factorilor determinanţi de influenţa celor accidentali. a) Analiza dispersională monofactorială Cu ajutorul acestei metode în care un singur parametru este variabil se testează egalitatea valorilor medii care variază sub influenţa unei singure variabile independente. Întrebarea la care testul ANOVA încearcă să răspundă este aceasta: sunt loturile din aceeaşi populaţie sau există o varianţă suficient de mare, care sugerează că loturile au fost luate din populaţii independente. Testul are de a face cu compararea a 3 sau mai multe medii de loturi. Acest test face următoarele presupuneri: că loturile sau

198

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

probele sunt obţinute dintr-o populaţie cu o distribuţie normală sau aproximativ normală, că loturile trebuie să fie independente, că varianţele populaţiilor trebuie să fie egale. Ipoteza nulă va fi că toate mediile populaţionale sunt egale, iar ipoteza alternativă că cel puţin una dintre medii este diferită. Să presupunem că trebuie testată egalitatea valoriilor medii calculate pentru un număr de n experienţe cu m substanţe având efect hipogliceminat, criteriul de testare fiind glicemia la 2 ore postprandial. Se aranjează datele sub forma unui tabel în care x ij ( i = 1,2..., m şi j = 1,2 ..., n) reprezintă valoarea glicemiei la 2 ore postprandial. Diferenţele dintre datele numerice înscrise în coloane se datorează faptului că s-au folosit diferite substanţe cu efect hipoglicemiant, iar diferenţele dintre rânduri sunt datorate reproductibilităţii condiţiilor experimnetale. Dispersia valorilor individuale faţă de media aritmetică a lor este dată de formula:

 1 ∑ij x − n  ∑ij xij   

2

2 ij

s2 =

n −1

Dispersia în acest caz este cauzată de un singur parametru şi anume folosirea unei anumite substanţe active, la care se adaugă reproductibilitatea datelor experimenatle. Datorită proprietăţii sale aditive dispersia totală se compune din dispersia cauzată de diferenţa dintre coloane plus dispersia cauzată de dispersia dintre rânduri. Se folosesc următoarele notaţii pentru sumele auxiliare: 1. Suma pătratelor tuturor observaţiilor individuale:

S1 = ∑xij2 ij

2. Suma pătratelor coloanelor împărţită la numărul de observaţii pe coloane: m

∑x S2 =

2 i

i =1

n

3. Pătratul sumei tuturor observaţiilor împărţit la numărul total de observaţii:

   ∑ xij    ij  S3 =  mn

2

Pentru analiza dispersiilor şi testarea egalităţii dintre valorile medii observate centralizate într-un tabel:

199

calculele trebuie

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Felul variaţiei

Suma pătratelor

Numărul gradelor de libertate

S 2 − S3

m-1

S1 − S 2

m(n-1)

Între coloane ( între grupe) Între rânduri (în interiorul grupelor)

( S2

− S3 ) + ( S1 − S 2 ) = S1 − S 3

Total

mn – 1

Estimaţia dispersiei

s12 =

S 2 − S3 m −1

s 22 =

S1 − S 2 m(n − 1) -

F

s12 s 22

-

Testul de semnificaţie (verificarea ipotezei) trebuie să se refere la raportul dintre variaţia între grupe (sistematică) şi variaţia în interiorul grupei (reziduală). Pentru a verifica dacă factorul de grupare este semnificativ se foloseşte testul F dat de relaţia: F =

s12 . Valoarea F calculată se compară cu valoarea s 22

F din tabelul pentru testul F pentru pragul de semnificaţie ales. Dacă F calculat este mai mic decât F din tabel la gradele de libertate folosite pentru calcularea dispersiilor s12 şi s 22 se acceptă ipoteza de zero sau ipoteza conform căreia parametrul variabil nu influenţează asupra variabilei dependente, diferenţele datorându-se erorilor experimentale. Dacă F calculat este mai mare decât F din tabel, ipoteza de zero se respinge şi concluzia este că parametrul variabil are influenţă asupra rezultatului urmărit, diferenţele observate între medii fiind reale. b) Analiza dispersională bifactorială În cazul în care se urmăreşte influenţa simultană a 2 parametri asupra unui rezultat, diferenţele observate între rânduri se vor considera ca fiind cauzate de variaţia unuia dintre parametri iar diferenţa dintre coloane de variaţia celui de-al doilea parametru. Având 2 parametri variabili trebuie testate 2 ipoteze zero, dintre care una se referă la diferenţa valorilor medii între rânduri, iar a doua la diferenţa valorilor medii între coloane. De aceea, pentru testarea primei ipoteze trebuie calculată diferenţa sumei pătratelor între rânduri, iar pentru testarea celei de-a doua ipoteze trebuie calculată diferenţa sumei pătratelor între coloane. Datele se trec într-un tabel şi se folosesc următoarele notaţii: 1. Suma pătratelor tuturor valorilor observate :

S1 = ∑ xij2 ij

2. Suma pătratelor coloanelor, împărţită la numărul observaţiilor pe rânduri: m

∑x S2 =

2 i

i =1

n

3. Suma pătratelor sumei rândurilor, împărţită la numărul observaţiilor pe rânduri:

200

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ n

∑x S3 =

2 j

j =1

m

4. Pătratul sumei tuturor observaţiilor, împărţit la numărul total de observaţii:

   ∑ xij    ij   S4 = mn

2

5. Suma pătratelor abaterilor reziduale:

S r = S1 + S 4 − S 2 − S 3 Pentru calcularea dispersiilor cauzate de parametri consideraţi trebuie să cunoaştem gradele de libertate pentru fiecare abatere medie pătratică parţială. Pentru S2 va fi m-1, iar pentru S3 va fi n-1. Pentru Sr dispersia cauzată de factorii întâmplători va avea (m-1)(n-1) grade de libertate. Calculele trebuie centralizate într-un tabel: Felul variaţiei

Suma pătratelor

Numărul gradelor de libertate

Între coloane (primul parametru variabil)

S2 − S4

m-1

S3 − S 4

n-1

Între rânduri (al doilea parametru variabil) Reziduală Sr Total:

S1 + S 4 − S 2 − S 3

( S2

(m-1)(n-1)

− S 4 ) + ( S 3 − S 4 ) + S r = S1 − S 4

mn − 1

Estimaţia dispersiei

F

s12 =

S2 − S4 m −1

s12 s r2

s 22 =

S3 − S 4 n −1

s 22 s r2

s r2 =

Sr (m − 1)(n − 1) -

-

Testul F va arăta dacă diferenţele observate între coloane, respectiv între rânduri sunt reale sau

s12 s 22 sunt cauzate de factori întâmplători. Pentru aceasta se calculează rapoartele F = 2 , respectiv F = 2 . sr sr Dacă valorile F rezultate din calcul sunt mai mici decât cele găsite în tabelul distribuţiei F la aceleaşi grade de libertate pentru care s-au calculat dispersiile s1 , s 2 respectiv s r se va accepta ipoteza zero şi concluzia va fi că parametrul considerat nu influenţează semnificativ valorile medii, diferenţele fiind cauzate de factori întâmplători. Dar în caz contrar se va respinge ipoteza nulă şi concluzia va fi că variaţia parametrilor studiaţi are o influenţă semnificativă asupra variabilei dependente.

201

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

ANEXE

Tabel 1- Distribuţia lui t

Grade de libertate

Probabilitatea 0,5

0,1

0,05

0,02

0,01

0,001

1 2 3 4 5

1,000 0,816 0,765 0,741 0,727

6,314 2,920 2,353 2,132 2,015

12,706 4,303 3,182 2,776 2,571

31,821 6,965 4,541 3,747 3,365

63,657 9,925 5,841 4,604 4,032

636,619 31,598 12,941 8,610 6,859

6 7 8 9 10

0,718 0,711 0,706 0,703 0,700

1,943 1,895 1,860 1,833 1,812

2,447 2,365 2,306 2,262 2,228

3,143 2,998 2,986 2,821 2,764

3,707 3,499 3,355 3,250 3,169

5,959 5,405 5,041 4,781 4,587

11 12 13 14 15

0,697 0,695 0,694 0,692 0,691

1,796 1,782 1,771 1,761 1,753

2,201 2,179 2,160 2,145 2,131

2,718 2,681 2,650 2,624 2,602

3,106 3,055 3,012 2,977 2,947

4,437 4,318 4,221 4,140 4,073

16 17 18 19 20

0,690 0,689 0,688 0,688 0,687

1,746 1,740 1,734 1,729 1,725

2,120 2,110 2,101 2,093 2,086

2,583 2,567 2,552 2,539 2,528

2,921 2,898 2,878 2,861 2,845

4,015 3,965 3,922 3,833 3,850

21 22 23 24 25

0,686 0,686 0,685 0,685 0,684

1,721 1,717 1,714 1,711 1,708

2,080 2,074 2,069 2,064 2,060

2,518 2,508 2,500 2,492 2,485

2,831 2,819 2,807 2,797 2,787

3,819 3,792 3,767 3,745 3,725

26 27 28 29 30

0,684 0,684 0,683 0,683 0,683

1,706 1,703 1,701 1,699 1,697

2,056 2,052 2,048 2,045 2,042

2,479 2,473 2,467 2,462 2,457

2,779 2,771 2,763 2,756 2,750

3,707 3,690 3,674 3,659 3,646

40 60 120

0,681 0,679 0,677 0,674

1,684 1,671 1,658 1,645

2,021 2,000 1,980 1,960

2,423 2,390 2,358 2,326

2,704 2,660 2,617 2,576

3,551 3,460 3,373 3,291



202

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Tabel 2- Distribuţia lui χ2

Grade de libertate

Probabilitatea 0,50

0,10

0,05

0,02

0,01

0,001

1 2 3 4 5

0,455 1,386 2,366 3,357 4,351

2,706 4,605 6,251 7,779 9,236

3,841 5,991 7,815 9,488 11,070

5,412 7,824 9,837 11,668 13,388

6,635 9,210 11,345 13,277 15,086

10,827 13,815 16,268 18,465 20,517

6 7 8 9 10

5,348 6,346 7,344 8,343 9,342

10,645 12,017 13,362 14,684 15,987

12,592 14,067 15,507 16,919 18,307

15,033 16,622 18,168 19,679 21,161

16,812 18,475 20,090 21,666 23,209

22,457 24,322 26,125 27,877 29,588

11 12 13 14 15

10,341 11,340 12,340 13,339 14,339

17,275 18,549 19,812 21,064 22,307

19,675 21,026 22,362 23,685 24,996

22,618 24,054 25,472 26,873 28,259

24,725 26,217 27,688 29,141 30,578

31,264 32,209 34,528 36,123 37,697

16 17 18 19 20

15,338 16,338 17,338 18,338 19,337

23,542 24,769 25,989 27,204 28,412

26,296 27,587 28,869 30,144 31,410

29,633 30,995 32,346 33,687 35,020

32,000 33,409 34,805 36,191 37,566

39,252 40,790 42,312 43,820 45,315

21 22 23 24 25

20,337 21,337 22,337 23,337 24,337

29,615 30,813 32,007 33,196 34,382

32,671 33,924 35,172 36,415 37,652

36,343 37,659 38,968 40,270 41,566

38,932 40,289 41,638 42,980 44,314

46,797 48,268 49,728 51,179 52,620

26 27 28 29 30

25,337 26,336 27,336 28,336 29,336

35,563 36,741 37,916 39,087 40,256

38,885 40,113 41,337 42,557 43,773

42,856 44,140 45,419 46,693 47,962

45,642 46,963 48,278 49,588 50,892

54,052 55,476 56,893 58,302 59,703

203

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Tabel 3.Testul Wilcoxon pentru probe perechi

Număr de perechi

p = 5%

p= 1%

7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

2 2 6 8 11 14 17 21 25 30

0 0 2 3 5 7 10 13 16 19

Tabel 4. Testul Wilcoxon pentru probe neperechi Valoarea p 5% a sumei rangurilor n1 n2 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

2

3 3 3 4 4 4 4 4 4 5 5 5 5 6 6 6 6 6 7 7 7

3 6 7 7 8 8 9 9 10 10 11 11 12 12 13 13 14 14 15 15 16 16 17 17

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

10 11 12 13 14 15 15 16 17 18 19 20 21 21 22 23 24 25 26 27 28 28 29

17 18 20 21 22 23 24 26 27 28 29 31 32 33 34 35 37 38 39 40 42

26 27 29 31 32 34 35 37 38 40 42 43 45 46 48 50 51 53 55

36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68

49 51 53 55 58 60 63 65 67 70 72 74 77 79 82

63 65 68 71 73 76 79 82 84 87 90 93 95

78 81 85 88 91 94 97 100 103 107 110

96 99 103 106 110 114 117 121 124

115 119 123 127 131 135 139

137 141 145 150 154

160 164 169

185

204

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

Tabel 5. Valorile critice ale distribuţiei lui F (nivel de semnificaţie 5%, alfa = 0,05) f1

1

2

3

4

5

6

8

12

24



f2 1 2 3 4 5

161,4 18,51 10,13 7,71 6,61

199,5 19,00 9,55 6,94 5,79

215,7 19,16 9,28 6,59 6,41

224,6 19,25 9,12 6,39 5,19

230,2 19,30 9,01 6,26 5,05

234,0 19,33 8,94 6,16 4,95

238,9 19,37 8,84 6,04 4,82

213,9 19,41 8,71 5,91 4,68

249,0 19,45 8,64 5,77 4,53

254,3 19,50 8,53 5,63 4,36

6 7 8 9 10

5,99 5,58 5,32 5,12 4,96

5,14 4,74 4,16 4,26 4,10

4,76 4,35 4,07 3,86 3,71

4,53 4,12 3,84 3,63 3,48

4,39 3,97 3,69 3,48 3,33

4,28 3,87 3,14 3,37 3,22

4,15 3,73 3,28 3,23 3,07

4,00 3,57 3,28 3,07 2,91

3,84 3,41 3,12 2,90 2,74

3,67 3,23 2,93 2,71 2,54

11 12 13 14 15

4,84 4,75 4,67 4,60 4,51

3,98 3,88 3,80 3,74 3,68

3,59 3,49 3,41 3,34 3,29

2,36 3,26 3,18 3,11 3,06

3,20 3,11 3,02 2,96 2,90

3,09 3,00 2,92 2,85 2,79

2,95 2,85 2,77 2,70 2,74

2,79 2,69 2,60 2,53 2,48

2,61 2,50 2,42 2,35 2,29

2,40 2,30 2,21 2,13 2,07

16 17 18 19 20

4,49 4,45 4,41 4,38 4,35

3,63 3,59 2,55 3,52 3,49

3,24 3,20 3,16 3,13 3,10

3,01 2,96 2,93 2,90 2,87

2,85 2,81 2,77 2,74 2,71

2,74 2,70 2,66 2,63 2,60

2,59 2,55 2,51 2,48 2,45

2,42 2,38 2,34 2,31 2,28

2,24 2,19 2,15 2,11 2,08

2,01 1,96 1,92 1,88 1,84

21 22 23 24 25

4,32 4,30 4,28 4,26 4,24

3,47 3,44 3,42 3,40 3,38

3,07 3,05 3,03 3,01 2,99

2,84 2,92 2,80 2,78 2,76

2,68 2,66 2,64 2,62 2,60

2,57 2,55 2,53 2,51 2,49

2,42 2,40 2,38 2,36 2,34

2,25 2,23 2,20 2,18 2,16

2,05 2,03 2,00 1,98 1,96

1,81 1,78 1,76 1,73 1,71

26 27 28 29 30

4,22 4,21 4,20 4,18 4,17

3,37 3,35 3,34 3,33 3,32

2,98 2,96 2,95 2,93 2,92

2,74 2,73 2,71 2,70 2,69

2,59 2,57 2,56 2,54 2,53

2,47 2,46 2,41 2,43 2,42

2,32 2,30 2,29 2,28 2,27

2,15 2,13 2,12 2,10 2,09

1,95 1,93 1,91 1,90 1,89

1,69 1,67 1,65 1,64 1,62

40 60 120 ∞

4,08 4,00 3,92 3,81

3,23 3,15 3,07 2,99

2,84 2,70 2,68 2,60

2,61 2,52 2,45 2,37

2,45 2,37 2,29 2,21

2,34 2,25 2,17 2,09

2,18 2,10 2,02 1,94

2,00 1,92 1,83 1,75

1,79 1,70 1,61 1,52

1,51 1,39 1,25 1,00

205

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

BIBLIOGRAFIE 1. Bennet PN, Brown MJ – Clinical Pharmacology, ninth edition, Churchil Livingstone, 2003 2. Bear M, Connors B, Paradiso M (editori) - Neuroscience. Exploring the brain. Second edition. Lippincott Williams&Wilkins, 2001 3. Borgelt-Hansen L - Oral Contraceptives - An Update on Health Benefits and Risks, J Am Pharm Assoc 41(6):875-886, 2001 4. Braunwald E - Insuficienţa cardiacă în Harrison. Principiile medicinei interne, ediţia a 14-a, vol. 1, Editura Teora, 2001 5. Braunwald E et al - HARRISON Manual de medicină, Ediţia a 15-a, Editura Ştiinţelor Medicale, 2004 6. Brennan M - Management of Chronic Pain: Evolution and Revolution, www. Medscape.com 7. Brody T şi colab. - Human pharmacology. Molecular to clinical. Mosby, 1994 8. Buzoianu Anca-Dana – Farmacologie, vol I, 2002, Editura Medicală „Iuliu Haţieganu” Cluj Napoca 9. Buzoianu Anca-Dana – Farmacologie, vol II, 2006, Editura Medicală „Iuliu Haţieganu” Cluj Napoca 10. Caraway D - Pain is the fifth vital sign. www.medscape.com 11. Craig C, Stitzel R - Modern Pharmacology with Clinical Applications, Lippincott Williams & Wilkins, 2004 12. Cristodorescu R şi colab - Insuficienţa cardiacă. Ghid de diagnostic şi tratament în Gherasim L (coordonator): Ghiduri de practică medicală. Vol. I. Editura InfoMedica, 1999 13. Dogaru T. Maria, Feszt G, Vari E.Camil, Măruşteri M – Farmacologie experimentală, Litografia UMF Tg.Mureş, 1998 14. Dogaru T. Maria, Vari E. Camil – Compendiu de farmacologie generală, University Press, Tg.Mureş, 2003 15. Ellertson C et al - Emergency Contraception, Semin Reprod Med 19(4):323-330, 2001 16. Ferencz L – Prelucrarea datelor experimentale, Litografia UMF Tg.Mureş, 1997 17. Fishbain D et al - Do the second generation “atipical neuroleptics” have analgesic properties ? A structured evidence-based review, Pain Medicine, vol. 5, nr. 4, 2004 18. Fishman S, Teichera D - Challenges and choices in drug therapy for chronic pain, Cleveland Clinic Journal of Medicine, vol. 70, nr. 2, febr. 2003 19. Gershwin E, Hamilton M (editori) - The pain management hanbook. A concise guide to diagnosis and treatment. Humana Press, 1998 20. Goldfien A - The gonadal hormones & inhibitors în Katzung B (editor): Basic and clinical pharmacology, Seventh edition, Appleton & Lange, 1998 21. Guyton A - Textbook of medical physiology, eighth edition, W.B Saunders Company, 1991

206

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

22. Hardman J, Limbord L, Gilman A - Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics, Ed.a 10-a 2001, Editura The McGraw-Hill Companies, Inc 23. Hennekens C, Katz P - Changing the Patterns of Coxibs/NSAIDs Prescribing: Balancing CV and GI Risks, februarie 2006, www.medscape.com 24. Katzung B – Basic and clinical pharmacology, Ed. A 9-a, 2004, Editura Appleton Lange, Stamford Connecticut 25. Katzung B, Parmley W - Cardiac glycosides & other drugs used in congestive heart failure în Katzung B (editor): Basic and clinical pharmacology, ninth edition, McGraw Hill, 2004 26. Laszlo I -

Prelucrarea statistică a datelor experimentale- scurt îndreptar pentru medici, IMF

Tg.Mureş, 1973 27. Lee S - Coxibs: Epidemiologic, Regulatory, and Practical Issues, Medscape coverage of: American College of Rheumatology 2005, Annual Scientific Meeting, www.medscape.com 28. Loose-Mitchell D, Stancel G - Estrogens and progestins în Hardman J, Limbird L, Goodman Gilman A (editori): Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics, Tenth edition, McGraw-Hill, 2001 29. Lussier D et al - Adjuvant analgesics in cancer pain management, The Oncologist, 2004, 9; 571-591 30. Lüllman şi colab - Color atlas of pharmacology, Thieme, 2000 31. Michell R, Cedars M - Female reproductive endocrinology & infertility în Greenspan F, Gardner D (editori): Basic and clinical endocrinology, Lange Medical Books, 2004 32. Monea Marioara, Cucuiet Sorina, Bengea Simona, Brassai Attila – Curs de farmacologie, vol. I, 1999, Litografia UMF Tg.Mureş 33. Monea Marioara, Cucuiet Sorina, Bengea Simona – Curs de farmacologie, vol. II, 2001, Litografia UMF Tg.Mureş 34. Mungiu O.C (sub redacţia) - Tratat de algeziologie, POLIROM, 2002 35. Mycek M, Harvey R, Champe P - Lippincott Farmacologie ilustrată, ediţia a 2-a, Editura Medicală Callisto, 2000 36. Neal MJ - Medical pharmacology at a glance, Third edition, Blackwell Science, 1997 37. Nies A - Principles of therapeutics. Chapter 3 în Hardman J, Limbird L, Goodman Gilman A (editori): Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics, Tenth edition, McGraw-Hill, 2001 38. Ooi H, Colucci W - Pharmacological treatment of heart failure în Hardman J, Limbird L, Goodman Gilman A (editori): Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics, Tenth edition, McGraw-Hill, 2001 39. Pymar H, Creinin M - The Risks of Oral Contraceptive Pills, Semin Reprod Med 19(4):305-312, 2001

207

CURS DE FARMACOLOGIE CLINICĂ

40. Pitashny M, Martinez de Morentin H - Oral Contraceptives: Their Mode of Action and Dermatologic Applications, SKINmed. 2005; 4 (2): 101-104, 106. 41. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK – Pharmacology, Ed. a 5-a, 2003, Editura Churchill Livingstone 42. Samra O, Wood E - Contraception, www.emedicine.com, 2004 43. Shapiro L - Color atlas of heart failure. Second edition. Mosby-Wolfe, 1995 44. Simon S- Opioids and the Chronic Pain Management Paradigm: Time for a Change?, Medscape 2004, www.medscape.com 45. Simionovici M, Cârstea A, Vlădescu C -Cercetarea farmacologică şi prospectarea medicamentelor, Editura Medicală, Bucureşti 1983 46. Stroescu Valentin - Farmacologie clinică (pentru uzul medicilor practicieni), Editura Medicală, 1972 47. Stroescu Valentin - Bazele farmacologice ale practicii medicale. Ediţia a VI-a, Editura Medicală, 1999 48. Swinscow TDV - Statistics at square one, British Medical Journal 1993 49. Young J - Chronic heart failure management în Topol E, Nissen S (editori): Cardiovascular medicine, Lippincott-Raven, 1998 50. Zevitz M - Heart failure.www.emedicine.com 51. ***http://www.anm.ro 52. ***http://www.physics.csbsju.edu/stats/ 53. ***Guidelines for good clinical practice (GCP) for trials on pharmaceutical products- World Health Organization WHO Technical Report Series, No. 850, 1995, Annex 3. pdf 54. ***Guideline for Good Clinical Practice. ICH Harmonised Tripartite Medicines Agency, www.emea.europa.eu 55. *** http://mips.stanford.edu/public/classes/stats_data_analysis/234_99.html 56. ***: Nomenclatorul medicamentelor de uz uman 2004, Editura Medicală, 2004

208

Guideline, European