Interleukin1 gene cluster variants in hemodialysis ...

1 downloads 0 Views 2MB Size Report
Feb 23, 2015 - Indian J Nephrol. 2015 JanFeb;а25(1): 34–42. doi:аа10.4103/09714065.135350. PMCID: PMC4323910. Interleukin1 gene cluster variants in ...
2/23/2015

Interleukin­1 gene cluster variants in hemodialysis patients with end stage renal disease: An association and meta­analysis

Indian J Nephrol. 2015 Jan­Feb; 25(1): 34–42.

PMCID: PMC4323910

doi:  10.4103/0971­4065.135350

Interleukin­1 gene cluster variants in hemodialysis patients with end stage renal disease: An association and meta­analysis G. Tripathi, 1,2 D. Rangaswamy, 3 M. Borkar, 1,5 N. Prasad, 3 R. K. Sharma, 3 S. N. Sankhwar, 4 and S. Agrawal1 1 Department of Medical Genetics, Sanjay Gandhi Post Graduate Institute of Medical Sciences, Lucknow, Uttar Pradesh, India 2 Department of Pathology and Laboratory Medicine, Faculty of Medicine, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada 3 Department of Nephrology, Sanjay Gandhi Post Graduate Institute of Medical Sciences, Lucknow, Uttar Pradesh, India 4 Department of Urology, CSSMU, Lucknow, Uttar Pradesh, India 5 Snyder Institute of Chronic Diseases, Faculty of Medicine, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada Address for correspondence: Prof. Suraksha Agrawal, Department of Medical Genetics, Sanjay Gandhi Post Graduate Institute of Medical Sciences, Raebareli Road, Lucknow ­ 226 014, Uttar Pradesh,. E­mail: [email protected] Copyright : © Indian Journal of Nephrology This is an open­access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution­Noncommercial­Share Alike 3.0 Unported, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract We evaluated whether polymorphisms in interleukin (IL­1) gene cluster (IL­1 alpha [IL­1A], IL­1 beta [IL­ 1B], and IL­1 receptor antagonist [IL­1RN]) are associated with end stage renal disease (ESRD). A total of 258 ESRD patients and 569 ethnicity matched controls were examined for IL­1 gene cluster. These were genotyped for five single­nucleotide gene polymorphisms in the IL­1A, IL­1B and IL­1RN genes and a variable number of tandem repeats (VNTR) in the IL­1RN. The IL­1B − 3953 and IL­1RN + 8006 polymorphism frequencies were significantly different between the two groups. At IL­1B, the T allele of − 3953C/T was increased among ESRD (P = 0.0001). A logistic regression model demonstrated that two repeat (240 base pair [bp]) of the IL­1Ra VNTR polymorphism was associated with ESRD (P = 0.0001). The C/C/C/C/C/1 haplotype was more prevalent in ESRD = 0.007). No linkage disequilibrium (LD) was observed between six loci of IL­1 gene. We further conducted a meta­analysis of existing studies and found that there is a strong association of IL­1 RN VNTR 86 bp repeat polymorphism with susceptibility to ESRD (odds ratio = 2.04, 95% confidence interval = 1.48­2.82; P = 0.000). IL­1B − 5887, +8006 and the IL­1RN VNTR polymorphisms have been implicated as potential risk factors for ESRD. The meta­analysis showed a strong association of IL­1RN 86 bp VNTR polymorphism with susceptibility to ESRD. Keywords: End stage renal disease, haplotype, interleukin­1 gene cluster, meta­analysis, pro­inflammatory, variable number of tandem repeats Introduction Cytokines are small, short­acting glycoprotein's that regulate immune response. Inter­individual differences in cytokine production influence immune and inflammatory responses. Patients with end­stage renal disease (ESRD) have an impaired immune response causing an imbalance of Th1/Th2 cytokine network. Interleukin (IL­1) is involved in the inflammatory response, cell growth, and tissue repair. It has three well­studied members, two agonists, IL­1 alpha (IL­1A) and IL­1 beta (IL­1B), and the IL­1 receptor antagonist (IL­1Ra). [1] IL­1A and B are proinflammatory cytokines, which bind to the IL­1 receptor, while the Ra, a competitive inhibitor at the receptor site of both molecules, which down­regulates the immune response.[2] Expression of http://www­ncbi­nlm­nih­gov.ezproxy.lib.ucalgary.ca/pmc/articles/PMC4323910/?report=printable

1/13

2/23/2015

Interleukin­1 gene cluster variants in hemodialysis patients with end stage renal disease: An association and meta­analysis

IL­1Ra depends upon IL­1RN gene, which has a length variation within intron 2 caused by 86 bp variable number of tandem repeats (VNTR).[3] According to the number of 86 bp repeats, there are five alleles corresponding to allele I (410 bp), II (240 bp), III (500 bp), IV (325 bp) and V (595 bp).[3] Allele I and II are involved in the production of IL­1Ra. IL­1 gene polymorphisms have been associated with diseases in which inflammation is suspected to play a role.[4,5,6] Their localization in regulatory regions suggests that they may modulate IL­1 protein production by directly affecting transcription, leading to their association with altered levels of IL­1. Polymorphisms of IL genes may influence gene transcription and thereby modulate the risk of progression of renal disease. The observed inconsistencies in the data regarding associations between single­nucleotide gene polymorphisms (SNPs) and their presumed phenotypic expression emphasize the need to recognize conceptual and methodological aspects such as haplotypic rather than single SNP variations and the influence of pathway genes with synergistic or antagonistic effects that ultimately determine the phenotype. [7] The goal of this study was to elucidate whether polymorphisms in IL­1 gene cluster (IL­1A, IL­1B, and IL­ 1RN) are associated with ESRD in north Indians. Both ESRD patients and the controls were genotyped for the IL­1A ­889C/T, IL­1B (+3953C/T, ­5887C/T, ­511C/T), IL­1RN + 8006C/T and IL­1RN 86 bpVNTR gene polymorphisms. We have also carried out a meta­analysis of the existing data. Materials and Methods A total number of 258 unrelated ESRD patients (226, 87.5% males) were included. Inclusion criteria was an estimated glomerular filtration rate (GFR)