protocol supplement intro page

Appendix A – Study Protocol This appendix contains the final study protocol (page 2) and the original study protocol (page 167). Important deviations of the study outcomes are explained in the manuscript and changes of the study protocol approved by the Charité Ethics Committee are included on the second page of the final study protocol. Appendix A also contains the documents submitted to the Charité Ethics Committee for transition of the original multi-centre trial, which did not receive funding, to a single-centre study (page 138). These documents include the application to the Charité Ethics Committee (page 139), the two-page summary submitted to the Charité Ethics Committee (page 153), the approval letter by the Charité Ethics Committee (page 156), and the approval letter by the German Federal Office for Radiation Protection (page 158),

The final single-centre CAD-Man protocol (2013) including a summary of all protocol changes approved by Charité Ethics Committee

CLINICAL STUDY PROTOCOL

Coronary Artery Disease Management with Multislice Computed Tomography and Magnetic Resonance Imaging in Patients with Atypical Angina Pectoris

The “CAD-Man” Study

A Randomized, Controlled Trial in Patients with Suspected Coronary Artery Disease Based on Acute or Chronic Atypical Angina Pectoris

Approved by Ethics Committee at Charité Campus Mitte on July 15, 2008 with the approval number E1/080/08

Approved by the German Federal Office for Radiation Protection on October 13, 2008 with the approval number Z5-22462/2-2008-048

Study Protocol Changes Approved by Charité Ethics Committee:

1. February 9, 2009: Approval of an additional contraindication to participation: renal insufficiency with dialysis based on the application dated February 3, 2009 2. February 19, 2009: Approval of additional contraindications to participation: prior myocardial infarction and more than one positive ischemia test or highly positive exercise ECG based on the application dated February 17, 2009 3. August, 3, 2009: Approval of additional DNA double-strand break analysis before and after imaging procedures based on the application dated July 25, 2009 4. December 16, 2009: Approval of deleting two contraindications, heart rate above 70 beats per min and asthma because of the availability of ivabradin, based on the application dated December 8, 2009 5. July 27, 2011: Approval of extended final follow-up not only at 6-12 months, and 1-2 years but also after 3 years based on the application dated July 23, 2011 6. September 26, 2013: Approval of additional urine proteome analysis in a subgroup of eight patients based on the application dated August, 29, 2013 with patient consent forms updated on August, 24, 2013

Protocol Version dated August 24, 2013

Charité – Universitätsmedizin Berlin, Humboldt-Universität und Freie Universität zu Berlin

Table of Contents _____________________________________________________________________________

Table of Contents 1 SUMMARY................................................................................................................................. 6 2 GENERAL INFORMATION ................................................................................................... 7 Title ............................................................................................................................................. 7 Organization ................................................................................................................................ 7 Local Collaborators ..................................................................................................................... 8 Data Safety and Monitoring Board (DSMB) .............................................................................. 8 Collaborators from Other Institutions ......................................................................................... 9 3 BACKGROUND....................................................................................................................... 10 Coronary Artery Disease ........................................................................................................... 10 Economic Considerations .......................................................................................................... 10 Conventional Coronary Angiography ....................................................................................... 11 Noninvasive Approaches to Diagnosis and Management ......................................................... 11 Implications for the Design of the Present Study ...................................................................... 14 4 TRIAL OBJECTIVES ............................................................................................................. 17 Primary Objective ..................................................................................................................... 17 Secondary Objectives ................................................................................................................ 17 5 TRIAL DESIGN ....................................................................................................................... 19 Number of Participants and Duration........................................................................................ 19 Study Design ............................................................................................................................. 19 Randomization .......................................................................................................................... 19 Withdrawal ................................................................................................................................ 20 6 SELECTION OF PATIENTS ................................................................................................. 21 Screening ................................................................................................................................... 21 Informed Consent ...................................................................................................................... 21 Inclusion Criteria ....................................................................................................................... 21 Exclusion Criteria...................................................................................................................... 22 Stable and Unstable Angina Pectoris ........................................................................................ 23 Medical History ......................................................................................................................... 24 Physical Examination ................................................................................................................ 25 Electrocardiography .................................................................................................................. 25 1

Table of Contents _____________________________________________________________________________ Baseline Laboratory Tests ......................................................................................................... 25 Further Baseline Tests ............................................................................................................... 25 7 MSCT ........................................................................................................................................ 26 MSCT ........................................................................................................................................ 26 Preparation ............................................................................................................................ 26 Scanning ................................................................................................................................ 27 MRI ........................................................................................................................................... 29 Preparation ............................................................................................................................ 29 Scanning ................................................................................................................................ 29 Noncoronary Findings on MSCT .............................................................................................. 31 8 MANAGEMENT STRATEGIES ........................................................................................... 32 Overview of Management Strategies ........................................................................................ 33 General .................................................................................................................................. 33 No Stenosis on MSCT ........................................................................................................... 33 Revascularization Decision Based on MSCT and MRI ........................................................ 33 Optimization of Revascularization Based on MSCT ............................................................ 34 Ethical Considerations........................................................................................................... 34 Conventional Coronary Angiography ....................................................................................... 37 Statin Therapy ........................................................................................................................... 38 Other Medications ................................................................................................................. 38 Symptoms during Follow-up ..................................................................................................... 38 9 ASSESSMENT OF EFFICACY ............................................................................................. 40 Primary Efficacy Endpoints ...................................................................................................... 40 Secondary Efficacy Endpoints .................................................................................................. 41 Follow-up .................................................................................................................................. 41 Data Safety and Monitoring Board (DSMB) ............................................................................ 41 10 ASSESSMENT OF SAFETY ................................................................................................ 43 Monitoring of Adverse Events Related to MSCT ..................................................................... 43 Laboratory Test Results ........................................................................................................ 43 Clinical Adverse Events ........................................................................................................ 43 Serious Adverse Events ......................................................................................................... 44 11 STATISTICS .......................................................................................................................... 45 2

Table of Contents _____________________________________________________________________________ 12 QUALITY CONTROL AND ASSURANCE ....................................................................... 47 Methods Against Bias ............................................................................................................... 47 Randomization .......................................................................................................................... 49 SOPs .......................................................................................................................................... 49 13 ETHICS ................................................................................................................................... 50 General ...................................................................................................................................... 50 Time Intervals between Procedures .......................................................................................... 50 Revascularization ...................................................................................................................... 50 Institutional Review Board........................................................................................................ 51 Federal Office for Radiation Protection .................................................................................... 51 Modifications of the Protocol .................................................................................................... 51 14 PUBLICATION POLICY ..................................................................................................... 52 15 ORGANIZATION .................................................................................................................. 53 Coordination .............................................................................................................................. 53 DSMB........................................................................................................................................ 53 16 REFERENCES ....................................................................................................................... 55 APPENDICES ............................................................................................................................. 60 1 CRFs ....................................................................................................................................... 60 2 SOPs ....................................................................................................................................... 60 APPENDIX 1 CRFS .................................................................................................................... 61 Patient Information .................................................................................................................... 61 Patienteninformation ................................................................................................................. 61 Patienteninformation zur Studie: ........................................................................................... 61 Consent Form ............................................................................................................................ 71 Einverständniserklärung ........................................................................................................ 71 Inclusion/Exclusion ................................................................................................................... 74 Einschlusskriterien ................................................................................................................ 74 Ausschlusskriterien ............................................................................................................... 74 Kontraindikation für die MRT .............................................................................................. 75 Chronological Sequences of Procedures and Blood Samples ................................................... 76 Screening Log ........................................................................................................................... 79 3

Table of Contents _____________________________________________________________________________ Demographics............................................................................................................................ 81 Patientenaufnahmebogen ...................................................................................................... 81 Medications ............................................................................................................................... 87 Physical Examination and Medical History .............................................................................. 91 Baseline Laboratory Values ...................................................................................................... 92 ECG ........................................................................................................................................... 92 Laboratory Adverse Events CRF .............................................................................................. 92 CT Adverse Events CRF ........................................................................................................... 92 MRI Adverse Events CRF......................................................................................................... 92 Nutrition .................................................................................................................................... 93 Physical Activity ....................................................................................................................... 94 Freiburger Fragebogen zur körperlichen Aktivität - Kurzform ............................................ 94 HADS Questionnaire................................................................................................................. 96 EuroQuol ................................................................................................................................... 97 MacNew Questionnaire ............................................................................................................. 99 Exercise ECG .......................................................................................................................... 106 Echocardiography.................................................................................................................... 106 Stress Echocardiography ......................................................................................................... 106 Stress Radionuclide Imaging ................................................................................................... 106 CT Coronary Angiography...................................................................................................... 107 Empfohlenes Vorgehen: ...................................................................................................... 110 Nichtkardiale und kardiale Nebenbefunde: ......................................................................... 110 MRT Vitalität und Funktion .................................................................................................... 114 Conventional Coronary Angiography ..................................................................................... 115 Patient Acceptance Questionnaire ........................................................................................... 116 Zufriedenheit mit den Untersuchungen/Behandlungspfaden (CT) ..................................... 116 Procedural Complications and Events after Imaging and Revascularization (PCI and/or CABG) .................................................................................................................................... 120 Letter to the Responsible General Practitioner/Cardiologist................................................... 121 Follow-Up 6-12 months, 1-2 years, and after 3 years after Randomization ........................... 122 APPENDIX 2 SOPS .................................................................................................................. 123 SOP 1 Performance of MSCT ................................................................................................. 123 Zeitlicher Ablauf ................................................................................................................. 123 MSCT .................................................................................................................................. 123 4

Table of Contents _____________________________________________________________________________ MRT .................................................................................................................................... 126 SOP 2 Analysis of MSCT and MRI ........................................................................................ 130 MSCT Koronarangiographie ............................................................................................... 130 Funktions- und Vitalitätsanalyse ......................................................................................... 131 SOP 3 Events Classification .................................................................................................... 132 SOP 4 Follow-up ..................................................................................................................... 133

5

Summary _____________________________________________________________________________

1 Summary Coronary artery disease (CAD) is a major public health issue, accounting for 20% of all deaths in Germany and affecting 13.2 million persons and causing more than 500,000 deaths in the United States each year. The diagnosis of CAD has long been based on (invasive) conventional coronary angiography as the definite reference standard, which is performed for diagnostic purposes only in two out of three cases. Over the last years a very promising noninvasive diagnostic test for CAD diagnosis has been developed - multislice computed tomography (MSCT). Due to its noninvasive nature and capability of analyzing coronary artery stenoses and plaques MSCT has the potential to reduce events and complications by optimizing therapeutic management strategies in patients with suspected coronary artery stenoses. The hypothesis of the present trial will thus be that procedural complications (primary endpoint) and hard cardiovascular events (secondary endpoints) can be reduced using standard clinical management modified by the results of MSCT.

6

General Information _____________________________________________________________________________

2 General Information Title Coronary Artery Disease Management with Multislice Computed Tomography (CAD-Man Acute Study): Randomized, Controlled Trial in Patients with Atypical Angina Pectoris

Organization Name

Title/Designation

Contact

Coordinating Investigator

Phone: +49 30 4505 27296 or

Charité, Berlin Humboldt-Universität zu Berlin Marc Dewey, MD

+49 30 4505 273553 Fax: +49 30 4505 27996 E-mail: [email protected] Peter Martus, PhD

Trial Statistician

Phone: +49 30 4505 62161 or +49 30 8445 2091/92 Fax: +49 30 4505 62972 E-mail: [email protected]

Elke Zimmermann, MD

Investigator, Radiology

[email protected]

Michael Laule, MD

Investigator, Cardiology

[email protected]

Marko Böhm, MD

Investigator, Emergency

[email protected]

Department Reinhard Ziebig, PhD

Investigator, Laboratory

[email protected]

Medicine Matthias Rief, MD

Co-Investigator, Radiology

[email protected]

Peter Schlattmann

Trial Co-Statistician

[email protected]

Karl Stangl, MD

Co-Investigator, Cardiology

[email protected]

Wolfgang Rutsch, MD


[email protected]


[email protected]

(retired) Hans-Peter Dübel, MD (deceased)

7


Local Collaborators Name

Title/Designation

Contact

Lars Brillat, MD

Outpatient Cardiologist

[email protected]

Mark Beling, MD


[email protected]

Jürgen and Angelika Frille, MD

Outpatient Cardiologists

+49 30 240 70 60

Fabian Stenzel, MD

Resident, Medicine

[email protected]

Lisa Hartmann

Resident, Surgery

[email protected]

Robert Haase

Resident, Radiology

[email protected]

Daniel Preuß

MD student, Radiology

[email protected]

Paolo Ibes

MD student, Radiology

[email protected]

Andrea Marek, MD

Inpatient Cardiologist

[email protected]

Wasiem Sanad, MD

Inpatient Cardiologist

[email protected]

Thomas Frank, MD


[email protected]

Ralf Offermann, MD

Emergency Department

[email protected]

Jürgen Scholze, MD

Outpatient Internist

[email protected]

Martin Möckel, MD

Emergency Department

[email protected]

Yvonne Dörffel, MD

Inpatient Internist

[email protected]

Data Safety and Monitoring Board (DSMB) Name

Title/Designation

Contact

Radiologist

Phone: +31 71 5262993

Leiden University Albert de Roos, MD

Fax: +31 71 5248256 E-mail: [email protected] Universität Hamburg Thomas Meinertz, MD

Cardiologist

Phone: +49 40 210 536 14 Fax: +49 40 228 202 459 E-mail: [email protected]

Universität Münster Andreas Faldum, MD, PhD

Statistician

Phone: +49 251 83 5 06 60 Fax: : +49 251 83 - 5 52 77 E-mail: [email protected]

8


Collaborators from Other Institutions Name

Title/Designation

Contact Numbers

Depression Questionnaire

Phone: +49 251 8352917

(HADS) Evaluation

Fax: +49 251 8352903

Universitätsklinikum Münster Judith Kandil, MD

E-mail: [email protected] Charité, Berlin School of Public Health Jacqueline Müller-Nordhorn,

QALY and Cost-

Phone: +49 30 4505 29026

MD

Effectiveness Evaluation

Fax: +49 30 4505 29902 E-mail: [email protected]

Medizinische Hochschule Hannover Eva Schönenberger, MD

Kidney Function, Patient

Phone: +49 511 5326 319

Acceptance Evaluation

Fax: +49 511 552366 E-mail: [email protected]

Universität Freiburg Ingrid Frey, MD

Physical Activity

Phone: +49 761 270 7467

Questionnaire

Fax: +49 761 270 7470 [email protected]

The trial will be conducted in compliance with the protocol, GCP, and the applicable regulatory requirements.

This clinical trial will be registered at www.controlled-trial.com or an equivalent other database of clinical trials (such as www.clinicaltrials.gov).

9

Background _____________________________________________________________________________

3 Background Coronary Artery Disease Coronary artery disease (CAD) is a major public health issue, for instance in the United States, CAD affects 13.2 million persons and is responsible for more than 500,000 deaths each year (American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics – Update 2004), while in Germany 20% of all deaths are due to CAD (Gesundheitsbericht). CAD diminishes local, regional, or global blood supply to the heart and is most commonly caused by coronary atherosclerosis. CAD may manifest as angina pectoris, myocardial infarction, sudden cardiac death, or as severe cardiac insufficiency in ischemic cardiomyopathy. New insights into the etiology of atherosclerosis suggest that CAD is an inflammatory disorder (1) that responds well to modulation rather than an unchangeable chronic process (2). Since 75% of all acute coronary syndromes result from rupture of atherosclerotic plaques, factors causing rupture have a crucial role. MSCT has the potential to visualize the composition of coronary artery plaques and thus to identify plaques at risk. Moreover, considering the new insights into stunning and hibernation, myocardial late enhancement might provide pivotal information for therapeutic decision-making between lysis therapy, catheter intervention, and bypass surgery.

Economic Considerations From what has been outlined above, it is obvious that diagnosis and therapy of CAD are frequent events and thus account for a considerable part of health care costs. The average reimbursement for a patient with CAD is approximately € 64,000 (3). With a decreasing mortality and an increasing number of patients since the 1970s, the direct annual expenditure for outpatient and inpatient treatment of CAD in Germany increased from 2.73 billion in 1995 to 3.36 billion € in 1996 (3). In the US, the overall cost of an AMI including acute catheter intervention, cardiac rehabilitation, and subsequent loss of working hours is $73.000 on average (4). The US spent an estimated $111.8 billion on CAD in 2002 (5). Currently, exercise ECG and stress echocardiography are the most cost-effective tests in patients with a low-to-intermediate likelihood of CAD in Germany (6), and conventional coronary angiography is performed 874,648 times per year at costs of at least 630 € for each examination. With costs of approximately 175 € per MSCT examination, there is the potential to significantly reduce health care costs provided that clinical efficacy in clinical management can be proven (7). Thus, this trial has both clinical and economic implications for the diagnosis and management of coronary artery disease in Germany and other countries. 10

Background _____________________________________________________________________________

Conventional Coronary Angiography Conventional coronary angiography is the reference standard for diagnosis of coronary artery stenoses (Guideline of the German Cardiac Society. Diagnose und Behandlung der chronischen koronaren Herzerkrankung). According to the latest report of the German Cardiac Society, 874,648 conventional coronary angiographies were performed in 2003 (8). However, the percentage of interventions performed during these examinations amounts to only 34%. Thus, approximately two out of three conventional coronary angiographies are performed for diagnostic purposes only. To replace these diagnostic examinations with noninvasive modalities would be worthwhile. Moreover, conventional coronary angiography carries a risk of complications that is not negligible (9). This problem may be overcome by the use of noninvasive coronary angiography.

Noninvasive Approaches to Diagnosis and Management With the recent MSCT scanners using submillimeter detector collimation and thus isotropic voxel sizes of down to 0.5*0.35*0.35 mm, reliable detection of coronary artery stenoses and plaques is feasible as substantiated by several studies comparing MSCT with conventional coronary angiography (10-12) and intravascular ultrasound (13). Moreover this diagnostic test is superior to magnetic resonance imaging (MRI) for identifying coronary artery stenoses (Figure 1) (14, 15). MRI however, allows accurate assessment of myocardial viability and function (16, 17). It has been shown in recent trials that the transmural extent of viability as estimated by delayed-enhancement MRI predicts improvement of myocardial function after revascularization (18). However, at this point in time, the potential clinical roles of MSCT and MRI have not been explored fully (19, 20). Figure 1. Comparison of Conventional Coronary Angiography (A), MSCT coronary angiography (B), and MRI coronary angiography (C) (from (15)).

The arrows point to a significant stenosis of the left anterior descending coronary artery. Please note that MSCT coronary angiography (B) provides higher spatial resolution and coverage of the entire coronary artery as compared with MRI coronary angiography (C).

11

Background _____________________________________________________________________________

In an interim analysis of a meta-analysis currently performed at the Charité (M. Dewey, P. Schlattmann), MSCT coronary angiography using at least 16 detector rows (15 studies) has shown a high sensitivity and especially a high negative predictive value on the per-patient level (Table 1). Thus, MSCT appears to be of potential high clinical value in ruling out CAD.

Table 1 Diagnostic Performance of MSCT Coronary Angiography on the Patient Level (n=1030, 15 studies) Sensitivity

96.3%

Specificity

74.0%

Positive Predictive Value

92.2%

Negative Predictive Value

92.1%

Moreover, MSCT allows noninvasive assessment and characterization of coronary artery plaques. In a systematic review of comparative studies of MSCT coronary angiography and intravascular ultrasound (submitted, I. Springer, M. Dewey), we have found a rather high accuracy in detecting and analyzing coronary artery plaques noninvasively (Table 2). Using MSCT, the overall coronary artery plaque burden and the individual risk of the patient might thus be evaluated without the risk of catheterization. However, no study has analyzed the potential of MSCT to direct further management (e.g. lipid-lowering therapy) in patients with coronary plaques.

12

Background _____________________________________________________________________________ Table 2 Results of a Systematic Review for the Comparison of MSCT and Intravascular Ultrasound for Detection of Coronary Artery Plaques Publication

Patients

Diagnostic Accuracy (Lesion-Level)

Schroeder, 2001 (21)

15 Patients

17 cP* = 419 ± 194 HU (126 to 736 HU)#, 5 mP* =

(40 Plaques)

91 ± 21 HU (61 to 112 HU)#, 12 ncP* = 14 ± 26 HU (-42 bis +47 HU)#,

Kopp, 2001 (22)

6 Patients

2 cP, 2 mP and 2 ncP were accurately detected using MSCT and intravascular ultrasound

Leber, 2004 (23)

37 Patients

Sensitivity: all plaques: 85% (299/350), cP: 95% (150/158), mP: 78% (87/112), nkP: 78% (62/80) Specificity: all plaques: 92% (484/525)

Moselewski, 2004 (24)

26 Patients

Sensitivity: 91% (59/65)

(65 Plaques in

Specificity: 97% (57/59)

100 Segments) Carrascosa, 2006 (25)

40 Patients

Overall accuracy in differentiation calcified and non-calcified plaques: 99% (273/276)

Leber, 2006 (26)

20 Patients

Sensitivity: all plaques: 90% (145/161), cP: 95%

(26 Vessels

(41/43), mP: 94% (50/53), ncP: 83% (54/65),

with 161

Specificity: all plaques: 94% (192/204)

Plaques). Legend: # based on MSCT, * based on intravascular ultrasound, HU (Hounsfield unit), ncP (non-calcified plaques), mP (mixed plaques), cP (calcified plaques)

MRI is the reference standard for evaluation of global and regional function (17). MSCT has been recently shown to be highly accurate in assessing global and regional cardiac function in a study lead by the coordinating investigator of the “CAD-Man” trial (27). MRI also is the most accurate method in depicting and assessing myocardial viability and thus has the potential to further direct revascularization strategies. We currently analyze, in a systematic review the potential usefulness of MRI for predicting cardiac function and outcomes based on the results in the present literature. These results suggest that MRI actually can differentiate between patients who will benefit from revascularization and those who will not (Table 3).

13

Background _____________________________________________________________________________ Tables 3 Results of a Systematic Review Investigating the Predictive Value of Transmurality for Myocardial Viability on MRI (Late Enhancement) Publication

Patients Inclusion

Diagnostic Accuracy (Segment-Level)

Criterion Wu, 1998 (28) 44

Kim, 2000

50

(16)

Acute myocardial

◊ infarction mass correlates (p1.1) that should be the primary target for any revascularization. On no account are patients with suspected significant coronary artery stenoses on MSCT allowed to not undergo conventional coronary angiography. Ethical Considerations The therapeutic management strategy will need to be closely linked to the results of the two noninvasive tests to ensure that the outcome results will be valid for the randomized comparison of the diagnostic tests. Deviations with regard to revascularization or statin therapy need to be explained for every case that deviates from the protocol.

Based on MSCT, a significant stenosis will only be revascularized if the transmurality of viability in the corresponding myocardial area is at least 50%. Patients with multiple stenoses will be amenable to revasculariziation if at least one corresponding myocardial area shows at least 50% transmural viability. The final decision to perform revascularization (PCI or CABG) however, will be in the hand of the responsible physician. The main reason to not strictly follow the recommendations arising from the results of MSCT are ethical issues, since other, especially 34

Management Strategies _____________________________________________________________________________ clinical, factors might make it necessary to revascularize a certain coronary lesion. From a scientific perspective it would be more accurate to always accurately follow the recommendations arising from the noninvasive tests. However, the primary considerations that we should follow in trials according to GCP and the Declaration of Helsinki are “the rights, safety, and well-being of the trial subjects, which should prevail over interests of science and society”.

Thus, an individual decision for or against revascularization of certain coronary artery stenoses will be made in the trial. Nevertheless, the results from MSCT and MRI (plaques, viability, and function) shall function as recommendations and whenever these recommendations cannot be followed (due to individual reasons) a detailed explanation why the recommendations could not be followed must be given to ensure the high methodological standards set for the CAD-Man trial are met.

35

Management Strategies _______________________________________________________________________________________________________________________ Figure. 3 Management of Patients According to Recent Guidelines (54-56) Coronary Artery

No

Disease?

No Revascularization

Yes

No

Left Main Stenosis

Yes*

of at least 50%?

Yes

CABG

PCI†

EF15%) might point to possible technical insufficiencies and shall lead to immediate technical monitoring of the conduct of the tests and potential technical improvements.

The coordinator’s staff will assure the timely collection of complete and accurate data. There are two major steps associated with ensuring that accurate and complete data will be collected: 1) all persons associated with data collection should be properly trained and familiarized with the tasks that they are to perform; and 2) performance of the required procedures should be monitored and major deviations from study standards investigated.

Charité staff will prepare weekly patient recruitment reports showing the number of patients recruited for that week and cumulatively. In addition, a comparison to recruitment goals will be included. Monthly follow-up reports will also be generated, showing the number of patients that have been seen as part of the follow-up by month, by visit, and cumulatively. These reports allow the study leadership to monitor the recruitment and follow-up efforts. It is important for the statistical precision of the study to recruit all of the patients suggested by the sample size calculations and to obtain as much follow-up data as possible. In addition to the recruitment and follow-up reports, a quarterly performance report will include information on the number and percentage of missing and delinquent CRFs and data .

Written CRFs will be used to capture data electronically. The data entry program provides for editing of data, which includes range checking, table look-up for value accuracy, and intra- and inter-form logical consistency checks. If an error occurs, the system automatically notifies the user, and if the error cannot be corrected immediately, errors will be printed out in hard copy for resolution by the study data manager.

All endpoint values (events and procedural complications) from the written CRFs will be independently entered into the database by two data managers to meticulously identify potential transcription errors (by differences between the two entered values). This means that database 48

Quality Control and Assurance _____________________________________________________________________________ efforts are slightly higher than necessary. However, because of the overall importance of the endpoint values transcribed from the written CRF to the electronic data collection system this should be done as accurately as possible while maintaining reasonable efforts.

Quality assurance procedures will be implemented at every level of this study. A quality assurance procedure will also be implemented in the area of data entry, where certain key fields on each form will also be reviewed a third time by the data manager after processing. A report on quality assurance measures and activities will be prepared every six months for review by the DSMB. This report will include information on follow-up, protocol violations, and missing and delinquent CRF submission.

Original MSCT data as well as conventional coronary angiography films must be maintained and kept for a period of at least 30 years according to the Deutsche Röntgenverordnung (see information in the patient consent form).

Randomization A stratified block randomization (according to gender) with random block lengths, guaranteed random allocation, and concealment of the diagnostic approach (to the investigator recruiting patients, the investigator assessing outcomes, and the investigator performing follow-up) will be applied.

SOPs Standard operating procedures (SOPs) will be set up for the following pivotal and decisive aspects and actions during the trial: conduct and analysis of MSCT and MRI, events classification, and follow-up (Appendix 2 of this protocol).

49

Ethics _____________________________________________________________________________

13 Ethics General The study will be conducted in accordance with the protocol, the current revision of the Declaration of Helsinki, the current guideline for Good Clinical Practice, and with the applicable regulatory requirements. The study protocol will have to be approved by the institutional review board. MSCT exposes the patients to a radiation dose of approximately 5 to 10 mSv. To ensure adherence to legal regulations and safety of the patients, the Federal Office for Radiation Protection will review the study protocol. Iodinated contrast agents will be used for MSCT. These agents have a well-known low risk profile (59). Moreover, these agents will be administered only once for MSCT. The amount of contrast agent needed for MSCT (50-70 mL) is smaller than that of conventional coronary angiography (approximately 100-120 mL including cineventriculography). Patients will benefit from the detection of noncoronary causes of their symptoms by MSCT. MRI does not expose the patients to radiation and MR contrast agents have a better risk profile. Due to the importance of protecting study data at the Charité, access to all computer files and programs will be restricted to authorized personnel through the use of passwords and automatic access control at the file level. The Charité intranet has the latest firewall protection and the latest MacAfee virus protection, both of which are updated daily.

Time Intervals between Procedures For safety reasons, MSCT coronary angiography is to be performed within 24 hours after inclusion of unstable patients. In no instance may the examination be delayed beyond this period. If there is a stenosis seen on MSCT coronary angiography then MRI and conventional coronary angiography will be performed within 24 and 72 hours in patients with and without unstable angina pectoris, respectively. The independent blinded reader needs to be informed about images and is responsible for communicating his/her findings to the primary reader. Before the blinded reading has not been finalized the patient shall not undergo any further test or management procedure. Thus, for safety reasons, patients with unstable angina will only be eligible if scheduled to undergo conventional coronary angiography within the next 48 hours.

Revascularization A significant stenosis will only be revascularized if the transmurality of viability in the corresponding myocardial area is at least 50%. Patients with multiple stenoses will be amenable 50

Ethics _____________________________________________________________________________ to revasculariziation if at least one corresponding myocardial area shows at least 50% transmural viability. The final decision to perform revascularization (PCI or CABG), however, will be in the hand of the responsible physician. The main reason to not strictly follow the recommendations arising from the results of MSCT are ethical issues, since other, especially clinical, factors might make it necessary to revascularize or not to revascularize a certain coronary lesion. From a scientific perspective it would be more accurate to always accurately follow the recommendations arising from the noninvasive tests. However, the primary considerations that we should follow in trials according to GCP and the Declaration of Helsinki are “the rights, safety, and well-being of the trial subjects, which should prevail over interests of science and society”. Thus, an individual decision for or against revascularization of certain coronary artery stenoses will be made in the trial. Nevertheless, the results from MSCT and MRI (plaques, viability, and function) shall function as recommendations and whenever these recommendations cannot be followed (due to individual reasons), a detailed explanation why the recommendations could not be followed must be given to ensure the high methodological standards set for the CAD-Man trial are met.

Institutional Review Board The coordinating investigator is responsible for submitting the protocol and Informed Consent Form for the proposed clinical trial to and obtaining approval by the IRB of the Charité. This study is to be conducted according to globally accepted standards of Good Clinical Practice and in agreement with the latest revision of the Declaration of Helsinki. This protocol and any amendments will be submitted to the properly constituted IRB, in agreement with local regulations for approval of study conduct.

Federal Office for Radiation Protection After approval of the study at the IRB of the Charité, the trial protocol and the radiation characteristics of the MSCT scan will be submitted to the Federal Office for Radiation Protection for review and approval.

Modifications of the Protocol The coordinating investigator must submit necessary protocol modification to the Institutional Review Board and obtain written approval before implementation of any modifications.

51

Publication Policy _____________________________________________________________________________

14 Publication Policy The coordinating investigator and the trial statistician are responsible for the writing of the manuscript concerning the main objective of the trial. This shall be done within a period of no more than 6 months after obtaining the final follow-up data. At least 1 month prior to submission of the manuscript, the manuscript draft will be submitted to the other investigators and the DSMB (see next chapter) for review and approval. Authors of all the manuscripts generated from the study will need to fulfill all of the following three criteria according to the ICMJE Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals:

1. substantial contributions to conception and design, or acquisition of data, or analysis and interpretation of data; 2. drafting the article or revising it critically for important intellectual content; and 3.

final approval of the version to be published.

Because of the fact that 3 departments are participating in the trial, a maximum of three authors will be allowed per department plus the coordinating investigator. In addition, the two persons directly responsible for the manuscript and the independent blinded readers can be authors on the manuscript.

There will be no intermediate publications on the main objective of the trial. Each department investigator or co-investigator agrees not to publish or present on the outcomes of the study in the patient he/she has included. Secondary objectives of the trial can be published prior to publication of the main objectives of the study provided that the DSMB approves this. Publications on ancillary studies, however, should not be published prior to publication of the main objectives of the study, unless the DSMB and the coordinating investigator agree to this.

52

Organisation _____________________________________________________________________________

15 Organization Coordination Coordination of the study will be conducted by the coordinating investigator with the support of the trial statistician and the Cardiology and Emergency Department investigators. The overall leadership responsibility of the CAD-Man trial is under the direction of the coordinating investigator. The institution of the coordinating investigator (Charité, Radiology) will have the role of sponsor of the study.

DSMB The DSMB will be composed of three individuals independent of the study management and the coordinating and local investigators. Internationally recognized members with extensive experience in clinical trial statistics (Statistician), clinical cardiology (Cardiologist), and cardiovascular imaging (Radiologist) will serve as DSMB members. Thus, the DSMB consists of an odd number of members. The members will receive reimbursement for their expenses according to GCP for serving as acting members of the board. The main role and responsibilities of the DSMB are:

1. To initially review the protocol and determine a regular process for evaluation of the trial and data. 2. To review the safety data at least quarterly during the study recruitment period. 3. To recommend approval of the protocol modification, if warranted. 4. To advise the coordinating investigator directly regarding recommendations for trial modification or early trial cessation for any reason. 5. To oversee the overall scientific direction and integrity of the trial. 6. To review case report forms and standard operating procedures. 7. To review study progress. This will include study enrollment, adherence to protocol, safety and trial integrity. 8. To provide study recommendations. 9. To decide policy issues during the trial. 10. To resolve study-related issues. 11. To approve ancillary studies and the final publications. 12. To review the trial results in advance of national presentations. 13. To serve as the event committee. 53

Organisation _____________________________________________________________________________

Adjudication the events encountered during the study (cardiovascular events and procedural complications) will be one of the main roles of the DSMB (role of the event committee) since these events are the primary and main secondary outcomes of the trial. The meetings of the DSMB will be prepared by coordinator staff. Both the coordinating investigator and the trial statistician (and their substitutes) will be allowed to participate in the DSMB meetings to directly discuss potential issues and questions that should lead to immediate action.

The DSMB shall also support the dissemination of the study results to responsible federal authorities in Germany and other national and international societies to influence guidelines and recommendations for reimbursement based on the findings of the trial.

54

References _____________________________________________________________________________

16 References 1. 2.

3.

4.

5. 6. 7.

8. 9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

Ross R. Atherosclerosis--an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999;340(2):115-26. Dewey M, Borges AC, Kivelitz D, Taupitz M, Wagner S, Baumann G, et al. Coronary artery disease: new insights and their implications for radiology. Eur Radiol. 2004;14(6):1048-54. Klever-Deichert G, Hinzpeter B, Hunsche E, Lauterbach KW. [Costs of coronary heart diseases over the remaining life time in coronary heart disease cases--an analysis of the current status of coronary heart disease cases in Germany from the social perspective]. Z Kardiol. 1999;88(12):991-1000. Tatum JL, Jesse RL, Kontos MC, Nicholson CS, Schmidt KL, Roberts CS, et al. Comprehensive strategy for the evaluation and triage of the chest pain patient. Ann Emerg Med. 1997;29(1):116-25. Association AH. 2002 Heart and Stroke Statistical Update. Dallas, Texas: American Heart Association; 2001. Dewey M, Hamm B. Cost-effectiveness comparison of the most common diagnostic modalities in coronary artery disease. Dtsch Med Wochenschr. 2004;129(25-26):1415-9. Dewey M, Hamm B. Cost-effectiveness of coronary angiography and calcium scoring using CT and stress MRI for diagnosis of coronary artery disease. Eur Radiol. 2006:in revision. van Buuren F, Mannebach H, Horstkotte D. 20th report of performance data from heart catheterization laboratories in Germany. Z Kardiol. 2005;94(3):212-5. Noto TJ, Jr., Johnson LW, Krone R, Weaver WF, Clark DA, Kramer JR, Jr., et al. Cardiac catheterization 1990: a report of the Registry of the Society for Cardiac Angiography and Interventions (SCA&I). Cathet Cardiovasc Diagn. 1991;24(2):75-83. Nieman K, Cademartiri F, Lemos PA, Raaijmakers R, Pattynama PM, de Feyter PJ. Reliable noninvasive coronary angiography with fast submillimeter multislice spiral computed tomography. Circulation. 2002;106(16):2051-4. Dewey M, Laule M, Krug L, Schnapauff D, Rogalla P, Rutsch W, et al. Multisegment and halfscan reconstruction of 16-slice computed tomography for detection of coronary artery stenoses. Invest Radiol. 2004;39(4):223-9. Mollet NR, Cademartiri F, Nieman K, Saia F, Lemos PA, McFadden EP, et al. Multislice spiral computed tomography coronary angiography in patients with stable angina pectoris. J Am Coll Cardiol. 2004;43(12):2265-70. Leber AW, Knez A, Becker A, Becker C, von Ziegler F, Nikolaou K, et al. Accuracy of multidetector spiral computed tomography in identifying and differentiating the composition of coronary atherosclerotic plaques: a comparative study with intracoronary ultrasound. J Am Coll Cardiol. 2004;43(7):1241-7. Schuijf J, Bax J, Shaw L, de Roos A, Lamb H, van der Wall E, et al. Meta-analysis of comparative diagnostic performance of magnetic resonance imaging and multi-slice computed tomography for non-invasive coronary angiography. Am Heart J. 2005;in press. Dewey M, Teige F, Schnapauff D, Laule M, Borges AC, Wernecke KD, et al. Noninvasive Detection of Coronary Artery Stenoses with Multislice Computed Tomography or Magnetic Resonance Imaging. Ann Intern Med. 2006;145(6):407-15. Kim RJ, Wu E, Rafael A, Chen EL, Parker MA, Simonetti O, et al. The use of contrastenhanced magnetic resonance imaging to identify reversible myocardial dysfunction. N Engl J Med. 2000;343(20):1445-53. Bellenger NG, Burgess MI, Ray SG, Lahiri A, Coats AJ, Cleland JG, et al. Comparison of left ventricular ejection fraction and volumes in heart failure by echocardiography, 55

References _____________________________________________________________________________

18. 19. 20. 21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

radionuclide ventriculography and cardiovascular magnetic resonance; are they interchangeable? Eur Heart J. 2000;21(16):1387-96. Elliott MD, Kim RJ. Late gadolinium cardiovascular magnetic resonance in the assessment of myocardial viability. Coron Artery Dis. 2005;16(6):365-72. Bax JJ, Schuijf JD. Which role for multislice computed tomography in clinical cardiology? Am Heart J. 2005;149(6):960-1. Shan K, Constantine G, Sivananthan M, Flamm SD. Role of cardiac magnetic resonance imaging in the assessment of myocardial viability. Circulation. 2004;109(11):1328-34. Schroeder S, Kopp AF, Baumbach A, Meisner C, Kuettner A, Georg C, et al. Noninvasive detection and evaluation of atherosclerotic coronary plaques with multislice computed tomography. J Am Coll Cardiol. 2001;37(5):1430-5. Kopp AF, Schroeder S, Baumbach A, Kuettner A, Georg C, Ohnesorge B, et al. Noninvasive characterisation of coronary lesion morphology and composition by multislice CT: first results in comparison with intracoronary ultrasound. Eur Radiol. 2001;11(9):1607-11. Leber AW, Knez A, White CW, Becker A, von Ziegler F, Muehling O, et al. Composition of coronary atherosclerotic plaques in patients with acute myocardial infarction and stable angina pectoris determined by contrast-enhanced multislice computed tomography. Am J Cardiol. 2003;91(6):714-8. Moselewski F, Ropers D, Pohle K, Hoffmann U, Ferencik M, Chan RC, et al. Comparison of measurement of cross-sectional coronary atherosclerotic plaque and vessel areas by 16-slice multidetector computed tomography versus intravascular ultrasound. Am J Cardiol. 2004;94(10):1294-7. Carrascosa PM, Capunay CM, Garcia-Merletti P, Carrascosa J, Garcia MF. Characterization of coronary atherosclerotic plaques by multidetector computed tomography. Am J Cardiol. 2006;97(5):598-602. Leber AW, Becker A, Knez A, von Ziegler F, Sirol M, Nikolaou K, et al. Accuracy of 64-slice computed tomography to classify and quantify plaque volumes in the proximal coronary system: a comparative study using intravascular ultrasound. J Am Coll Cardiol. 2006;47(3):672-7. Dewey M, Teige F, Schnapauff D, Laule M, Borges AC, Wernecke KD, et al. Noninvasive detection of coronary artery stenoses with multislice computed tomography or magnetic resonance imaging. Ann Intern Med. 2006;145(6):407-15. Wu KC, Zerhouni EA, Judd RM, Lugo-Olivieri CH, Barouch LA, Schulman SP, et al. Prognostic significance of microvascular obstruction by magnetic resonance imaging in patients with acute myocardial infarction. Circulation. 1998;97(8):765-72. Sandstede JJ, Lipke C, Beer M, Harre K, Pabst T, Kenn W, et al. Analysis of first-pass and delayed contrast-enhancement patterns of dysfunctional myocardium on MR imaging: use in the prediction of myocardial viability. AJR Am J Roentgenol. 2000;174(6):1737-40. Choi KM, Kim RJ, Gubernikoff G, Vargas JD, Parker M, Judd RM. Transmural extent of acute myocardial infarction predicts long-term improvement in contractile function. Circulation. 2001;104(10):1101-7. Gerber BL, Garot J, Bluemke DA, Wu KC, Lima JA. Accuracy of contrast-enhanced magnetic resonance imaging in predicting improvement of regional myocardial function in patients after acute myocardial infarction. Circulation. 2002;106(9):1083-9. Schvartzman PR, Srichai MB, Grimm RA, Obuchowski NA, Hammer DF, McCarthy PM, et al. Nonstress delayed-enhancement magnetic resonance imaging of the myocardium predicts improvement of function after revascularization for chronic ischemic heart disease with left ventricular dysfunction. Am Heart J. 2003;146(3):53541. 56

References _____________________________________________________________________________ 33.

34.

35.

36. 37.

38.

39.

40. 41. 42.

43.

44.

45.

46.

47.

48.

49.

Van Hoe L, Vanderheyden M. Ischemic cardiomyopathy: value of different MRI techniques for prediction of functional recovery after revascularization. AJR Am J Roentgenol. 2004;182(1):95-100. Ichikawa Y, Sakuma H, Suzawa N, Kitagawa K, Makino K, Hirano T, et al. Late gadolinium-enhanced magnetic resonance imaging in acute and chronic myocardial infarction. Improved prediction of regional myocardial contraction in the chronic state by measuring thickness of nonenhanced myocardium. J Am Coll Cardiol. 2005;45(6):901-9. Bodi V, Sanchis J, Lopez-Lereu MP, Losada A, Nunez J, Pellicer M, et al. Usefulness of a comprehensive cardiovascular magnetic resonance imaging assessment for predicting recovery of left ventricular wall motion in the setting of myocardial stunning. J Am Coll Cardiol. 2005;46(9):1747-52. Falk E, Shah PK, Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation. 1995;92(3):657-71. Alderman EL, Corley SD, Fisher LD, Chaitman BR, Faxon DP, Foster ED, et al. Fiveyear angiographic follow-up of factors associated with progression of coronary artery disease in the Coronary Artery Surgery Study (CASS). CASS Participating Investigators and Staff. J Am Coll Cardiol. 1993;22(4):1141-54. Nobuyoshi M, Tanaka M, Nosaka H, Kimura T, Yokoi H, Hamasaki N, et al. Progression of coronary atherosclerosis: is coronary spasm related to progression? J Am Coll Cardiol. 1991;18(4):904-10. Wagner A, Mahrholdt H, Holly TA, Elliott MD, Regenfus M, Parker M, et al. Contrastenhanced MRI and routine single photon emission computed tomography (SPECT) perfusion imaging for detection of subendocardial myocardial infarcts: an imaging study. Lancet. 2003;361(9355):374-9. Mahnken AH, Gunther RW, Krombach G. Kontrastangehobene MRT und MSCT zur kardialen Vitalitätsdiagnostik. Fortschr Röntgenstr. 2006;178(8):771-80. Diamond GA. A clinically relevant classification of chest discomfort. J Am Coll Cardiol. 1983;1(2 Pt 1):574-5. Dewey M, Hoffmann H, Hamm B. Multislice CT Coronary Angiography: Effect of Sublingual Nitroglycerine on the Diameter of Coronary Arteries. Fortschr Röntgenstr. 2006;178(6):in press. Miller S, Simonetti OP, Carr J, Kramer U, Finn JP. MR Imaging of the heart with cine true fast imaging with steady-state precession: influence of spatial and temporal resolutions on left ventricular functional parameters. Radiology. 2002;223(1):263-9. Griswold MA, Jakob PM, Heidemann RM, Nittka M, Jellus V, Wang J, et al. Generalized autocalibrating partially parallel acquisitions (GRAPPA). Magn Reson Med. 2002;47(6):1202-10. Lorenz CH, Walker ES, Morgan VL, Klein SS, Graham TP, Jr. Normal human right and left ventricular mass, systolic function, and gender differences by cine magnetic resonance imaging. J Cardiovasc Magn Reson. 1999;1(1):7-21. Yamaoka O, Yabe T, Okada M, Endoh S, Nakamura Y, Mitsunami K, et al. Evaluation of left ventricular mass: comparison of ultrafast computed tomography, magnetic resonance imaging, and contrast left ventriculography. Am Heart J. 1993;126(6):1372-9. Juergens KU, Grude M, Maintz D, Fallenberg EM, Wichter T, Heindel W, et al. Multidetector row CT of left ventricular function with dedicated analysis software versus MR imaging: initial experience. Radiology. 2004;230(2):403-10. Dirksen MS, Bax JJ, de Roos A, Jukema JW, van der Geest RJ, Geleijns K, et al. Usefulness of dynamic multislice computed tomography of left ventricular function in unstable angina pectoris and comparison with echocardiography. Am J Cardiol. 2002;90(10):1157-60. Cerqueira MD, Weissman NJ, Dilsizian V, Jacobs AK, Kaul S, Laskey WK, et al. Standardized myocardial segmentation and nomenclature for tomographic imaging of the 57

References _____________________________________________________________________________

50.

51.

52. 53.

54.

55.

56.

57.

58.

59.

60.

61.

heart: a statement for healthcare professionals from the Cardiac Imaging Committee of the Council on Clinical Cardiology of the American Heart Association. Circulation. 2002;105(4):539-42. Simonetti OP, Kim RJ, Fieno DS, Hillenbrand HB, Wu E, Bundy JM, et al. An improved MR imaging technique for the visualization of myocardial infarction. Radiology. 2001;218(1):215-23. Gupta A, Lee VS, Chung YC, Babb JS, Simonetti OP. Myocardial infarction: optimization of inversion times at delayed contrast-enhanced MR imaging. Radiology. 2004;233(3):921-6. Bossuyt PM, Lijmer JG, Mol BW. Randomised comparisons of medical tests: sometimes invalid, not always efficient. Lancet. 2000;356(9244):1844-7. Herzog C, Dogan S, Diebold T, Khan MF, Ackermann H, Schaller S, et al. Multi-detector row CT versus coronary angiography: preoperative evaluation before totally endoscopic coronary artery bypass grafting. Radiology. 2003;229(1):200-8. Eagle KA, Guyton RA, Davidoff R, Edwards FH, Ewy GA, Gardner TJ, et al. ACC/AHA 2004 guideline update for coronary artery bypass graft surgery: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1999 Guidelines for Coronary Artery Bypass Graft Surgery). Circulation. 2004;110(14):e340-437. Gibbons RJ, Abrams J, Chatterjee K, Daley J, Deedwania PC, Douglas JS, et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stable angina--summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Chronic Stable Angina). Circulation. 2003;107(1):149-58. Smith SC, Jr., Dove JT, Jacobs AK, Kennedy JW, Kereiakes D, Kern MJ, et al. ACC/AHA guidelines for percutaneous coronary intervention (revision of the 1993 PTCA guidelines)-executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines (Committee to revise the 1993 guidelines for percutaneous transluminal coronary angioplasty) endorsed by the Society for Cardiac Angiography and Interventions. Circulation. 2001;103(24):3019-41. Gibbons RJ, Abrams J, Chatterjee K, Daley J, Deedwania PC, Douglas JS, et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stable angina--summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines (Committee on the Management of Patients With Chronic Stable Angina). J Am Coll Cardiol. 2003;41(1):159-68. Hachamovitch R, Berman DS, Kiat H, Bairey-Merz N, Cohen I, Cabico JA, et al. Gender-related differences in clinical management after exercise nuclear testing. J Am Coll Cardiol. 1995;26(6):1457-64. Katayama H, Yamaguchi K, Kozuka T, Takashima T, Seez P, Matsuura K. Adverse reactions to ionic and nonionic contrast media. A report from the Japanese Committee on the Safety of Contrast Media. Radiology. 1990;175(3):621-8. Hoffmann U, Moselewski F, Nieman K, Jang IK, Ferencik M, Rahman AM, et al. Noninvasive assessment of plaque morphology and composition in culprit and stable lesions in acute coronary syndrome and stable lesions in stable angina by multidetector computed tomography. J Am Coll Cardiol. 2006;47(8):1655-62. Luepker RV, Apple FS, Christenson RH, Crow RS, Fortmann SP, Goff D, et al. Case definitions for acute coronary heart disease in epidemiology and clinical research studies: a statement from the AHA Council on Epidemiology and Prevention; AHA Statistics Committee; World Heart Federation Council on Epidemiology and Prevention; the European Society of Cardiology Working Group on Epidemiology and Prevention; 58

References _____________________________________________________________________________ Centers for Disease Control and Prevention; and the National Heart, Lung, and Blood Institute. Circulation. 2003;108(20):2543-9.

59

Appendices _____________________________________________________________________________

Appendices 1 CRFs Final or drafts of the CRFs that are to be used in the study.

2 SOPs Performance and analysis of MSCT and MRI, events classification, and follow-up

60

Appendix 1 _____________________________________________________________________________

Appendix 1 CRFs Patient Information Patienteninformation Patienteninformation zur Studie: “Coronary Artery Disease Management with Multislice Computed Tomography and Magnetic Resonance Imaging” „Management der Koronaren Herzkrankheit mittels Mehrschicht-Computertomographie und Magnetresonanztomographie“

Sehr geehrte Patientin, sehr geehrter Patient,

wir bitten Sie um Ihr Einverständnis für die Durchführung einer Computertomografie zum Ausschluss oder Nachweis einer Koronaren Herzkrankheit und Modifikation der weiteren Behandlung (Management) im Rahmen der Untersuchung „Coronary Artery Disease Management with Multislice Computed Tomography and Magnetic Resonance Imaging in Patients with Atypical Angina Pectoris (CAD-Man)“. Diese Studie wird von der Charité in Berlin koordiniert (Sponsor: Institut für Radiologie, Charité, Charitéplatz 1, 10117 Berlin, Tel. 030 4505 27296). Am Institut für Radiologie der Charité sind als Prüfärzte an dieser Studie beteiligt: Prof. Dr. Marc Dewey, Dr. Elke Zimmermann, Dr. Matthias Rief. Die Studie findet in Zusammenarbeit mit der Klinik für Kardiologie (Prüfärzte: Prof. Karl Stangl, PD Dr. Michael Laule) statt. In dieser Studie soll die Mehrschicht-Computertomografie (CT) auf ihren Effekt auf die Behandlung von Patienten mit Verdacht von Stenosen (Verengungen) der Koronararterien (Herzkranzgefäße) im Vergleich zur konventionellen Koronarangiografie mit dem Herzkatheter überprüft werden. Der Behandlungspfad basierend auf den Ergebnissen der CT besteht aus der derzeitigen Standardbehandlung beeinflusst durch die Ergebnisse dieses nichtinvasiven Verfahrens (CT). Dieser CT-Behandlungspfad wird verglichen mit der Standardbehandlung basierend auf der konventionellen Koronarangiographie (Herzkatheteruntersuchung) ohne dass eine CT durchgeführt wird. Die Entscheidung welcher der beiden Behandlungspfade (CT oder Herzkatheteruntersuchung) bei Ihnen durchgeführt wird, erfolgt durch ein zufälliges Losverfahren mit einer 50 : 50 Chance dem einen oder anderen Behandlungspfad zugeteilt zu 61

Appendix 1 _____________________________________________________________________________ werden. Diese Entscheidung kann sowohl durch Sie als auch Ihre behandelnden Ärzte nicht beeinflusst werden. Es ist eine Nachbeobachtung der Patienten in der Studie in beiden Behandlungsgruppen über 3 Jahre nach Beginn der Studie vorgesehen. Hieran möchten wir Sie bitten sich ebenfalls zu beteiligen, da nur auf diesem Weg der mögliche Erfolg aber auch die Nachteile des CT-Behandlungspfades erkannt werden können.

Darstellung der Herzkranzgefäße (Koronararterien) und von Veränderungen in der Gefäßwand (Plaques) mit der CT In den letzten Jahren (beginnend in 1998) ist mit der Mehrschicht-CT eine Methode entwickelt worden, die die zuverlässige Darstellung der Koronararterien (Herzkranzgefäße) ohne die Anwendung eines Arterienkatheters erlaubt. Die Genauigkeit bei der Erkennung von Patienten mit Verengungen an den Herzkranzgefäßen betrug in bisherigen Untersuchungen ca. 95-97%, das Vorhandensein von Stenosen (Einengungen) bei Patienten kann mit einer hohen Sicherheit ausgeschlossen werden (negativer Vorhersagewert: 95%). Mit der neuesten Gerätegeneration, die in dieser Studie zur Anwendung kommen wird – der 320-Schicht-CT – wird diese Genauigkeit weiter verbessert. Somit erscheint es möglich, mit der CT zuverlässig das Vorhandensein von Einengungen bei Patienten mit Verdacht auf Stenosen ohne die Notwendigkeit eines Arterienkatheters auszuschließen. Andererseits ist es evtl. möglich durch die genaue Darstellung der Einengungen und der diesen Einengungen zu Grunde liegenden Plaques (Gefäßwandveränderungen) eine evtl. notwendige nachfolgende Wiedereröffnung des Gefäßes korrekt vorherzusagen und des weiteren positiv zu beeinflussen (z.B. durch Daten zur Länge der Einengungen und des Vorhandenseins weitere Plaques, die u.U. in der Herzkatheteruntersuchung nicht sichtbar sind). Auch die medikamentöse Behandlung wird basierend auf der CT durch die Erkennung von Plaques verändert. Es können mit der CT zuverlässig mit einer Genauigkeit von 80-90% derartige Plaques, die unter Umständen aktuell nicht zu hochgradigen Einengungen (Stenosen) führen, jedoch je nach Zusammensetzung (nicht-kalzifiziert bzw. kalzifiziert) ein erhöhtes Risiko zur Ruptur der Gefäßwand besitzen, erkannt werden. Sollten nicht-kalzifizierte Plaques in der CT erkannt werden, dann soll unabhängig von den Blutfettwerten nachfolgend eine Therapie mittels Statinen = Blutfettsenkende Medikamente (Synonyme: Lipidsenker, CSEHemmer, Beta-HMG-CoA-Reduktase-Hemmer) in der Standarddosis durch Ihren Hausarzt/behandelnden Kardiologen begonnen und für mind. 1 Jahre fortgeführt werden. Sollte sich nach Ablauf der Nachbeobachtungszeit ein Vorteil dieses Managements herausstellen, sollte diese Behandlung fortgeführt werden.

62

Appendix 1 _____________________________________________________________________________ Darstellung der Vitalität des Herzens (Myokardvitalität) und der Herzfunktion mit der MRT Die MRT wird zur Darstellung der Vitalität des Herzens und der Herzfunktion, ausschließlich bei Patienten mit Stenosen (Einengungen), die im CT nachgewiesen wurden, durchgeführt. Die Magnetresonanztomografie (MRT) ist die Referenzmethode zur Abbildung der Myokardvitalität und -funktion. Es hat sich gezeigt, dass bei Patienten mit nur noch geringer Vitalität des Herzens (4,0 cm) Beschreibung: ………………………………|__|__|.|__| cm Pleuraergüsse, Beschreibung: ………………………………………………………….. andere Befunde: ………………………………………………………………………... folgende kardiale Befunde: Perikarderguss, Beschreibung: …………………………………………………………. Klappenverkalkungen, Beschreibung: ………………………………………………..... ……………………………………………………………………………………….... …… andere Befunde: ………………………………………………………………………...

Empfohlenes weiteres Vorgehen: ………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………………………

Vorgehen bei pulmonalen Rundherden von -

1,0 cm Größe und geringer Malignitätswahrscheinlichkeit: 3-Monats follow-up, wenn dann konstant 12-Monats follow-up, wenn progredient: Biopsie

-

>1,0 cm Größe und hoher Malignitätswahrscheinlichkeit: Biopsie des größten Herdes An Hand der Richtlinien der EU-ELCDG trial

111

Appendix 1 ___________________________________________________________________________ Qualitative Auswertung RCA

LMA (5)

(1,2,3,4)

LAD (6,7,

LCX (11,12,

8,9,10)

13,14,15)

Gesamtlänge in mm Gesamtlänge in mm ohne Bewegungsartefakte Kontrast * Kontinuität # Seitenäste $

Rauschen § ( SD of CT density in a region of interest placed in the aortic root) Signalintensität ( Blut, SIBlut, 5mm distal des Abgangs oder der Bifurkation gemessen) Signalintensität § (surrounding) Signalintensität ( Blut, SIBlut, 5mm distal des Abgangs 1.Seitenastes) Signalintensität § (surrounding) Signalintensität ( Blut, SIBlut, 5mm distal des Abgangs 2.Seitenastes) Signalintensität § (surrounding) * Kontrast (1=ungenügend, 2=genügend, 3=befriedigend, 4=gut, 5=sehr gut)

# Kontinuität der Koronararterien (1=keine Darstellung, 2=schlechte oder fragmentarische Darstellung der Koronararterien mit mind. 2 Unterbrechungen, 3=2/3 dargestellt, maximal eine Unterbrechung, 4= 2/3 ohne Unterbrechung dargestellt, 5=komplett ohne Unterbrechung dargestellt)

$ Seitenäste der Koronararterien (1=keine Seitenäste sichtbar, 2=Ursprung eines Seitenastes sichtbar 3=Ursprung mehrer Seitenäste sichtbar 4=ein kompletter Seitenast sichtbar 5= mind. zwei Seitenäste sichtbar)

§ Die Signalintensität wird in Houndsfield Units gemessen

112

Appendix 1 ___________________________________________________________________________ Ca- Score Agatston

Volume

RCA LM LAD LCX

113

Appendix 1 ___________________________________________________________________________

MRT Vitalität und Funktion Will be completed during and immediately after imaging. MRI does not need to be conducted but will be done for comparison if possible. Der Patient besitzt keine Kontraindikationen für die Durchführung einer MRT Untersuchungstag:

|__|__| . |__|__| . |__|__|__|__|

Untersuchungsbeginn: |__|__| . |__|__| Uhr

Untersuchungsende: |__|__| . |__|__| Uhr

Kontrastmittel: ………………. Menge: |__|__|__| ml Herzfrequenz während der Untersuchung: |__|__|__| bmp

Funktion EF: |__|__|.|__|%, EDV: |__|__|__|.|__|ml, ESV: |__|__|__|.|__|ml, SV: |__|__|__|.|__|ml, MM: |__|__|__|.|__|g Funktionsstörungen 1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

Wenn ALLE Segmente = 1 hier markieren:

1= Normokinesie, 2= Hypokinesie, 3= Akinesie, 4= Dyskinesie Vitalität 1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

Wenn ALLE Segmente = 1 hier markieren:

1= 100% Vitalität, 2= 99-75% Vitalität transmural (Flächenbezogen analog zu Kim 2000), 3= 74-50% Vitalität, 4= 49-25% Vitalität, 5= 24-0% Vitalität 114

Appendix 1 ___________________________________________________________________________

Conventional Coronary Angiography Consists of one CRF for each conducting and evaluating the scan. Will be completed during and immediately after catheterization or after CT if catheterization is deemed to be not necessary. Bildqualität: Gesamtbildqualität: 5 Segment Wenn

4

3

2

1

nicht beurteilbar

QCA

QCA

Diagnostik

ungenügende 1=ja (mind. 50%)

Ref. D

Sten. D (mm)/

Durchmesser:

Qualität,

(mm)

Länge der Stenose

Strahlenexposition für

(mm)

diagnostische Untersuchung

Sign. Stenose?

6 French

markieren und

(µGy*m²):

/Warum?*

A: |__||__|__|__|.|__|

1

/

/

2

/

/

3

/

/

B: |__||__|__|__|.|__| Von: ___________

Abs. Durchl Zeit: ____ Kontrastmittel für diagnostische Untersuchung:

4a (PD)

|__|__|__|.|__| ml ges. davon

4b (PL) 5

Bis: ___________

|__|__|__|.|__| ml für Levo

/

/

Gesamt Strahlenexposition gesamt (inkl.

6

/

/

7

/

/

8

/

/

9

/

/

10

/

/

11

/

/

Intervention) (µGy*m²): A: |__||__|__|__|.|__| B: |__||__|__|__|.|__| Gesamtzeit Von: ___________ Bis: ___________

Abs. Durchl Zeit: ____

Kontrastmittel gesamt (inkl. Intervention)

12

/

/

|__|__|__|.|__| ml

13

/

/

Levokardiographie: EF: |__|__|%

14

/

/

15

/

/

16 (IM)

/

/

EDV: |__|__|__|.|__|ml ESV: |__|__|__|.|__|ml SV: |__|__|__|.|__|ml

* Gründe: 1. Gefäß nicht sondierbar, 2. zu geringer Kontrast, 3. zu geringer Gefäßdurchmesser. Sollte eines der 15 Segmente nicht beurteilbar sein, wird die Beurteilung aus der CT, wenn vorhanden für das weitere Management benutzt.

Patientenbeurteilung KHK (1=ja, 2=nein, 3=nicht beurteilbar):

115

Appendix 1 _____________________________________________________________________________

Patient Acceptance Questionnaire Will be explained to the patients prior to any imaging procedures and will be collected in an interview from the patient after all imaging procedures during the management strategy have been completed. The questionnaires will be modified according to the participation of the patient in the control or intervention group. A follow-up questionnaire about patient acceptance will be repeated at final follow-up. Zufriedenheit mit den Untersuchungen/Behandlungspfaden (CT) Im Folgenden möchten wir Ihnen einen Fragebogen zur Patientenakzeptanz im Rahmen der „CAD-Man-Studie“ vorstellen. Diesen Bogen sollten Sie bereits vor der Absolvierung der einzelnen Untersuchungen lesen, um sicher zu stellen, dass Sie in der Lage sein werden nachdem alle Untersuchungen abgeschlossen sind auf die nachfolgenden Fragen zu antworten. Wir werden Sie mit dem Fragebogen vor allem zur Zufriedenheit mit den einzelnen Untersuchungen aus Ihrer ganz persönlichen Sicht befragen. Wir möchten Ihnen versichern, dass Ihre Antworten keinen Einfluss auf Ihre weitere Behandlung haben werden egal wie kritisch oder positiv Ihre Antworten ausfallen mögen. Sollten bei Ihnen nur einige der nachfolgenden Untersuchungen durchgeführt worden sein, dann beantworten Sie bitte nur die zugehörigen Fragen. CT 1. Wie bewerten Sie Vorbereitung und Aufklärung zu dieser Untersuchung? sehr gut

gut

befriedigend

genügend

schlecht

2. Wie groß war Ihre Besorgnis vor der Untersuchung? keine Besorgnis

sehr gering

gering

stark

sehr stark

Wenn Sie besorgt waren: Warum waren Sie besorgt? …………………………….. 3. Wie beurteilen Sie den Komfort bei der Untersuchung? sehr gut

gut

befriedigend

genügend

schlecht

4. Wie hilflos fühlten Sie sich (wie peinlich war es) bei und nach der Untersuchung? gar nicht

wenig

mittelgradig

stark

sehr stark

5. Beurteilen Sie bitte auf dieser Skala Ihre Schmerzen während und nach der Untersuchung. keine Schmerzen

maximaler Schmerz

6. Gab es aus Ihrer Sicht Komplikationen bei oder in Folge der Untersuchung? ja

nein

Wenn es Komplikationen gab, welcher Art waren diese? .......................................................... 7. Würden Sie eine erneute Untersuchung mit der CT bei sich durchführen lassen? ja

nein

ich weiß nicht

8. Wie bewerten Sie insgesamt Ihre Zufriedenheit mit dieser Untersuchung? 116

Appendix 1 _____________________________________________________________________________ sehr gut

gut

befriedigend

genügend

schlecht

MRT 1. Wie bewerten Sie Vorbereitung und Aufklärung zu dieser Untersuchung? sehr gut

gut

befriedigend

genügend

schlecht


sehr gering

gering

stark

sehr stark


gut

befriedigend

genügend

schlecht


wenig

mittelgradig

stark

sehr stark


maximaler Schmerz


nein

Wenn es Komplikationen gab, welcher Art waren diese? .......................................................... 7. Würden Sie eine erneute Untersuchung mit der MRT bei sich durchführen lassen? ja

nein

ich weiß nicht

8. Wie bewerten Sie insgesamt Ihre Zufriedenheit mit dieser Untersuchung? sehr gut

gut

befriedigend

genügend

schlecht

Herzkatheter 1. Wie bewerten Sie Vorbereitung und Aufklärung zu dieser Untersuchung? sehr gut

gut

befriedigend

genügend

schlecht


sehr gering

gering

stark

sehr stark


gut

befriedigend

genügend

schlecht


wenig

mittelgradig

stark

sehr stark


maximaler Schmerz


nein

Wenn es Komplikationen gab, welcher Art waren diese? .......................................................... 117

Appendix 1 _____________________________________________________________________________ 7. Würden Sie eine erneute Untersuchung mit dem Herzkatheter bei sich durchführen lassen? nein

ja

ich weiß nicht

8. Wie bewerten Sie insgesamt Ihre Zufriedenheit mit dieser Untersuchung? sehr gut

gut

befriedigend

genügend

schlecht

Zusammenfassung 1. Welche Untersuchungsmethode würden Sie insgesamt bevorzugen (1 – 3 in absteigender Reihenfolge)? Wenn bei Ihnen nur die CT durchgeführt wurde, dann ist eine Antwort hier nicht notwendig. Wenn bei Ihnen keine MRT und nur die CT und der Herzkatheter durchgeführt wurden, dann bringen Sie bitte auch nur diese beiden Methoden in eine Reihenfolge. 1. ……..………..…… 2. ……..………..…… 3. ……..………..…… 2. Bitte beschreiben Sie im folgenden Freitext Ihnen wichtige Einzelheiten zu Ihrer Zufriedenheit mit den bei Ihnen durchgeführten Methoden (die anderen Methoden müssen Sie nicht beurteilen), insbesondere können Sie in der Tabelle die für Sie wichtigsten Vor- und Nachteile der jeweiligen Untersuchungsmethode angeben. …………………………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………………………… Vorteile

Nachteile

CT

MRT

Herzkatheter 3. Wie bewerten Sie insgesamt Ihre Zufriedenheit mit dem Ihnen per Zufall zugewiesenen Behandlungspfad (CT oder Herzkatheter)? sehr gut

gut

befriedigend

genügend

schlecht

4. Wenn Sie sich selbst Ihren Behandlungspfad hätten auswählen dürfen, welcher wäre dies gewesen? CT

Herzkatheter

ich weiß nicht

, Bitte beschreiben Sie im folgenden Freitext

warum Sie so entscheiden würden bzw. warum Sie sich nicht sicher sind? …………………………………………………………………………………………………… 118

Appendix 1 _____________________________________________________________________________ …………………………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………………………… 5. Wenn Sie der CT-Behandlungsgruppe zugeordnet wurden, Glauben Sie, dass die CT Ihre Behandlung verbessert bzw. vereinfacht hat? ja

nein

ich weiß nicht

, Bitte beschreiben Sie im folgenden Freitext warum

Sie dies glauben bzw. nicht glauben bzw. warum Sie sich nicht sicher sind? …………………………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………

119

Appendix 1 _____________________________________________________________________________

Procedural Complications and Events after Imaging and Revascularization (PCI and/or CABG) Will be filled out and completed during the entire stay and immediately after 2 days have went by after the procedures as the main outcome of the study, respectively. Includes adverse events (including cardiovascular events) during hospitalization. Duration of hospitalization will be recorded in addition.

120

Appendix 1 _____________________________________________________________________________

Letter to the Responsible General Practitioner/Cardiologist The responsible physician will receive a letter from the coordinator indicating that the patient was included in the CAD-Man trial. The responsible physician will be informed about the fact that the patient has allowed to directly transfer information to the coordinator of the trial. Moreover, the physician will be kindly asked for support of the study by adhering to the study recommendations and assisting the follow-up and event registration procedure.

The responsible physician will be provided with a standard form for reporting of events or new symptoms. We will also encourage the physician to directly contacting us with any study-related questions. In case of any new symptoms warranting conventional coronary angiography during follow-up the patients in the intervention group shall undergo CT-based management again to detect new plaques or stenoses.

Moreover, the physician will be encouraged to perform a standard exercise ECG at the time of the final follow-up of each patient and referring the patient (if a participant in the intervention group) to the Radiology investigator for CT coronary angiography at final follow-up in case no revascularization had been performed to assess the development of coronary artery plaques and detection of coronary artery stenoses.

121

Appendix 1 _____________________________________________________________________________

Follow-Up 6-12 months, 1-2 years, and after 3 years after Randomization Will be completed at 6-12 months, 1-2 years, and after 3 years after inclusion of each patient. The CRFs for demographics, medications, medical and cardiovascular history will be repeated at this follow-u examination in a written format and on the phone if missing values are found to be present. Also hard and soft cardiovascular events are included in this follow-up. In addition, the nutrition, physical activity, depression (HADS), EuroQuol, and MacNew questionnaire will all be repeated as well as all data relevant to cost-effectiveness analyses will be collected.

122

Appendix 2 _____________________________________________________________________________

Appendix 2 SOPs SOP 1 Performance of MSCT The performance of MSCT will be structured and organized according to this SOP which will be further developed. MRI is also structured using this SOP but is not required for inclusion in the trial.

Zeitlicher Ablauf Die MSCT-Koronarangiographie muss bei instabilen Patienten innerhalb von 24 h nach Einschluss des Patienten durchgeführt werden. Dieses Zeitintervall darf aus Sicherheitserwägungen nicht verlängert werden. Auch aus Sicherheitsgründen darf der Zeitabstand zwischen CT und evtl. nachfolgender konventioneller Koronarangiographie max. 24 bzw. 72 h für Patienten mit instabiler Anginga pectoris betragen. Die Beachtung dieser zeitlichen Rahmenbedingungen zur Durchführung ist Aufgabe der Radiology und Cardiology investigator. MSCT Unmittelbar vor der Untersuchung muss durch den Radiology investigator bzw. durch den von ihm/ihr bestimmten Vertreter erneut geprüft werden, ob der Patient die Einschlusskriterien alle erfüllt und kein Ausschlusskriterium auf den Patienten zutrifft. Hierzu wird der entsprechende CRF-Bogen benutzt und der Patient erneut kurz befragt.

Der Patient muss vor der Untersuchung durch den Radiology investigator bzw. durch den von ihm/ihr bestimmten Vertreter über den Ablauf der CT und die aus Patientensicht zu beachtenden Kernpunkte informiert werden. Dies sind: 1. Der Patient sollte während der gesamten Untersuchung in Rückenlage still liegen und sich nicht bewegen. Bewegungen der Arme und Beine sind jedoch erlaubt. 2. Ein Atemkommando (“Bitte einatmen und nicht mehr atmen”) wird erfolgen um den Patienten zum Anhalten der Luft zu bewegen. Der Patient sollte hierbei ein maximales Luftholen vermeiden, da dadurch die Kontrastmittelanflutung reduziert werden kann. Vielmehr sollt der Patient aufgefordert werden auf ca. 80% der Einatemkapazität konstant die Luft anzuhalten. 3. Ein EKG wird auf dem ventralen Brustkorb des Patienten so platziert, dass Ableitungen mit max. Höhe der R-Zacken vorliegen. Der Patienten sollte sich nicht stark bewegen – insbesondere sind Muskelanspannungen zu vermeiden, da hierdurch das EKG negativ 123

Appendix 2 _____________________________________________________________________________ beeinflusst werden kann. 4. Vor der Kontrastmittelgabe ist zu klären, ob der Patient bereits allergoide Reaktionen auf Röntgenkontrastmittel gezeigt hat. Sollte dies der Fall sein oder andere Gründe vorliegen (z.B. schwere Nahrungsmittelallergie und gleichzeitiges Asthma) wird an Hand der lokalen Standards eine antiallergische Prämedikation (z.B. Corticoide, Antihistaminika) erfolgen. 5. Die Kontrastmittelgabe kann zu einem ausgeprägten Wärmegefühlt im gesamten Körper oder Körperteilen führen. Dies wird dem Patienten vor der Untersuchung erläutert und unmittelbar vor der Kontrastmittelgabe wird der Patient darüber informiert, dass die Kontrastmittelgabe sogleich erfolgen wird. 6. Es besteht die Notwendigkeit einer sublingualen Nitroglyceringabe in der CT (Nitrolingual N Spray, Pohl-Boskamp, 0,8 mg sublingual=unter die Zunge). Dieses Medikament besitzt jedoch sogenannte Kontraindikationen (Gegenanzeigen für eine Gabe des Mittels). Diese müssen im Gespräch mit dem Patienten ausgeschlossen werden. Sollten Kontraindikationen bestehen, wird die Untersuchungen ohne Nitroglycerin durchgeführt. Folgende Kontraindikationen sind zu beachten: schwere Aortenstenose, bekannte Unverträglichkeit gegenüber Nitroglycerin, die Einnahme von Phosphodiesterasehemmern (z.B.Viagra=Sildenafil), das Vorhandensein einer hypertrophen obstruktiven Kardiomyopathie, ein systolischer Blutdruck von weniger als 100 mm Hg (muss zu diesem Zeitpunkt nach mind. 5 min Liegen gemessen werden). Der Patient kann darüber informiert werden, dass das Nitroglycerin einen minzartigen Geschmack besitzt. 7. Um eine möglichst niedrige Herzfrequenz zu erzielen soll der Patienten möglichst während der Untersuchung entspannt sein und eine minimale körperliche Aktivität (z.B. Sprechen) aufweisen. Um die Herzfrequenz weiter zu senken ist eine zusätzliche intravenöse Gabe eines Betablockers (Esmolol) unter Umständen (bei einer Herzfrequenz von ≥65 Schlägen pro Minute) notwendig. Dieses Medikament besitzt jedoch sogenannte Kontraindikationen (Gegenanzeigen für eine Gabe des Mittels). Diese Kontraindikationen müssen im Gespräch mit dem Patienten ausgeschlossen werden. Sollten Kontraindikationen bestehen, wird die Untersuchungen mit Ivabradin oder ohne Betablocker durchgeführt. Folgende Kontraindikationen sind zu beachten: schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) und schweres Asthma bronchiale. Als intravenöser Betablocker wird das kurz wirksame Medikament Esmolol (Brevibloc) in einer maximalen Dosis von 600 mg empfohlen. Im Gegensatz zum bekannteren 124

Appendix 2 _____________________________________________________________________________ Metoprolol besitzt Esmolol eine deutlich kürzere Halbwertzeit, so dass bei Nebenwirkungen (z.B. starke übermäßige Reduktion der Herzfrequenz und des Blutdrucks) diese schneller abklingen. Als Initialdosis haben sich ca. 30 mg Esmolol bewährt. Zur weiteren Herzfrequenzreduktion sollten abhängig von der Herzfrequenzreaktion (mind. 1 min Beobachtungszeit vor erneuter Gabe einer Dosis) pro Minute ca. 10-30 mg Esmolol intravenös injiziert werden. 8. Diabetiker, die Metformin oder metforminhaltige Medikamente einnehmen und gleichzeitig einen erhöhten Kreatininwert bzw. reduzierte Kreatininclearance (s. CRF, Medical History) aufweisen sollten für 2 Tage nach der Kontrastmittelgabe kein Metformin einnehmen. Eine kurzfristige Umstellung auf Insulin oder andere Medikamente ist möglich und sollte den lokalen Standards folgen. Der Kreatininwert wird bei allen Patienten an Hand der lokalen Richtlinien nach 1 und 2 Tagen kontrolliert werden um sicher zu stellen, dass keine kontrastmittelinduzierte Nephropathie aufgetreten ist. Scout In der nachfolgenden CT-Untersuchung werden zuerst Scoutscans akquiriert um den Bereich des nachfolgenden Scan für die CT-Koronarangiographie festzulegen. Kontrastmittel Über einen venösen Verweilkatheter (Flexüle) mit einem Durchmesser von 18 oder 20 Gauge wird das zugelassene iod-haltige Röntgen-Kontrastmittel (Xenetix, 350 mg/ml Iodkonzentration) für die Untersuchung injiziert. Vorzugsweise sollte der rechte Arm für die Flexüle verwendet werden, da hierdurch die Kontrastmittelanflutung verkürzt wird und der Bolus kompakter das Herz erreicht. Die Flussgeschwindigkeit des Kontrastmittels beträgt bei Patienten mit einem Körpergewicht von unter 60 kg 4 ml/s, bei Patienten mit einem höheren Körpergewicht 5 ml/s. Das Kontrastmittel wird über einen automatischen Injektor gefolgt von einer NaCl-Injektion (mit dem Fluss der Kontrastmittelphase (4 oder 5 ml/s) und einer Gesamtmenge von mind. 40 ml) injiziert. Eine so genannte „Region of Interest“ wird in der Aorta descendens platziert und dazu benutzt die Anflutung des Kontrastmittels zu visualisieren und den Start des scans mittels eines fast visuellen bolus tracking bei optimaler Kontrastierung der linksseitigen Herzhöhlen zu initieren. Untersuchung und Rekonstruktion Die MSCT Koronarangiographie wird mittels Scannern mit 320 simultanen Detektorreihen 125

Appendix 2 _____________________________________________________________________________ durchgeführt. Der Scanbereich für die Koronararterien nach intravenöser Kontrastmittelinjektion erstreckt sich von 1 cm oberhalb der Koronarien auf dem Kalziumscan bis zur Herzbasis. Die MSCT wird mit einer Detektorkollimation (Abstand zwischen den Detektorreihen) von 0,5 mm durchgeführt. Die hieraus rekonstruierte Schichtdicke muss 0,5 mm betragen wobei als Abstand zwischen den rekonstruierten Schichten 0,25 bis 0,5 mm erlaubt sein werden. Unabhängig hiervon soll auch für die Rekonstruktion eine einheitliche Vorgehensweise vor Beginn der Studie etabliert werden, die für die gesamte Dauer der Studie Wirkung entfaltet. Das rekonstruierte so genannte „Gesichtsfeld“ der Bilder für die Koronarangiographie hat eine runde oder rechtwinklige Form und sollte zwischen 180 und 220 mm Ausdehnung besitzen um die maximale Auflösung der Scanner auszuschöpfen. Zum Zeitpunkt der MSCT werden des Weiteren Bilder von den Lungen und den Weichteilen mit speziellen Rekonstruktionskerneln (Lunge und Weichteile separat) auf einem mind. 320 mm großen „Gesichtsfeld“ mit einer max. Schichtdicke von 5 mm (Empfehlung: 1 mm) erstellt. Der Radiology investigator ist für die zeitnahe Übermittlung und Diskussion der nicht-kardialen Befunde aus dem MSCT an die zuständigen Ärzten und den Patienten verantwortlich.

Die Scanparameter werden ebenso wie der Kontrastmittelfluss an das Gewicht und Geschlecht des Patienten angepasst, auch hierfür werden Standards definiert und die Empfehlungen sollten in folgenden Bereichen sein: kV: 120, mA: 300-400. Hierbei ist zu beachten, dass die maximale zulässige effektive Dosis 20 mSv betragen darf und die entsprechenden Parameter im CT CRF zu vermerken sind.

Nach dem MSCT wird der Patienten an Hand der lokalen Standards für mindestens 2 Tage bezüglich des Auftretens von prozeduralen Komplikationen überwacht und direkt einmal nach der Untersuchung der Blutdruck und die Herzfrequenz erfasst. Die Flexüle wird erst entfernt, wenn der Patient nach der Untersuchung Wohlbefinden aufweist und adäquat beobachtet wurde.

Die CT Bilddaten werden für die Zeitdauer von mindestens 30 Jahren aufbewahrt. MRT Vorbereitung Unmittelbar vor der MRT-Untersuchung werden erneut durch den Radiology investigator mögliche Kontraindikationen für die MRT beim Patienten ausgeschlossen. Hierzu gehören insbesondere jedoch nicht ausschließlich: Herzschrittmacher, ältere metallene intrakraniale 126

Appendix 2 _____________________________________________________________________________ Aneurysmaclips, implantierte Insulinpumpen, intrakraniale Shuntsystems, Geschossfragmente.

Der Patient muss vor der Untersuchung durch den Radiology investigator bzw. durch den von ihm/ihr bestimmten Vertreter über den Ablauf der MRT und die aus Patientensicht zu beachtenden Kernpunkte informiert werden. Dies sind: 1. Der Patient sollte während der gesamten Untersuchung in Rückenlage still liegen und sich nicht bewegen. Bewegungen der Arme und Beine sind jedoch erlaubt. 2. Ein Atemkommanda (“Bitte einatmen und nicht mehr atmen”) wird erfolgen um den Patienten zum Anhalten der Luft zu bewegen. Der Patient sollte hierbei ein maximales Luftholen vermeiden, da dadurch die Kontrastmittelanflutung reduziert werden kann. Vielmehr sollt der Patient aufgefordert werden auf ca. 80% der Einatemkapazität konstant die Luft anzuhalten. 3. Ein EKG wird auf dem ventralen Brustkorb des Patienten so platziert, dass Ableitungen mit max. Höhe der R-Zacken vorliegen. Der Patienten sollte sich nicht stark bewegen – insbesondere sind Muskelan- und –entspannungen zu vermeiden, da hierdurch das EKG negativ beeinflusst werden kann. 4. Vor der Kontrastmittelgabe ist zu klären, ob der Patient bereits allergoide Reaktionen auf MRT-Kontrastmittel gezeigt hat. Sollte dies der Fall sein oder andere Gründe vorliegen (z.B. schwere Nahrungsmittelallergie und gleichzeitiges Asthma) sollte an Hand der lokalen Standards eine antiallergische Prämedikation (z.B. Corticoide, Antihistaminika) erfolgen. Untersuchung Dem aktuellen Stand der Technik entsprechende 1.5 und 3.0 Tesla MRT-Scanner mit phasedarray Oberflächenspulen werden für die Untersuchung der Herzfunktion und Myokardvitalität benutzt. Vor diesen speziellen Untersuchungssequenzen werden standardgemäß Scoutsequenzen durchgeführt, um die Herzorientierung in Kurzachsenschnitten, 2-Kammer-, 3-Kammer- und 4Kammerblicken zu erzielen.

Alle Bilder werden nach einem einfachen Einatemkommando erfasst (s. oben). In Ausnahmenfällen darf eine zweifaches Einatemkommando (“Bitte einatmen, ausatmen, und wieder einatmet und nicht mehr atmen”) bei längeren Untersuchungssequenzen mit folglich längere Apnoezeit durchgeführt werden.

127

Appendix 2 _____________________________________________________________________________ Herzfunktion CINE MR Sequenzen werden in Kurzachsenschnitten (über das gesamte Herz von der Basis zur Herzsspitze), und entlang des 2-Kammer-, 3-Kammer- und 4-Kammerblickes akquiriert. Hierfür wird eine segmentierte steady-state free precession Sequenz (z.B. TrueFISP) benutzt. Diese Sequenz sollte die folgenden Parameter verwenden: Schichtdicke = 8 mm mit 100% Schichtauflösung, keine Schichtlücke, Voxelgröße = 1,3-2,0 × 1,3-2,0 × 8 mm³, Akquisitionsfensterlänge pro Phase = 20-40 ms. Die Länge des Akquisitionsfenster pro Phase sollte nicht länger als 40 ms sein, um eine akkurate Beurteilung der Herzfunktion zu erzielen. Parallele Bildgebundsmöglichkeiten der Scanner dürfen wenn vorhanden (z.B. GRAPPA: generalized autocalibrating partially parallel acquisitions) mit einem Beschleunigungsfaktor von 2-4 für die Herzfunktionssequenzen benutzt werden sind jedoch nicht zwingend erforderlich. Myokardvitalität Extrazelluläre MRT Kontrastmittel werden in doppelter klinischer Dosis (0,2 mmol kg/KG) intravenös für die Darstellung der Myokardvitalität injiziert.

Die Sequenzen zur Myokardvitalität werden ebenfalls in Kurzachsenschnitten (über das gesamte Herz von der Basis zur Herzspitze), und entlang des 2-Kammer-, 3-Kammer- und 4Kammerblickes in exakt derselben Schichtposition wie für die Herzfunktion (Kopieren der Schichtposition erforderlich) ca. 5 bis 15 min nach Kontrastmittelgabe akquiriert um die Ausdehnung von möglichen Infarkten ausreichend darzustellen.

Eine 2D segmentierte inversions-präparierte fast low-angle shot Sequenz wird für die Vitalitätsdarstellung mit folgenden Parametern benutzt: Schichtdicke = 8 mm, keine Schichtlücke, Schichtposition von der Herzfunktionssequenz kopiert, maximale Voxelgröße = 1,4 × 1,8 × 8 mm³, Schichtauflösung = 100%, Akquisitionsfensterlänge pro Herzschlag maximal = 150 ms, Inversionszeit = 260 – 350 ms (adjustiert für die Zeit nach Injektion mit einem Inversionszeitscout, s. unten), und einer Triggerung jeden zweiten Herzschlag. Bei dieser Standardsequenz muss zwingend zwischen den Sequenzen nach intravenöser Kontrastmittelgabe ein so genannter Inversionszeitscout durchgeführt werden, um die optimale Inversionszeit zu identifizieren mit der die beste Signalsuppression aus normalem Myokard erzielt wird. Alternativ zur Standardtechnik können ebenfalls 3D Sequenzen (kürzlich entwickelt auf Basis von steadystate free precession Sequenzen und inversions-präparierten fast low-angle shot Sequenzen) zur Anwendung kommen, wenn die oben genannten Rahmenbedingungen für die räumliche und 128

Appendix 2 _____________________________________________________________________________ zeitliche Auflösung eingehalten werden. Auf die Optimierung mittels eines Inversionszeitscouts kann verzichtet werden, wenn so genannte phasensensitive inversionspräparierte Sequenzen angewendet werden.

129

Appendix 2 _____________________________________________________________________________

SOP 2 Analysis of MSCT and MRI The analysis of MSCT and MRI will be structured and organized according to this SOP which will be developed.

MSCT Koronarangiographie Die CT-Koronarangiographie wird mittels einer semiautomatischen Software (Vitrea 2) analysiert. Die maximale Analysezeit beträgt vom Erhalt der Daten bis zur Befundung 4 h. Zur Analyse der CT-Koronarangiographie an Hand des 15-Segmentmodells (s. Abbildung) werden sowohl axiale Ausgangsbilder als auch koronale und sagittale plane Rekonstruktionen benutzt um signifikante Stenosen zu erkennen. Ergänzend werden, die mittels der automatischen Rekonstruktion erzielten gekrümmten multiplanaren Reformationen (MPR) mit denen das gesamte Gefäß in einer Ebene dargestellt werden kann, zur Quantifizierung von Stenosen benutzt. Projektionen, die maximale Signalwerte eines 3D Blockes in einem Bild darstellen (Maximum-Intenstitäts-Projektion, MIP) werden nur zur Darstellung und nicht zur Analyse benutzt, da mit diesen Rekonstruktionen sowohl Stenosen „versteckt“ werden und somit nicht erkannt werden können und gleichzeitig starke Kalzifizierungen schlechter im Hinblick auf eine signifikante Diameterreduktion beurteilt werden können als mit axialen Bildern oder gekrümmten MPRs. Abbildung Koronararteriensegmente (1-15, zusätzlich: 4a und 4b sowie RIM=16)

130

Appendix 2 _____________________________________________________________________________ Funktions- und Vitalitätsanalyse Die Analyse der globalen Herzfunktion mittels MRT erfolgt an Hand der Simpson Regel auf Basis der Kurzachsenschnitte mit automatischer Auswertesoftware auf einer Workstation. Dies erfordert eine sorgfältige Auswahl der Diastole (maximales linksventrikuläres Volumen) und der Systole (minimales linksventrikuläres Volumen). Für die Analyse der Myokardmasse werden die Papillarmuskeln dem Myokard zugeordnet. Basale Schichten mit weniger als 180° eines Muskelringes in der Systole werden nicht in die Auswertung der globalen Funktion einbezogen. Die regionale Funktion wird mittels einer 4-Punkteskala durchgeführt: 1, normal; 2, Hypokinesie (gering verzögerte bzw. verringer systolische Einwärtsbewegung); 3, Akinesie (fehlende systolische Einwärtsbewegung); 4, Dskinesia) (pathologische Auswärtsbewegungen zum Zeitpunkt der systolischen Einwärtsbewegung) für alle 17 Myokardsegmente (siehe Abbildung). Die Myokardvitalität wird als prozentualer transmuraler Flächenanteil der Vitalität (=kein Kontrasmittelenhancement) ebenfalls für die genannten 17 Segmente ausgewertet.

Abbildung Myokardsegmente

131

Appendix 2 _____________________________________________________________________________

SOP 3 Events Classification The classification of events will be conducted according to the excellent and detailed classification used in the NORVIT trial and the cased definitions of the AHA, World Heart Federation Council on Epidemiology and Prevention, and the European Society of Cardiology Working Group on Epidemiology and Prevention (61).

132

Appendix 2 _____________________________________________________________________________

SOP 4 Follow-up The follow-up will be structured and organized according to this SOP.

Das Erfassen der Daten des Follow-up der untersuchten Patienten erfolgt durch Personen, die keine Kenntnis vom CT-Untersuchungsbefund haben. Die Nachbefragung erfolgt mittels Fragebögen. Sollten Patienten nicht postalisch trotz erneutem Brief nach 4 Wochen erreicht werden können, wird der telefonische Kontakt sowohl direkt zum Patienten als auch zum behandelnden Allgemeinmediziner bzw. Kardiologen an Hand der Angaben zur Erreichbarkeit dieser Personen auf dem Patientenaufnahmebogen hergestellt.

Als Ereignisse, die für die primären Endpunkte relevant sind, wird kardiovaskulärer Tod oder ein akuter Myokardinfarkt bzw. Schlaganfall definiert. Die Klassifikation dieser Ereignisse erfolgt nach der SOP für diese Ereignisse und durch das DSMB.

Der kardiovaskuläre Tod wird auf der Grundlage des Totenscheins bzw. der Krankenhaus- oder ambulanten Akte bestimmt. Die Totenscheine werden vom Statistischen Landesamt der Bundesländer nach dem Tod für 2-3 Jahre aufbewahrt (die Erreichbarkeit für Patienten aus dem Umland des koordinierenden Zentrums lauten – Berlin: Frau Deppner, Leiterin Todesursachenstatistik Berlin 030 9021-3858, Brandenburg: Außenstelle Cottbus, Todesursachenabteilung, Fr. Seifert Tel. 0355 4868312, Beantragung beim Dezernat Z4 in Potsdam, URL: www.statistik-berlin-brandenburg.de). Die statistischen Landesämter werden direkt telefonisch/postalisch bzgl. jedes Patienten kontaktiert.

133

The documents submitted to the Charité Ethics Committee for transition of the original multi-centre trial, which did not receive funding, to a single-centre study are incorporated in this document on the following pages.

The application to the Charité Ethics Committee

Antrag auf Beratung durch die Ethikkommission zur Durchführung eines medizinisch-wissenschaftlichen Vorhabens, welches nicht die klinische Prüfung eines Arzneimittels beinhaltet 1. Titel der Studie

Coronary Artery Disease Management with Multislice Computed Tomography and Magnetic Resonance Imaging in Patients with Atypical Angina Pectoris (CAD-Man Study)

2. Ethikkommissions -Antragsnummer 3. Entscheidungen anderer Ethikkommissionen in derselben Sache 4. Gegenstand der Studie und ihre Ziele (Hypothesen, getrennt in Haupt- und Sekundärhypothesen)

5. Erläuterung der Bedeutung der Studie

5.5.2008

NA Es handelt es sich um eine prospektive randomisierte Studie zum Vergleich der MSCT-basierten und der klinischen Standarversorgung basierend auf der konventionellen Koronarangiographie. Es wird die klinische Wirksamkeit der MSCT bei der Reduktion der prozeduralen Komplikationen und kardiovaskulären Ergeignisse bei Patienten mit atypischer Angina pectoris überprüft. Es handelt sich hierbei um Patienten, die mit hoher Wahrscheinlichkeit von einer primär nicht-invasiven Untersuchung profitieren, da diese hier eine hohe Genauigkeit aufweist (s. Dewey et al. Ann Intern Med 2006) und gleichzeitig davon auszugehen ist, dass weniger als die Hälfte (ca. 25%) aller Patienten eine katheterbasierte Therapie benötigen. Insgesamt erhoffen sich die Antragsteller durch den direkten Vergleich von MSCT-basierter und Standardversorgung in einer randomisierten Studie die Beantwortung der Frage, ob die primäre MSCT bei diesen Patienten in der Lage ist, sowohl Komplikationen als auch Ereignisse zu reduzieren. Sollte sich eine derartige Reduktion nachweisen lassen, wäre die reguläre Anwendung der MSCT bei Patienten mit atypischen Beschwerden bzw. akutem Thoraxschmerz zu rechtfertigen. Studienziel: Reduktion der prozeduralen Komplikationen durch die MSCT von 15% auf 5% Zum Erreichen dieses primären Studienzieles sind wie aus nachfolgender Poweranalyse (s. Details im Studienprotokoll Kapitel 11) ersichtlich 170 Patienten in beiden randomisierten Gruppen notwendig. Somit sollen insgesamt 340 Patienten mit geplanter konventioneller Koronarangiografie und atypischer bzw. instabiler Angina pectoris in die CT-Studie an Hand des beschriebenen Untersuchungsprotokolls eingeschlossen werden. Der derzeitige definitive Standard bei der sicheren Feststellung bzw. dem Ausschluss von von Stenosen an den Koronararterien ist die konventionelle Koronarangiografie. Gleichwohl besitzt die konventionelle Koronarangiografie einen nicht zu vernachlässigenden Grad an Invasivität. Diese stellt für den Patienten eine erhebliche sowohl physische als auch psychische Belastung dar. In diesem

2 Zusammenhang ist ebenfalls auf die Dauer der Hospitalisation, die daraus resultierende zeitliche Inanspruchnahme des Patienten und die dadurch für das Gesundheitswesen zusätzlich entstehenden Kosten bei einer Untersuchung der Koronararterien auf dem Weg des Herzkatheters hinzuweisen. Im Jahr 1998 entstanden auf diesem Wege Gesamtkosten von über 400 Mio. Euro (Bruckenberger Herzbericht 1998) bei insgesamt 515.510 diagnostischen Herzkatheteruntersuchungen (Mannebach Z Kardiol 2000). Somit dürften sich die Kosten je diagnostischem Herzkatheter auf über 750 Euro belaufen. Außerdem wird der Patient bei dieser Methode ionisierender Strahlung ausgesetzt. Eine konventionelle Linksherzkatheteruntersuchung ist im Mittel mit einem Dosisflächenprodukt (DFP) von 45,2 2 Sv*cm verbunden. Dies ist im Vergleich zum DFP einer Röntgenthoraxuntersuchung gleichbedeutend mit einer 160-fachen Exposition (Kuon Z Kardiol 1996). Besonders schwerwiegend für den Patienten erscheint das Risiko von 1,7 %, ernsthafte Komplikationen in Folge dieser Untersuchung zu erleiden. Dies sind vor allem vaskuläre Komplikationen, wie Pseudoaneurysmen, Fisteln, Thrombosen, Infektionen oder Blutungen (insgesamt 0,43 %), Herzrhythmusstörungen (0,38 %), Kontrastmittelreaktionen (0,37 %), Schlaganfälle (0,07 %) und Herzinfarkte (0,05 %). In denselben Kontext ist die Mortalitätsrate von 0,11 % bei der konventionellen Koronarangiografie zu stellen (Noto Cathet Cardiovasc Diag 1991). Folgerichtig scheint die Findung einer zuverlässigen nicht-invasiven Darstellung der Koronararterien mit Reduktion der Komplikationsraten und kardiovaskulären Ereignisse von außerordentlicher Bedeutung. Ein solches Verfahren müsste diagnostisch der Koronarangiografie ebenbürtig und sollte gleichzeitig kostengünstiger (Dewey Röfo 2003), mit weniger Komplikationen behaftet und bezüglich funktioneller Parameter (Herzfunktion und –vitalität) aussagekräftiger als die konventionelle Koronarangiografie sein (Dewey Dtsch Med Wochenschr 2003). In einer früheren vom Bundesamt für Strahlenschutz genehmigten Studie (Z 5-22462/2-2003-013), die von der Ethikkommission der Charité beraten wurde (EK 1922/Si.269), wurde durch unsere Gruppe nachgewiesen, dass die MSCT der nicht strahlenexponierenden MRT bei der Diagnostik von Koronararterienstenosen deutlich überlegen ist. In einer weiteren multizentrischen Studie („CorE-64“), die ebenfalls von der Ethikkommission der Charité beraten wurde (EA1/181/05) und Bundesamt für Strahlenschutz (Z 5-22462/2-2005-047) genehmigt wurde analysierten wir in Zusammenarbeit mit 9

Stand: 5.5.2008

3 weiteren Zentren weltweit (als einziges deutsches Zentrum) die Genauigkeit der MSCT mit 64 Zeilen bei breiter Anwendung zur Erkennung der KHK. Die Ergebnisse dieser Studie wurden auf dem AHA 2007 und auf dem RSNA 2007 als late-breaking clinical trial vorgestellt (Miller J, Rochite C, Dewey M et al. sowie Dewey M, Vavere A, Abab-Zadeh A et al.) und im NEJM 2008 publiziert. 6. Welche der folgenden Bestimmungen finden Anwendung a) Medizinproduktegesetz b) Strahlenschutzverordnung c) Röntgenverordnung d) Gentechnikgesetz e) Datenschutzgesetze

a), c), e)

7. Ggf.: Bezeichnung und Charakterisierung der Prüfprodukte

Das CT-Untersuchungsgerät ist mit CE 0197 und die Röntgenröhre mit CE 0086 nach MPG zertifiziert.

8. wesentliche Ergebnisse der vorklinischen Tests oder Gründe für die Nichtdurchführung derselben

Bzgl. der Fragestellung (Erkennung von Stentstenosen) auf Grund fehlender pathologischer und ausreichend anatomisch dimensionierter Tiermodelle nicht möglich.

9. Wesentlicher Inhalt und Ergebnisse der vorangegangenen Studien/Anwendungen der in der Studie zu prüfenden Produkte

Zwei Verfahren erschienen für die nichtinvasive Koronarangiografie geeignet: die MSCT und die MRT. Die beiden entscheidenden Vorteile der MRT liegen in der fehlenden Strahlen- und Kontrastmittelexposition. Deshalb haben wir in einer vorherigen vom Bundesamt für Strahlenschutz genehmigten Untersuchung (Z 5-22462/2-2003-013) die MSCT mit 16 Schichten und die MRT mit dem Standardverfahren (konventionelle Koronarangiografie) an 130 Patienten mit dem Verdacht einer KHK verglichen. Die diagnostische Genauigkeit der MSCT war sowohl auf Patienten- als auch auf Gefäßebene der MRT signifikant überlegen (Dewey et al. Annals of Internal Medicine 2006). Deshalb erscheint jetzt die Frage, ob die besseren Ergebnisse der MSCT auch in eine Reduktion von Komplikationen und Ereignissen übertragen werden von vorrangiger Bedeutung.

10. Beschreibung der vorgesehenen Maßnahmen/Untersuchungsmethoden und eventuelle Abweichungen von den in der med. Praxis üblichen Maßnahmen/Untersuchungen

In Abweichung von der heutigen Praxis wird bei Patienten mit atypischer Angina pectoris und eine aus klinischer Indikation geplante konventionelle Koronarangiografie bei 50% der Patienten (Interventionsgruppe) eine nichtinvasive Koronarangiografie sowie Analyse der Herzfunktion und –vitalität mittels MSCT durchgeführt. Sowohl das MSCT-Gerät als auch die hierbei zur Anwendung kommenden intravenösen Kontrastmittel sind zugelassen und klinischer Standard. Nur die Anwendung des MSCT-Gerätes auf die Fragestellung ist neu.

Stand: 5.5.2008

4

11. Bewertung und Abwägung der vorhersehbaren Risiken und Nachteile der Studienteilnahme gegenüber dem erwarteten Nutzen für die Studienteilnehmer und zukünftig erkrankte Personen

Die CT- Untersuchungen werden mit einem 320Schicht-CT (Aquilion ONE, Toshiba, Japan) mit folgenden Parametern durchgeführt: Röhrenspannung 90-120 kV, Stromstärke 300-400 mA, Pitch 0,2, Schichtdicke 200-320*0.5mm, Rotationszeit der Gantry: 0,35-0,6 s. Die Risiko-Nutzen-Abwägung hat Nachteile wie die Strahlenexposition und den individuellen und den späteren potenziellen Nutzen für andere Patienten zu berücksichtigen. Das verwendete Röntgenkontrastmittel ist eine zugelassene Substanz. Als körperfremde und jodhaltige Substanz kann Röntgenkontrastmittel zu allergischen Reaktionen und bei Patienten mit einer Schilddrüsenüberfunktion zu einer manifesten Hyperthyreose führen. Patienten mit entsprechender Veranlagung bzw. Erkrankung werden von einer Studienteilnahme ausgeschlossen. Im Fall einer allergischen Reaktion stehen entsprechende Gegenmittel zur Verfügung, die über den liegenden Verweilkatheter sofort verabreicht werden können, wie auch in der täglichen Routine in solchen Fällen praktiziert. Schwere Kontrastmittelunverträglichkeiten sind extrem selten, Narkoseärzte sind stets über einen Notfallruf innerhalb weniger Minuten vor Ort. Eine dauerhafte Schädigung der Nierenfunktion (Nephrotoxizität) ist eine weitere wichtige Komplikation bei der Gabe von Röntgenkontrastmitteln. Die Wahrscheinlichkeit einer Nephrotoxizität nach Gabe eines nichtionischen Kontrastmittels ist jedoch deutlich geringer als bei der Verwendung von herkömmlichen Röntgenkontrastmitteln. Die MSCT bietet die Möglichkeit neben der Koronarangiografie auch eine Analyse der Klappenfunktion vorzunehmen. Hieraus können für den individuellen Patienten Vorteile für das weitere therapeutische Prozedere resultieren. Da die nicht-invasiven Verfahren der konventionellen Koronarangiografie vorgeschaltet werden, können Ergebnisse zur Anatomie der Koronararterien, Stenosen der Koronararterien, aber auch Anomalien der Koronararterien und der großen Gefäße vorher detektiert werden und das Vorgehen bei der folgenden Katheteruntersuchung zum Vorteil des Patienten beeinflussen. Des Weiteren erfolgt die Erkennung von nichtkardialen Befunden aber auch koronararteriellen Plaques im Rahmen der Untersuchung. Diese kann zu einer Änderung bzw. Ergänzung der Therapie des Patienten (zusätzlich zur Behandlung von Koronararterienstenosen) führen, die von Vorteil sein können. Außerdem kann mit der MSCT eine Darstellung des Lungengewebes durchgeführt werden, so dass

Stand: 5.5.2008

5 pulmonale Prozesse, die die erneuten Beschwerden unter Umständen verursachen, gesichert werden können. Andere Ursachen z.B. ösophageale Gleithernien und maximale Formen wie der Thoraxmagen (wie sie in der vorhergehenden Untersuchung mehrfach diagnosiziert wurden) werden ebenfalls sicher abgebildet. Somit lassen sich mit der MSCT zusätzliche Befunde erheben, die für die Symptome des Patienten verantwortlich sein können. In der vorhergehenden Untersuchung wurde beispielsweise eine nicht bekannte Lungenarterienembolie bei einem Patienten diagnostiziert. Hierdurch ergab sich eine entscheidende Zeitverkürzung in der Therapie dieser Erkrankung. Auch andere differenzialdiagnostische Erkrankungen wie z.B. die Aortendissektion können mit der CT-Untersuchung mit höchster Genauigkeit erkannt werden. Die Strahlenexposition (Effektive Dosis) der MSCT beträgt bei einem Mann von 70 kg etwa 15-20 mSv, liegt damit ca. 20-30% oberhalb der konventionellen diagnostischen Koronarangiografie (eigene Berechnungen mit dem Programm CT Expo 1.2, und Messungen des Dosisflächenproduktes der konventionellen Koronarangiografie bei 73 konsekutiven Patienten mit einem KHK-Verdacht) und im sieben- bis zehnfachen Bereich der natürlichen jährlichen Strahlenexposition (2,1 mSv) in Deutschland. Die Dosis des MSCT wird individuell an die Körpermasse an Hand von Kategorien angepasst, um eine Dosisreduktion bei kleineren Patienten und ausreichende Bildqualität bei schwereren Patienten zu erreichen. Insgesamt stellt die Strahlenexposition der geplanten Studie eine nicht zu vernachlässigende Exposition der Patienten dar. Es ist jedoch nur mit dem vorliegenden Studienprotokoll möglich, einen direkten Vergleich zwischen den der MSCT-basierten und klinischen Standardbehandlung basierend auf der konventionellen Koronarangiographie anhand der aktuellen Empfehlungen der CONSORT-Gruppe für klinisch-diagnostische Studien (http://www.consortstatement.org) durchzuführen. Nur dadurch wird ein direkter Vergleich unter den Bedingungen einer „intention-to-diagnose“-Analyse möglich. Alternativ könnte auch die CT bei allen Patienten durchgeführt werden und die Erkenntnisse hieraus nur in der Interventionsgruppe angewendet werden. Dadurch wäre ein direkter Vergleich der CT-Ergebnisse in den beiden randomisierten Gruppen möglich, jedoch würde dann die Hälfte der Patienten ohne hiervon zu profitieren eine zusätzlichen Untersuchung unterzogen werden. Dies halten wir für aus ethischen Beweggründen der vorliegenden randomisierten Studie für unterlegen. Aus Sicht der Antragsteller ist

Stand: 5.5.2008

6 es nur mit einer derartigen Studie machbar, die Frage zu beantworten, inwieweit die MSCT in der Lage ist, die diagnostischen Aufgaben der konventionellen Koronarangiografie bei Patienten mit atypischer und instabilier Angina pectoris im klinischen Alltag zu übernehmen. Sollte diese Frage positiv beantwortet werden, könnte ein Großteil der ca. 100.000 heutzutage jährlich in Deutschland invasiv durchgeführten Untersuchungen bei Patienten mit derartigen Beschwerden mit geringeren Risiken für die Patienten durchgeführt werden. Um die theoretischen Mortalitätsrisiken für die verbleibende Lebenszeit durch die Strahlenexposition zu minimieren, werden Patienten unter 30 Jahren von der Studie ausgeschlossen. Insbesondere für die Beantwortung der Frage, ob die MSCT allgemeinen Eingang in das diagnostische Procedere bei Patienten mit akutem Thoraxschmerz erlangen sollte, wäre es jedoch nicht repräsentativ, nur Patienten mit einem Alter von über 40 Jahren in die Untersuchung einzuschließen (s. Goldstein et al. JACC 2007). Die Altersgrenze von mindestens 30 Jahren berücksichtigt das dann deutlich niedrigere Mortalitätrisiko durch die Strahlenexposition und stellt einen Kompromiss aus möglichst geringem Strahlenrisiko und möglichst großer Repräsentativität dar.

a. Voraussehbarer therapeutischer Nutzen für die Studienteilnehmer

b. Voraussehbarer medizinischer Nutzen für zukünftig erkrankte Personen

Stand: 5.5.2008

Erkrankungen wie die Lungenarterienembolie, die axiale Gleithernie aber auch die Aortendissektion können wie wir aus vorhergehenden Untersuchungen wissen zu ähnlichen KHK-typischen Beschwerden führen und sind mit der CT-Untersuchung sicher zu erkennen. Daraus ergibt sich die Möglichkeit das derartiger Erkrankungen durch die Untersuchung im Rahmen der Studie früher erkannt und damit besser behandelt werden können. Koronararterielle Plaques, die u.U. ein modifiziertes Vorgehen bei der perkutanen Koronarintervention hervorrufen können aber auch eine medikamentöse nutzbringende Therapie mit Lipidsenker bedingend können, werden mit der CT ebenfalls erkannt. Diese möglich Weise rupturgefährdeten lipidreichen koronararteriellen Befunde können des Weiteren ein modifziertes lipidsenkendes medikamentöses Regime bei einzelnen Patienten initiieren. Außerdem wird die Art der Revaskularisation (katherterbasiert vs. chirurgisch) durch die Erkenntnisse aus der CT maßgeblich positiv beeinflusst (s. Kapitel 8 des Studienprotokolls). Sollte die MSCT in der Lage sein, die vorliegenden Fragen positiv zu beantworten, so wäre es denkbar, dass ein bedeutender Anteil der heutzutage in Deutschland invasiv durchgeführten Untersuchungen von Patienten mit akuten bzw. atypischen Beschwerden (Insgesamt ca. 100.000) nicht-invasiv

7 mit insgesamt geringeren Risiken für die Patienten durchgeführt werden könnten. Der Ersatz von 100.000 invasiven Untersuchungen mit dem Herzkatheter durch diese nichtinvasive, kostengünstige Untersuchungsmethode hätte erhebliche gesellschaftliche Relevanz. Bei einer Letalität der Herzkatheteruntersuchung von 0,11% (Noto Cathet Cardiovasc Diag 1991) würden 110 Personen, die bei der Herzkatheteruntersuchung durch Komplikationen versterben nicht mehr diesem Risiko ausgesetzt sein. Bei einer durchschnittlichen Mortalität von 1,8% pro Sv bei der Patientenpopulation (60% zwischen 41 und 64 Jahren und 40% älter als 65, Daten entnommen aus dem Bericht der SSK 1997 nach ICRP 1991) und einer durchschnittlichen Strahlenexposition von 10 mSv pro Herzkatheteruntersuchung würden weitere 18 Patienten nicht mehr durch Strahlenschäden bei der Herzkatheteruntersuchung versterben. Diesem Gewinn von ca. 128 Menschenleben muss die Letalität der nicht-invasiven Koronarangiografie mit MSCT gegenübergestellt werden. Bei einer durchschnittlichen Strahlenexposition von 20 mSv ist bei der Untersuchung von 100.000 Personen (60% zwischen 30 und 64 Jahren und 40% älter als 65) von ca. 40 Todesfolgen auszugehen. Zusätzlich muss durch die seltenen tödlichen Kontrastmittelreaktionen (1:150000, Katayama Radiology 1990) von ca. 2 - 3 weiteren Todesfällen bei der nicht-invasiven Koronarangiografie ausgegangen werden. Die Schätzung zeigt, dass durch die Anwendung der nicht-invasiven Koronarangiografie an Stelle der invasiven Methode mit dem Herzkatheter ca. 80-85 Patienten pro Jahr weniger an den Folgen der Koronarangiografie versterben könnten als bisher. Außerdem ist zu beachten, dass bei der invasiven Koronarangiografie ernsthafte behandlungsbedürftige Komplikationen in 1,7% der Fälle auftreten (Noto Cathet Cardiovasc Diag 1991). Bei der Untersuchung von 100.000 Patienten ist somit von ca. 1.700 derartigen Komplikationen mit entsprechender medizinischer und ökonomischer Bedeutung, die bei der Verwendung der MSCT nicht auftreten würden, auszugehen. Weiterhin hat sich bei einer Teilanalyse einer früheren, von Bundesamt für Strahlenschutz genehmigten Studie (Z 5-22462/2-2003-013) mit 111 Patienten ergeben, dass aus Sicht der Patienten die MSCT sowohl gegenüber der MRT als auch der Herzkatheteruntersuchung insbesondere auf Grund signifikant geringer Schmerzen und höheren Komforts die bevorzugte Untersuchungsmethode wäre (Schönenberger et al. PLoS ONE 2007). Dieser Vorteil wäre somit auch Patienten mit atypischen bzw. akuten Beschwerden zugänglich.

Stand: 5.5.2008

8 c. Risiken und Belastungen für die Studienteilnehmer (alle im Einzelnen auflisten)

Durch die CT-Untersuchung resultiert eine zusätzliche Untersuchungszeit (an Stelle der klinisch indizierten konventionellen Koronarangiographie) von ca. 15-20 min. Mögliche Spätfolgen nach Strahlenexposition. Mögliche allergische Reaktionen auf die Gabe eines jodhaltigen nichtionischen Kontrastmittels. Eine transiente Schädigung der Nierenfunktion (Nephrotoxizität) ist eine weitere Komplikation bei der Gabe von Röntgenkontrastmitteln. Allerdings sind diese Risiken ebenso bei der konventionellen Koronarangiographie vorhanden, die in der Interventionsgruppe durch die CT ersetzt wird („keine Doppeluntersuchung“).

12. Maßnahmen zur Risikobeherrschung

Patienten mit entsprechender Veranlagung bzw. Erkrankung (Hyperthyreose, eingeschränkte Nierenfunktion) werden von einer Studienteilnahme ausgeschlossen. Im Fall einer allergischen Reaktion stehen entsprechende Gegenmittel zur Verfügung, die über den liegenden Verweilkatheter sofort verabreicht werden können, wie auch in der täglichen Routine in solchen Fällen praktiziert. Schwere Kontrastmittelunverträglichkeiten sind extrem selten, Narkoseärzte sind stets über einen Notfallruf innerhalb weniger Minuten vor Ort. Die Wahrscheinlichkeit einer Nephrotoxizität nach Gabe eines nichtionischen Kontrastmittels ist jedoch deutlich geringer als bei der Verwendung von herkömmlichen Röntgenkontrastmitteln. Die Altersgrenze von mindestens 30 Jahren berücksichtigt das dann deutlich niedrigere Mortalitätrisiko durch die Strahlenexposition und stellt einen Kompromiss aus möglichst geringem Strahlenrisiko und möglichst großer Repräsentativität dar. Insbesondere mit akutem Thoraxschmerz, die sich in Rettungsstellen vorstellen besitzen ein ca. 10 bis 15 Lebensjahre geringeres Durchschnittsalter (50±15 J.) als Patienten mit stabilen Bescherden (65 J.). Deshalb ist der Einschluss von Patienten, die jünger als 40 Jahre sind zwingend erforderlich um eine ausreichende Repräsentativität zu gewährleisten und nicht ca. 20% der Patienten mit einem Alter von unter 40 LJ. nicht einzuschließen (s. Goldstein et al. JACC 2007). 1. Patienten, die vor oder während der Untersuchung ihr Einverständnis zurückziehen. 2. Patienten, die vor oder während der Untersuchung Ausschlusskriterien entwickeln.

13. Abbruchkriterien

14. Anzahl, Alter und Geschlecht der betroffenen Personen

Stand: 5.5.2008

340 mind. 30 J. beide Geschlechter Atypische bzw. instabile Angina pectoris und eine klinisch indizierte konventionelle Koronarangiografie sind Voraussetzungen für einen möglichen Einschluss und eine Randomisierung der Patienten.

9 15. Statistische Planung und Angabe sowie biometrische Begründung der Fallzahl und Unterschrift des/der Statistikers/Statistikerin

16. a. Darlegung und ggf. Erläuterung der Einund Ausschlusskriterien

Die statistische Detailplanung erfolgte durch das Institut für Biometrie (Professor Martus) und Radiologie (Dr. Dewey) s. beiliegendes Protokoll (Kapitel 11). Zusammenfassung der Statistischen Planung: Die primäre Hypothese der Studie besteht darin, dass die MSCT in der Lage ist, prozedurale Komplikationen von 15% auf 5% zu reduzieren. 160 Patienten in beiden randomisierten Gruppen sind notwendig um diesen Unterschied bei einer Power von 80% und einem Fehler 1. Art von 5% sowie zweiseitiger Testung nachzuweisen. Somit sollen insgesamt 320 Patienten mit geplanter konventioneller Koronarangiografie und atypischer bzw. instabiler Angina pectoris die CT-Studie an Hand des beschriebenen Untersuchungsprotokolls beenden. Bei einer erwarteten Dropout-Rate von 5%, sind jedoch 170 Patienten in beiden Gruppen notwendig. Somit sollen insgesamt 340 Patienten randomisiert werden. Die Fallzahlplanung beruht nur auf dieser primären Hypothese. Die Analyse erfolgt in der itt-Population. Einschlusskriterien: • Atypische Angina pectoris mit klinischer Indikation für eine konventionelle Koronarangiografie (die innerhalb der nächsten 2 Tage geplant ist) • mind. 30 Jahre alter Patient • Einschluss von Frauen nur, bei Zustand nach Hysterektomie, bei Menopause oder negativem Beta-HCG innerhalb von 24 h vor der MSCT • Troponin T (kann am CCM vorliegen) oder I (soll am CCM gespeichert werden, Plasmaröhrchen) sollte bei instabiler Symptomatik vorliegen, Einschluss jedoch unabhängig (!) von der Höhe des Troponin T möglich • Vorliegen einer schriftliche Einverständniserklärung • Cystatin C (Serumröhrchen) wird am Einschlusstag abgenommen zum Vergleich mit Kreatinin (Plasmaröhrchen) -80°C einfrieren. Verlaufswerte (Cystatin C und Kreatinin) werden nach 2-3 Tagen abgenommen und ans ILP gesandt. Auswertung erfolgt im Block aller Werte

Ausschlusskriterien: • • • •

Stand: 5.5.2008

Bekannte KHK (Stents, PCI, CABG). Persistierende ST-Hebung (ST-HebungsInfarkt). >0,2 mV ST-Senkung in der Ergometrie Zwei positive Ischämienachweise (Ergo,

10

• • •

•

• • b. Teilnehmerinformation (wer diese mündlich erteilt und Angabe, wie viel Zeit zwischen Aufklärung und Einwilligung verbleibt, ansonsten Verweis auf deren Inhalt als Anlage möglich)

c. Einwilligungserklärung (Verweis auf deren Inhalt als Anlage möglich) d. Ggf. Information und Einwilligung des gesetzlichen Vertreters (ggf. auch Beschreibung des Verfahrens zur Einrichtung einer gerichtlichen Betreuung) 17. Maßnahmen zur Gewinnung von Studienteilnehmern (Aushang ?, Zeitungsannoncen? Etc.)

18. Ggf.: Grund für die Einbeziehung und Darlegung des therapeutischen Nutzen für Personen, die minderjährig und/oder nicht einwilligungsfähig sind.

Stand: 5.5.2008

Stress-Echo, SPECT, MRT) Erhöhte CKMB (>24 U/l) – nur bei akuter Symptomatik zu bestimmen Lungenödem auf Grund einer Myokardischämie. Ruhe Herzfrequenz von über 70 Schlägen pro Minute und Kontraindikationen gegenüber der Gabe von Betablockern (z.B. mittelgradige bis schwere COPD bzw. Asthma). Frauen in gebährfähigem Zustand (keine Hysterektomie, keine Menopause oder Menopause seit weniger als 12 Monaten) ohne negativen UrinSchwangerschaftstest innerhalb von 24 Stunden vor der MSCT oder der konventionellen Koronarangiographie. Vorhofflimmern, unkontrollierbare Tachykardie, oder anderen Nicht-sinus Rhythmus. Unfähigkeit die Luft für 10 Sekunden anzuhalten.

Die Informationen werden bei Eintreffen der Patienten auf den Stationen der Charité durch den Studienleiter (Priv.-Doz. Dr. med. Marc Dewey) oder einen anderen Prüfarzt gegeben. Basierend auf den bisherigen Erfahrungen verbleiben zwischen Aufklärung und Einwilligung ca. 4 Stunden, wenn die MSCT am gleichen Tag und ca. 20 Stunden wenn die MSCT am nächsten Vormittag durchgeführt wird. Es ist vorgesehen, die CT und wenn notwendig die konventionelle Untersuchung in einem Abstand von max 48 h innerhalb eines Krankenhausaufenthaltes durchzuführen. Anlage. Anlage.

Nicht vorgesehen.

Nicht vorgesehen. Die Patientenrekrutierung erfolgt nur im Rahmen von klinisch indizierten konventionellen Koronarangiografien bei Patienten mit atypischer Angina pectoris, die hierzu eingewiesen werden bzw. Die Rettungsstelle aufsuchen. Nicht vorgesehen.

11 19. Beziehung zwischen Studienteilnehmer und Studienarzt/-ärztin

Patient / Arzt

20. Ggf. Erklärung zur Einbeziehung möglicherweise vom Sponsor oder Studienarzt abhängiger Personen

Nicht vorgesehen.

21. Maßnahmen, die eine Feststellung zulassen, ob ein Studienteilnehmer an mehreren Studien zugleich oder vor Ablauf einer in der vorangegangenen Studie festgelegten Frist teilnimmt.

Persönliche Befragung. Durchsicht der Patientenakten. Eigener schriftlicher Vermerk über die Teilnahme des Patienten an der Studie in der Patientenakte und Weitergabe der Patienteninformation. Kontakt zum behandelnden ambulanten Kardiologen bzw. Hausarzt.

22. Ggf.: Honorierung bzw. Kostenerstattung der Studienteilnehmer (Höhe, wofür soll gezahlt werden ??)

Nicht vorgesehen.

23. Ggf.: Plan für die Weiterbehandlung und medizinische Betreuung der betroffenen Personen nach dem Ende der Studie

Laborwertkontrollen (Kreatinin) nach 20-24 h und 48 h. Klinischer bzw. Telefonischer Follow-up nach 6 und 12 Monaten. CT-Verlaufskontrolle bei Patienten ohne Revaskularisation zur Verlaufskontrolle von gesicherten koronararteriellen Plaques zur Überwachung des lipidsenkenden Medikationserfolgs (keine zwingende Voraussetzung zur Teilnahme). Die Versicherung nach atomrechtlicher Deckungsvorsorge erfolgt über die Gewährträgerhaftung des Landes Berlin. Die Festsetzung einer Deckungssumme entfällt, da das Land Berlin unbeschränkt für die Verbindlichkeiten der Charité haftet. Da es sich um ein CE-zertifiziertes Medizinprodukt handelt wird keine Versicherung nach Medizinproduktegesetz (MPG) abgeschlossen.

24. Ggf.: Versicherung der Studienteilnehmer (Versicherer, Versicherungsumfang, Versicherungsdauer)

25. Ggf.: Dokumentationsverfahren (Verweis auf CRF-Bögen möglich)

Anlage. CRF-Bögen sowie SOPs in Appendix 1 bzw. 2 des Studienprotokolls.

26. Ggf.: Beschreibung, wie der Gesundheitszustand gesunder betroffener Personen dokumentiert werden soll

Medizinische Untersuchungen vor Beginn der Untersuchungen. Klinische Untersuchung. Kreatininwertbestimmung als Standard bei geplanter konventioneller Koronarangiografie.

27. Ggf.: Methoden, unerwünschte Ereignisse festzustellen, zu dokumentieren und mitzuteilen (wann, von wem und wie ??)

Regelmäßige Kontrolle während des stationären Aufenthaltes. Befragung des Patienten und der behandelnden Ärzte um mögliche prozedurale Komplikationen exakt zu erfassen. Die gewonnenen Daten werden unter Wahrung der Anonymität und der Datenschutzvorschriften elektronisch gespeichert und weiterverarbeitet.

28. Vorgehen zum Schutz der Geheimhaltung der gespeicherten Daten, Dokumente und ggf. Proben, Darlegung der Verschlüsselung der Daten von

Stand: 5.5.2008

12 Studienteilnehmern

29. Erklärung zur Einhaltung des Datenschutzes

Die gültigen eingehalten.

Datenschutzrichtlinien

30. Namen und Anschriften der Einrichtungen, die als Studienzentrum oder Studienlabor in die Studie eingebunden sind, sowie der Studienleiter und die Studienärzte

Institut für Radiologie, Campus Charité Mitte Direktor: Prof. Dr. med. B. Hamm Charitéplatz 1 10117 Berlin Tel.: 030 / 4505-27031 (Sekretariat) Fax: 030 / 4505-27911 Email: [email protected]

werden

Studienleiter: Priv.-Doz. Dr. med. M. Dewey Tel.: 030 / 4505-27296 Fax: 030 / 4505-27996 Email: [email protected] Prüfärzte: Dr. med. M. Rief, E. Zimmermann, M. Grigoryev Klinik für Kardiologie, Campus Charité Mitte Direktor: Prof. Dr. med. G. Baumann Charitéplatz 1 10117 Berlin Tel.: 030 / 4505-13072 (Sekretariat) Fax: 030 / 4505- 13962 Email: [email protected] Prüfärzte: Prof. Dr. med. Karl Stangl, PD. Dr. med. Hans-Peter Dübel, PD Dr. med. M. Laule, Prof. Dr. med. Wolfgang Rutsch 31. Angaben zur Eignung der Prüfstelle, insbesondere zur Angemessenheit der dort vorhandenen Mittel und Einrichtungen sowie des zur Durchführung der klinischen Prüfung zur Verfügung stehenden Personals und zu Erfahrungen in der Durchführung ähnlicher Studien

Stand: 5.5.2008

Im Rahmen einer früheren, vom Bundesamt für Strahlenschutz genehmigten Studie wurde durch unsere Gruppe untersucht, ob die MSCT der MRT bei der Diagnostik von Koronararterienstenosen überlegen ist. Hierfür wurden 130 Patienten mit dem Verdacht einer KHK mit beiden nichtinvasiven Methoden untersucht und die Ergebnisse geblindet mit der konventionellen Koronarangiografie verglichen. Die diagnostische Genauigkeit der MSCT war sowohl auf Patienten- als auch auf Gefäßebene der MRT signifikant überlegen (Dewey et al. Annals of Internal Medicine 2006). Basierend auf dieser Studie besitzen wir sowohl die Erfahrung als auch das Personal eine konforme Durchführung der beantragten Studie mit den hohen Anforderungen einer multizentrischen Studie zu erfüllen. In unserem Institut werden täglich mehrere entsprechende CT-Untersuchungen durchgeführt. Der „Studienleiter“ verfügt über mehrjährige Erfahrungen auf dem Gebiet der Angiografie mittels CT. Außerdem führten wir die von der Ethikkommission

13 (EA1/181/05) und dem Bundesamt für Strahlenschutz genehmigte „CorE-64 Studie“ als einziges deutsches Zentrum an der Charité durch. 32. Vereinbarung über den Zugang des Prüfers/Hauptprüfers/Leiter der klinischen Prüfung, zu den Daten und den Grundsätzen über die Publikation 33. Angaben zur Finanzierung der Studie

Stand: 5.5.2008

Die Entscheidung über Auswertung und Publikation von Daten obliegt einzig der Studienleitung (investigator-sponsored study). Eine finanzielle Unterstützung von der Industrie erfolgt nicht.

The two-page summary submitted to the Charité Ethics Committee

Coronary Artery Disease Management Using Multislice Computed Tomography and Magnetic Resonance Imaging in Patients With Atypical or Unstable Angina Pectoris The CAD-Man Study Charité - Berlin PD Dr. Marc Dewey Confidential

Summary Coronary artery disease (CAD) is a major public health issue accounting for 20% of all deaths in Germany and affecting 13.2 million persons and causing more than 500,000 deaths in the United States each year. The diagnosis of CAD has long been based on (invasive) conventional coronary angiography as the definite reference standard, which is performed for diagnostic purposes only in two out of three cases. Over the last years two very promising noninvasive diagnostic tests for CAD diagnosis have been developed - multislice computed tomography (MSCT) and magnetic resonance imaging (MRI) (Dewey et al. Ann Intern Med 2006). Due to its noninvasive nature and capability of analyzing coronary artery stenoses and plaques using MSCT and MRI for myocardial viability and function assessment, performed in patients with suspected disease in CT) has the potential to reduce events and complications by optimizing therapeutic management strategies in patients with suspected coronary artery stenoses. The hypothesis of the present trial will thus be that procedural complications (primary endpoint) and hard cardiovascular events (secondary endpoints) can be reduced using standard clinical management modified by the results of MSCT and MRI.

Primary Objective The primary objective of this study is to analyze the clinical value of a therapeutic management strategy based on the results of MSCT coronary angiography (plaques and stenoses) and functional MRI (assessment of cardiac function and myocardial viability). The clinical value of MSCT and MRI will be analyzed in patients with suspected CAD based on atypical or unstable angina pectoris in a randomized comparison to the standard management (“standard of care” = “SOC”) based on conventional coronary angiography. Standard clinical management will not be withheld from the patients in the intervention group (MSCT) but will be modified according to the results of the two noninvasive tests. The primary parameter for this randomized comparison will be the reduction of significant procedural complications during or shortly (up to two days) after imaging and revascularization as a combined endpoint. These complications will include. - death, - stroke, and - myocardial infarction and - moderate to severe groin hematoma, groin pain, infections, allergies, thromboses, and arteriovenous fistula or other complications (if prolonging the in-hospital stay significantly [by at least 24 hours]).

The hypothesis will be that procedural complications will be reduced from 15% in the control group to 5% in the intervention group. This reduction is based on the assumption that only 2030% of patients will have significant stenoses and corresponding preserved myocardial viability requiring invasive coronary angiography. In the rest of the patients (70-80%) CT will simply rule out the necessity of invasive approaches and will thus reduce procedural complications encountered using conventional coronary angiography. Also using assessment of myocardial viability on MRI further treatment will be directed and in patients with a large extent of nonviable tissue risky and seldom useful revascularization will be avoided. Conservatively estimating a drop-out rate of 5%, 170 patients are needed in both groups to detect these differences with a power of 80%. Thus, altogether 340 patients will be included in the trial.

Number of Participants and Design This is a randomized and controlled trial in patients with suspected CAD based on atypical or unstable angina pectoris according to the CONSORT statement. MSCT directed standard clinical management will constitute the intervention group and standard-of-care (SOC) only will be the control group. Thus, a 2-group randomized approach is utilized. Approximately 340 adult men and women age 30 years or older with suspected coronary artery disease scheduled to undergo conventional coronary angiography will be included in this clinical trial and will be analyzed according to the intention-to-treat principle. Patients will be randomized to the intervention (MSCT-directed management) or SOC group. Standard clinical treatment according to guidelines will be included in both the intervention and control group but will be modified in the intervention group by the results of MSCT and MRI. Based on experience of inclusions rates in previous studies conducted by the investigators approximately 400 patients will have to be assessed for eligibility. The study will be conducted at the Charité and the enrollment period is expected to last about 12 to 18 months.

Some personal data: Dr. Dewey has published over 40 scientific papers on cardiovascular imaging as first or last author and performed the largest study on CT versus MR coronary imaging. Dr. Dewey is author of the textbook “Coronary CT Angiography”, published by Springer; he is also one of the PIs of the international “CorE64 trial”, which was recently presented as a late-breaking clinical trial at the RSNA (Dewey et al. 2007). Dr. Dewey is also a referee for over 20 journals among them The Annals of Internal Medicine, JAMA, and The Lancet, and acts as refresher course faculty and presiding officer for the RSNA meetings.

Approval Letter by the Charité Ethics Committee

Approval Letter by the Federal Office for Radiation Protection

The original (2008) multi-centre CAD-Man protocol

CLINICAL STUDY PROTOCOL

Coronary Artery Disease Management with Multislice Computed Tomography and Magnetic Resonance Imaging in Patients with Atypical or Unstable Angina Pectoris

The “CAD-Man Acute” Study

A Randomized, Controlled Trial in Patients with Suspected Coronary Artery Disease Based on Acute or Atypical Chest Pain

Final Version, dated June 6, 2008

Charité Humboldt-Universität zu Berlin Confidential

Table of Contents _____________________________________________________________________________

Table of Contents 1 SUMMARY................................................................................................................................. 6 2 GENERAL INFORMATION ................................................................................................... 7 Title ............................................................................................................................................. 7 Coordinating Center/Sponsor ...................................................................................................... 7 CAD-Man Centers....................................................................................................................... 7 Data Safety and Monitoring Board (DSMB) .............................................................................. 8 Collaborations ............................................................................................................................. 9 3 BACKGROUND....................................................................................................................... 10 Coronary Artery Disease ........................................................................................................... 10 Economic Considerations .......................................................................................................... 10 Conventional Coronary Angiography ....................................................................................... 11 Noninvasive Approaches to Diagnosis and Management ......................................................... 11 Implications for the Design of the Present Study ...................................................................... 15 4 TRIAL OBJECTIVES ............................................................................................................. 17 Primary Objective ..................................................................................................................... 17 Secondary Objectives ................................................................................................................ 17 5 TRIAL DESIGN ....................................................................................................................... 19 Number of Participants and Duration........................................................................................ 19 Study Design ............................................................................................................................. 19 Randomization .......................................................................................................................... 19 Withdrawal ................................................................................................................................ 20 6 SELECTION OF PATIENTS ................................................................................................. 21 Screening ................................................................................................................................... 21 Informed Consent ...................................................................................................................... 21 Inclusion Criteria ....................................................................................................................... 21 Exclusion Criteria...................................................................................................................... 22 Stable and Unstable Angina Pectoris ........................................................................................ 23 Medical History ......................................................................................................................... 24 Physical Examination ................................................................................................................ 25 Electrocardiography .................................................................................................................. 25 1

Table of Contents _____________________________________________________________________________ Baseline Laboratory Tests ......................................................................................................... 25 Further Baseline Tests ............................................................................................................... 25 7 MSCT ........................................................................................................................................ 26 MSCT ........................................................................................................................................ 26 Preparation ............................................................................................................................ 26 Scanning ................................................................................................................................ 27 MRI ........................................................................................................................................... 29 Preparation ............................................................................................................................ 29 Scanning ................................................................................................................................ 30 Noncoronary Findings on MSCT .............................................................................................. 32 8 MANAGEMENT STRATEGIES ........................................................................................... 33 Overview of the Management Strategies .................................................................................. 34 General .................................................................................................................................. 34 No Stenosis on MSCT ........................................................................................................... 34 Revascularization Decision Based on MSCT and MRI ........................................................ 34 Optimization of Revascularization based on MSCT ............................................................. 35 Ethical Considerations........................................................................................................... 35 Conventional Coronary Angiography ....................................................................................... 38 Statin Therapy ........................................................................................................................... 39 Other Medications ................................................................................................................. 39 Symptoms during Follow-up ..................................................................................................... 39 9 ASSESSMENT OF EFFICACY ............................................................................................. 41 Primary Efficacy Endpoints ...................................................................................................... 41 Secondary Efficacy Endpoints .................................................................................................. 42 Follow-up .................................................................................................................................. 42 Data Safety and Monitoring Board (DSMB) ............................................................................ 42 10 ASSESSMENT OF SAFETY ................................................................................................ 44 Adverse Events Monitoring for MSCT ..................................................................................... 44 Laboratory Test Results ........................................................................................................ 44 Clinical Adverse Events ........................................................................................................ 44 Serious Adverse Events ......................................................................................................... 45 11 STATISTICS .......................................................................................................................... 46 2

Table of Contents _____________________________________________________________________________ 12 QUALITY CONTROL AND ASSURANCE ....................................................................... 47 Methods Against Bias ............................................................................................................... 47 Randomization .......................................................................................................................... 49 SOPs .......................................................................................................................................... 49 13 ETHICS ................................................................................................................................... 50 General ...................................................................................................................................... 50 Time Intervals between Procedures .......................................................................................... 50 Revascularization ...................................................................................................................... 51 Institutional Review Board........................................................................................................ 51 Federal Department for Radiation Protection ........................................................................... 51 Modification of the Protocol ..................................................................................................... 51 14 PUBLICATION POLICY ..................................................................................................... 52 15 ORGANIZATION .................................................................................................................. 53 Coordination .............................................................................................................................. 53 DSMB........................................................................................................................................ 53 16 REFERENCES ....................................................................................................................... 55 APPENDICES ............................................................................................................................. 59 1 CRFs ....................................................................................................................................... 59 2 SOPs ....................................................................................................................................... 59 3 Letters of Intent ...................................................................................................................... 59 4 Letters from the Charité Concerning the Coordination of the Trial ....................................... 59 5 Professional Background and Expertise ................................................................................. 59 APPENDIX 1 CRFS .................................................................................................................... 60 Patient Information .................................................................................................................... 60 Patienteninformation ................................................................................................................. 60 Patienteninformation zur Studie: ........................................................................................... 60 Consent Form ............................................................................................................................ 68 Einverständniserklärung ........................................................................................................ 68 Inclusion/Exclusion ................................................................................................................... 71 Einschlusskriterien ................................................................................................................ 71 Ausschlusskriterien ............................................................................................................... 71 3

Table of Contents _____________________________________________________________________________ Kontraindikation für die MRT .............................................................................................. 71 Screening Log ........................................................................................................................... 72 Demographics............................................................................................................................ 73 Patientenaufnahmebogen ...................................................................................................... 73 Medications ............................................................................................................................... 76 Physical Examination and Medical History .............................................................................. 80 ECG ........................................................................................................................................... 81 Laboratory Adverse Events CRF .............................................................................................. 81 CT Adverse Events CRF ........................................................................................................... 81 MRI Adverse Events CRF......................................................................................................... 81 CT Koronarangiographie........................................................................................................... 82 Empfohlenes Vorgehen: ........................................................................................................ 85 Nichtkardiale und kardiale Nebenbefunde: ........................................................................... 85 CT Vitalität und Funktion ......................................................................................................... 87 Empfohlenes Vorgehen: ........................................................................................................ 88 MRT Vitalität und Funktion ...................................................................................................... 89 Physical Activity ....................................................................................................................... 91 Freiburger Fragebogen zur körperlichen Aktivität - Kurzform ............................................ 91 HADS Questionnaire................................................................................................................. 93 EuroQuol ................................................................................................................................... 94 MacNew Questionnaire ............................................................................................................. 96 Exercise ECG .......................................................................................................................... 102 Echocardiography.................................................................................................................... 102 Stress Echocardiography ......................................................................................................... 102 Stress Radionuclide Imaging ................................................................................................... 102 Conventional Coronary Angiography ..................................................................................... 103 Percutaneous Coronary Interventions ..................................................................................... 104 Coronary Artery Bypass Grafting Surgery.............................................................................. 104 Patient Acceptance Questionnaire ........................................................................................... 105 Zufriedenheit mit den Untersuchungen/Behandlungspfaden (CT) ..................................... 105 Procedural Complications and Events after Imaging and Revascularization (PCI and/or CABG) .................................................................................................................................... 109 Letter to the Responsible General Practitioner/Cardiologist................................................... 110 Follow-Up 12 months after Randomization ............................................................................ 111 4

Table of Contents _____________________________________________________________________________ APPENDIX 2 SOPS .................................................................................................................. 112 SOP 1 Performance of MSCT and MRI.................................................................................. 112 Zeitlicher Ablauf ................................................................................................................. 112 MSCT .................................................................................................................................. 112 MRT .................................................................................................................................... 116 SOP 2 Analysis of MSCT and MRI ........................................................................................ 119 MSCT Koronarangiographie ............................................................................................... 119 Funktions- und Vitalitätsanalyse ......................................................................................... 119 SOP 4 Events Classification .................................................................................................... 125 SOP 5 Follow-up ..................................................................................................................... 129 SOP 6 Work of the DSMB ...................................................................................................... 130

5

Summary _____________________________________________________________________________

1 Summary Coronary artery disease (CAD) is a major public health issue accounting for 20% of all deaths in Germany and affecting 13.2 million persons and causing more than 500,000 deaths in the United States each year. The diagnosis of CAD has long been based on (invasive) conventional coronary angiography as the definite reference standard, which is performed for diagnostic purposes only in two out of three cases. Over the last years a very promising noninvasive diagnostic tests for CAD diagnosis have been developed - multislice computed tomography (MSCT). Due to its noninvasive nature and capability of analyzing coronary artery stenoses and plaques and myocardial viability and function using MSCT has the potential to reduce events and complications by optimizing therapeutic management strategies in patients with suspected coronary artery stenoses. The hypothesis of the present trial will thus be that procedural complications (primary endpoint) and hard cardiovascular events (secondary endpoints) can be reduced using standard clinical management modified by the results of MSCT.

6


2 General Information Title Coronary Artery Disease Management with Multislice Computed Tomography and Magnetic Resonance Imaging (CAD-Man) in Patients with Atypical or Unstable Angina Pectoris: Randomized, Controlled , Multicenter Trial

Coordinating Center/Sponsor Name

Title/Designation

Contact Numbers

Coordinating Investigator

Phone: +49 30 4505 27296 or

Charité, Berlin Humboldt-Universität zu Berlin Marc Dewey, MD

+49 30 4505 27031 Fax: +49 30 4505 27996 E-mail: [email protected] Karl Stangl, MD

Investigator, Cardiology

[email protected]

Peter Martus, PhD

Trial Statistician

Phone: +49 30 4505 62161 or +49 30 8445 2091/92 Fax: +49 30 4505 62972 E-mail: [email protected]

CAD-Man Centers Name

Title/Designation

Contact Numbers

Marc Dewey, MD

Local Principal

Phone: +49 30 4505 27296

Karl Stangl, MD

Investigators

Fax: +49 30 4505 27996

Charité, Berlin Humboldt-Universität zu Berlin

E-mail: [email protected] Universität Mainz Karl-Friedrich Kreitner, MD

Local Principal Investigator Phone: +49 6131 17 4160 E-mail: [email protected]

General Information _____________________________________________________________________________ mainz.de CCB, Frankfurt Thomas Voigtländer, MD

Local Principal

Phone: +49 69 9450280

Axel Schmermund, MD

Investigators

Fax: +49 69 461613

Hubert Gufler,MD

E-mail: [email protected]

Kerckhoff-Klinik, Bad Nauheim Thorsten Dill, MD

Local Principal Investigator Phone: +49 6032 9960 or +49 6032 996 2738 Fax: +49 6032-996 2848 E-Mail: [email protected]

Universität Frankfurt Thomas Vogl, MD

Local Principal

Phone: +49 69 63017 277

Matthias Kerl, MD

Investigators

Fax: +49 69 63017 259 E-Mail: [email protected]

Data Safety and Monitoring Board (DSMB) Name

Title/Designation

Contact Numbers

Radiologist

Phone: +31 71 5262993

Leiden University Albert de Roos, MD

Fax: +31 71 5248256 E-mail: [email protected] Universität Hamburg Tomas Meinertz, MD

Cardiologist

Phone: +49 40 42803 3972 or +49 40 42803 6800 Fax: +49 40 42803 3622 E-mail: [email protected]

Universität Mainz Andreas Faldum, PhD

Statistician

Phone: +49 6131 17 3938 E-mail: [email protected]

8


Collaborations Name

Title/Designation

Contact Numbers

Depression Questionnaire

Phone: +49 251 8352917

(HADS) Evaluation

Fax: +49 251 8352903

Universitätsklinikum Münster Judith Kandil, MD

E-mail: [email protected] Charité, Berlin Humboldt-Universität zu Berlin Jacqueline Müller-Nordhorn,

QALY and Cost-

Phone: +49 30 4505 29026 and

MD

Effectiveness Evaluation

+49 30 4505 62165 Fax: +49 30 4505 29902 and +49 30 4505 62972 E-mail: [email protected]

Medizinische Hochschule Hannover Eva Schönenberger, MD

Patient Acceptance

Phone: +49 511 5326 319

Evaluation

Fax: +49 511 552366 E-mail: [email protected]

Universität Freiburg Ingrid Frey, MD

Physical Activity

Phone: +49 761 270 7467

Questionnaire

Fax: +49 761 270 7470 [email protected]

The trial will be conducted in compliance with the protocol, GCP, and the applicable regulatory requirements.

Also this clinical trial will be registered at www.controlled-trial.com or an equivalent other database of clinical trials (such as www.clinicaltrials.gov).

9

Background _____________________________________________________________________________

3 Background Coronary Artery Disease Coronary artery disease (CAD) is a major public health issue, for instance in the United States CAD affects 13.2 million persons and is responsible for more than 500,000 deaths each year (American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics – Update. 2004), while in Germany 20% of all deaths are due to CAD (Gesundheitsbericht). CAD diminishes local, regional, or global blood supply to the heart and is most commonly caused by coronary atherosclerosis. CAD may manifest as angina pectoris, myocardial infarction, sudden cardiac death, or as severe cardiac insufficiency in ischemic cardiomyopathy. New insights into the etiology of atherosclerosis suggest that CAD is an inflammatory disorder (1) that responds well to modulation rather than an unchangeable chronic process (2). Since 75% of all acute coronary syndromes result from rupture of atherosclerotic plaques, factors causing rupture have a crucial role. MSCT has the potential to visualize the composition of coronary artery plaques and thus to identify plaques at risk. Moreover, considering the new insights into stunning and hibernation, myocardial late enhancement on MSCT might provide pivotal information for therapeutic decision-making among lysis therapy, catheter intervention, and bypass surgery.

Economic Considerations From what has been outlined above it is obvious that diagnosis and therapy of CAD are frequent events and thus account for a considerable part of health care reimbursement. The average expenditure for each patient with CAD is approximately € 64,000 (3). With a decreasing mortality and an increasing number of patients since the 1970s, the direct annual expenditure for outpatient and inpatient treatment in Germany was 2.73 billion (1995) and 3.36 billion € (1996) (3). In the US the overall cost of an AMI including acute catheter intervention, cardiac rehabilitation, and subsequent loss of working hours is $73.000 on average (4). The US spent an estimated $111.8 billion on CAD in 2002 (5). Currently, exercise ECG and stressechocardiography are the most cost-effective tests in patients with a low-to-intermediate likelihood for CAD in Germany (6) and conventional coronary angiography is performed 874,648-times per year at costs of at least 630 € for each examination. With MSCT and costs of approximately 175 € there is the potential to significantly reduce health care costs provided that clinical efficacy in clinical management can be proven (7). Thus, this trial will influence both clinical and economical approaches to diagnosis and management of coronary artery disease in Germany and other countries. 10

Background _____________________________________________________________________________

Conventional Coronary Angiography Conventional coronary angiography is the reference standard for diagnosis of coronary artery stenoses (Guideline of the German Cardiac Society. Diagnose und Behandlung der chronischen koronaren Herzerkrankung). According to the latest report of the German Cardiac Society, 874,648 conventional coronary angiographies were performed in 2003 (8). However, the percentage of interventions performed during these examinations amounts to only 34%. Thus, approximately two out of three conventional coronary angiographies are performed for diagnostic purposes only. To replace these diagnostic examinations with noninvasive modalities would be worthwhile. Moreover, conventional coronary angiography carries a risk of complications that is not negligible (9). This problem may be overcome by the use of noninvasive coronary angiography.

Noninvasive Approaches to Diagnosis and Management With the recent MSCT scanners using submillimeter detector collimation and thus isotropic voxel sizes of down to 0.5*0.35*0.35 mm, reliable detection of coronary artery stenoses and plaques is feasible as substantiated by several studies comparing MSCT to conventional coronary angiography (10-12) and intravascular ultrasound (13). Moreover this diagnostic test is superior to magnetic resonance imaging (MRI) for identifying coronary artery stenoses (Figure 1) (14, 15). MRI however, allows accurate assessment of myocardial viability and function (16, 17). It has been shown in recent trials that the transmural extent of viability as estimated by delayed-enhancement MRI predicts improvement of myocardial function after revascularization (18). However, at this point in time the potential clinical roles of MSCT and MRI have not been explored fully (19, 20). Figure 1. Comparison of Conventional Coronary Angiography (A), MSCT coronary angiography (B), and MRI coronary angiography (C) (from (15)).

The arrows demonstrate a significant stenosis of the left anterior descending coronary artery (arrows). Please note that MSCT coronary angiography (B) provides higher spatial resolution and coverage of the entire coronary artery as compared with MRI coronary angiography (C).

11

Background _____________________________________________________________________________

In an interim analysis of a meta-analysis currently performed at the Charité (M. Dewey, P. Schlattmann), MSCT coronary angiography using at least 16 detector rows (15 studies) has shown a high sensitivity and especially a high negative predictive value on the per-patient level (Table 1). Thus, MSCT appears to be of potential high clinical value in ruling out CAD.

Table 1 Diagnostic Performance of MSCT Coronary Angiography on the Patient Level (n>5000, >50 studies) Sensitivity

97%

Specificity

78%

Negative Predictive Value

95%

Moreover, MSCT allows noninvasively assessing and characterizing coronary artery plaques. In a systematic review of comparative studies of MSCT coronary angiography and intravascular ultrasound (submitted, I. Springer, M. Dewey), we have found a rather high accuracy in detecting and analyzing coronary artery plaques noninvasively (Table 2). Using MSCT, the overall coronary artery plaque burden and the individual risk of the patient might thus be evaluated without the risk of catheterization. However, no study has analyzed the potential of MSCT to direct further management (e.g. lipid-lowering therapy) in patients with coronary plaques.

12

Background _____________________________________________________________________________ Table 2 Results of a Systematic Review for the Comparison of MSCT and Intravascular Ultrasound for Detection of Coronary Artery Plaques Publication

Patients

Diagnostic Accuracy (Lesion-Level)

Schroeder, 2001 (21)

15 Patients

17 cP* = 419 ± 194 HU (126 bis 736 HU)#, 5 mP*

(40 Plaques)

= 91 ± 21 HU (61 bis 112 HU)#, 12 ncP* = 14 ± 26 HU (-42 bis +47 HU)#,

Kopp, 2001 (22)

6 Patients

2 cP, 2 mP und die 2 ncP could be accurately detected using MSCT and intravascular ultrasound

Leber, 2004 (23)

37 Patients

Sensitivity: all plaques: 85% (299/350), cP: 95% (150/158), mP: 78% (87/112), nkP: 78% (62/80) Specificity: all plaques: 92% (484/525)

Moselewski, 2004 (24)

26 Patients

Sensitivity: 91% (59/65)

(65 Plaques in

Specificity: 97% (57/59)

100 Segments) Carrascosa, 2006 (25)

40 Patients

Overall accuracy in differentiation calcified and non-calcified plaques: 99% (273/276)

Leber, 2006 (26)

20 Patients

Sensitivity: all plaques: 90% (145/161), cP: 95%

(26 Vessels

(41/43), mP: 94% (50/53), ncP: 83% (54/65),

with 161

Specificity: all plaques: 94% (192/204)

Plaques). Legend: # based on MSCT, * based on intravascular ultrasound, HU (Hounsfield- Unit), ncP (non-calcified plaques), mP (mixed plaques), cP (calcified plaques)

MRI is the reference standard for evaluation global and regional function (17). MSCT has been recently shown to be highly accurate in assessing global and regional cardiac function in a study lead by the coordinating investigator of the “CAD-Man” trial (Dewey et al. JACC 2006). MRI also is the most accurate method in depicting and assessing myocardial viability and thus has the potential to further direct revascularization strategies. We currently analyze in a systematic review the potential usefulness of MRI for predicting cardiac function and outcomes based on the results in the present literature (in preparation, M. Dewey, G. Richter). These results suggest that MRI actually can differentiate between patients who will benefit from revascularization and those who will not (Table 3). MSCT has recently shown good agreement in assessing myocardial viability in comparison to MRI in several clinical studies (Mahnken et al. JACC 13

Background _____________________________________________________________________________ 2005). Thus, it is very likely that the prognostic value of MRI is also valid for MSCT late enhancement. However, it is unknown whether the consequence: withholding revascularization from patients with extensive delayed enhancement on MSCT influences their outcome. Theoretically, these patients should benefit from not undergoing revascularization since the risk and complications resulting from these procedures are avoided while at the same time revascularization in these patients has only a low likelihood of improving cardiac function and thus outcome. However, no study thus far has analyzed this important scenario of directing therapeutic management based on the findings of MRI (and MSCT for comparison).

Tables 3 Results of a Systematic Review for the Predictive Value of the Transmurality of Myocardial Viability (assessed on Late Enhancement) on MRI Publication

Patients Inclusion

Diagnostic Accuracy (Segment-Level)

Criterion Wu, 1998 (27)

Kim, 2000

44

50

(16)

Acute myocardial

◊ infarction mass correlates (p