Utilisation de mesures fonctionnelles ophtalmiques dans l ...

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utilisés couramment au cours de la chirurgie du trou maculaire idiopathique, soit le vert indocyanine et le bleu trypan. Le second volet approfondit la question du ...
CLAUDINE BELLERIVE

UTILISATION DE MESURES FONCTIONNELLES OPHTALMIQUES DANS L'ÉVALUATION DE L'IMPACT DE TRAITEMENTS RÉTINIENS SUR LA VISION

Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures et postdoctorales de l'Université Laval dans le cadre du programme de neurobiologie pour l'obtention du grade de Maître es sciences (M.Sc.)

FACULTE DE MEDECINE UNIVERSITÉ LAVAL QUÉBEC

2012

Claudine Bellerive, 2012

RESUME

Il existe diverses pathologies rétiniennes qui affectent la macula, la région responsable de la vision centrale. En raison du développement rapide des connaissances scientifiques et médicales, les méthodes diagnostiques ainsi que les traitements utilisés dans le domaine de l'ophtalmologie sont en constante évolution. L'objet à l'étude dans le cadre de cette maîtrise porte sur l'impact des récents traitements de deux atteintes maculaires : le trou maculaire et la dégénérescence maculaire. Cet ouvrage comporte donc deux principaux volets résultant de deux projets de recherche différents. Le premier volet aborde le débat sur l'innocuité de deux colorants utilisés couramment au cours de la chirurgie du trou maculaire idiopathique, soit le vert indocyanine et le bleu trypan. Le second volet approfondit la question du traitement offert aux patients souffrant de dégénérescence maculaire de type exsudative, tant du point de vue du choix de la molécule utilisée (Avastin versus Lucentis) que de l'intervalle d'administration.

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ABSTRACT The macula is the region of the eye responsible for central vision and it is affected by several retinal diseases. Methods of diagnosis and treatments for those diseases are in great evolution because of the fast development of knowledge in medical sciences. This master thesis is studying recent treatments of two macular problems: macular hole and age-related macular degeneration (ARMD). This document is presenting two different research projects. The first one is debatting on the safety of two dyes used on a daily basis in idiopathic macular hole surgery named as indocyanine green and trypan blue. The second one is dealing with the molecules (Avastin versus Lucentis) used in the treatment of patients suffering of exsudative ARMD and their administration interval.

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RESUME MANUSCRIT 1 L'objectif de cette étude prospective et randomisée était de comparer la fonction rétinienne avec l'électrorétinographie multifocale (ERGmf), l'examen de l'acuité visuelle (AV) et de la sensibilité au contraste ainsi que les résultats anatomiques obtenus suite au pelage de la membrane limitante interne à l'aide de deux colorants, le vert indocyanine (VI) ou le bleu trypan (BT), chez les patients avec un trou maculaire. Ainsi, 14 yeux ont reçu du VI au cours de l'intervention, alors que 12 yeux ont reçu du BT. À un an post-opératoire, une amélioration significative a été démontrée dans les deux groupes en terme d'acuité visuelle, de sensibilité au contraste et de réponses rétiniennes à l'ERGmf. Toutefois, pour chacun de ces paramètres visuels, aucune différence n'a été observée entre les groupes VI et BT. Ces résultats suggèrent que le VI et le BT ont un effet similaire à long terme au point de vue des paramètres visuels étudiés.

RESUME MANUSCRIT 2 L'objectif de cette étude rétrospective était d'évaluer l'efficacité du Ranibizumab et du Bevacizumab selon un plan de traitement adapté aux besoins des patients. Chaque patient recevait initialement une injection de Ranibizumab ou de Bevacizumab à chaque mois pour une période de 3 mois, suivi d'une séquence variable d'injections déterminée par les résultats obtenus à la tomographic optique cohérente (OCT) et à l'angiographie ainsi que par l'évolution clinique. Ainsi, 192 yeux ont été inclus dans l'étude; 50 ont été traités avec le Ranibizumab et 142 avec le Bevacizumab. À 12 mois post-traitement, une amélioration significative de l'acuité visuelle (AV) a été observée dans le groupe Ranibizumab (p = 0.006). En effet, 92% des yeux traités avec le Ranibizumab ont perdu moins de 0.3 logMAR d'AV, en comparaison à 83% dans le groupe Bevacizumab. Un nombre de 4.9 et 4.8 injections ont été respectivement administrées sur une période de 12 mois dans les groupes Ranibizumab et Bevacizumab (p > 0.05). En comparaison avec les études multicentriques administrant des injections mensuelles de Ranibizumab pendant un an (total de 13 injections par année), des résultats similaires en terme d'AV ont pu être obtenus dans cette étude avec un nombre réduit d'injections, soit en moyenne moins de 5 injections par année.

iv

ABSTRACT PAPER 1 Our goal was to compare multifocal electroretinography (mfERG) retinal function and the anatomical and visual outcomes of macular hole surgery performed with indocyanine green (ICG) or trypan blue (TB). In this prospective, randomized study, ICG was used in 14 eyes and TB was administered in 12 eyes. Visual acuity, contrast sensitivity and mfERG responses improved significantly in both groups at 12 months. Improvement between groups was not different for all of these parameters. The use of trypan blue or indocyanine green appear to yield a similar improvement in terms of best corrected visual acuity (VA), contrast sensitivity (CS) and mfERG amplitude and implicit time changes at 12 months.

ABSTRACT PAPER 2 The aim of this study was to compare the visual outcomes of Ranibizumab and Bevacizumab with a treatment regimen based on patient needs. Patients received an initial treatment of three monthly intravitreal injections of Ranibizumab or Bevacizumab and retreatment was individually considered for each patient on the basis of optical coherence tomography (OCT), angiography and clinical examination. A total of 192 eyes were included in this retrospective study; 50 eyes were treated with Ranibizumab and 142 eyes with Bevacizumab. At 12 months, visual acuity improved significantly (p=0.006) in the Ranibizumab group. Indeed, 92% of eyes treated with Ranibizumab had lost fewer than 0.3 logMar, as compared with 83% in the Bevacizumab group. The Ranibizumab group and the Bevacizumab group received a mean of 4.92 and 4.75 injections over 1 year. These findings suggest that an approach based on OCT imaging and choroidal new vessels (CNV) progression observed by angiography may provide benefit by reducing the risks of adverse events associated with intravitreal injections.

AVANT-PROPOS

Au cours de cette maîtrise, deux projets de recherche distincts ont été réalisés. À la suite de ces projets, deux manuscrits ont été écrits; le premier est sur le point d'être soumis pour publication alors que le second sera publié dans le Canadian Journal of Ophthalmology en avril 2012. Ma contribution en tant qu'étudiante à la maîtrise à chacun des manuscrits inclus dans ce mémoire est considérable puisque j'ai assuré seule la rédaction complète des deux manuscrits. Les coauteurs des deux manuscrits représentent donc des collaborateurs importants, tant par leur expertise que par leur dévouement, qui ont permis à ces projets de recherche de voir le jour et d'être menés à terme.

L'un des projets de recherche de ce mémoire concerne deux Moqueurs de l'angiogenèse, l'Avastin® (Bevacizumab) et le Lucentis® (Ranibizumab). Par souci de simpliciter, les noms génériques de ces deux molécules seront employés dans le texte, mais le symbole ® qui signifie que ces médicaments sont enregistrés comme marque, ne sera pas à nouveau mentionné au cours du mémoire.

vi

REMERCIEMENTS Cette maîtrise m'a permis de découvrir une passion pour laquelle je dédie désormais ma carrière : l'ophtalmologie. Je désire donc remercier tous ceux qui ont rendu ce projet possible. Je remercie mon directeur de recherche, Marc Hébert, PhD, pour la confiance et l'autonomie qu'il m'a accordées et dont j'avais tant besoin pour m'affirmer en tant que clinicienne-chercheure. Je tiens aussi à remercier Marcelle Giasson, une professionnelle de recherche et une amie dévouée. Merci aux deux organismes qui ont financé mes recherches, soit le Réseau-Vision et les Fonds de Recherche en Santé du Québec. Merci également aux Dre Aida Bairam et Dr Christian Salesse qui ont accepté de faire partie de mon comité d'encadrement et qui se sont prêtés au jeu de la correction. Pour finir, un merci tout spécial à ma famille grâce à laquelle j'ai pu réaliser cette maîtrise, tant du point de vue financier qu'humain. Merci à mes deux soeurs si extraordinaires qui m'ont tant aidée à préparer mes multiples présentations. Que ce soit par votre connaissance de la langue de Shakespeare ou votre magie artistique, vous avez contribué à mon succès. Merci à mes parents qui me sont si chers et qui ont souri lorsque je leur ai confié pour la première fois cette idée un peu insensée d'entreprendre une maîtrise tout en poursuivant mes études en médecine. Me connaissant mieux que personne, vous avez toujours su que j'irais jusqu'au bout. Je vous remercie de n'avoir jamais cessé de croire en moi et d'avoir partagé mes rêves avec tant d'enthousiasme. Vous m'êtes inestimables ; merci pour tout. Bonne lecture!

vu

À Hubert et Roland Mes modèles de courage et de persévérance À jamais dans ma mémoire

vin

TABLE DES MATIERES

RESUME

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ABSTRACT

iii

RÉSUMÉ MANUSCRIT 1

iv

RÉSUMÉ MANUSCRIT 2

iv

ABSTRACT PAPER 1

v

ABSTRACT PAPER 2

v

AVANT-PROPOS REMERCIEMENTS

vi vii

LISTE DES FIGURES

xi

CHAPITRE 1. L'anatomie et la physiologie de l'œil 1.1 La rétine 1.1.1 La rétine neurosensorielle 1.1.2. L'épithélium pigmentaire rétinien 1.2 La vascularisation rétinienne

11 12 13 15 18

CHAPITRE 2. Les mesures fonctionnelles ophtalmiques 2.1 La fonction électrique rétinienne 2.2 L'acuité visuelle 2.2.1 L'échelle de Snellen 2.2.2 La charte ETDRS 2.3 La sensibilité au contraste 2.4 Tomographic optique cohérente 2.5 Angiographie à la fluorescéine

19 19 22 22 24 26 32 34

CHAPITRE 3:

36

« Étude de la fonction rétinienne par ERG multifocale suite au pelage de la membrane limitante interne avec l'utilisation du vert indocyanine ou du bleu trypan chez des patients avec trou maculaire. » 3.1 Le trou maculaire 3.1.1 La physiopathologie 3.1.2 L'épidémiologie 3.1.3 La symptomatologie 3.1.4 Le traitement 3.2 La problématique 3.3 Hypothèse de recherche 3.4 Objectifs de recherche 3.5 Abstract > 3.6 Résumé du projet 3.7 Le manuscrit

36 36 36 37 38 40 42 45 45 46 47 48

IX

Retinal Function Assessment of the Impact of Trypan Blue versus Indocyanine Green Assisted Internal Limiting Membrane Peeling During Macular Hole Surgery 48 3.8 Discussion 62 3.8.1 La méthodologie 62 3.8.2 Les résultats 64 3.9 Conclusion 70 CHAPITRE 4

72

« Comparaison entre l'efficacité du Ranibizumab et du Bevacizumab dans le traitement de la DMLA exsudative selon une conduite thérapeutique individualisée. »

72

4.1 La dégénérescence maculaire exsudative 4.1.1 La physiopathologie 4.1.2 L'épidémiologie 4.1.3 La symptomatologie 4.1.4 Le traitement 4.2 La problématique 4.3 Hypothèse de recherche 4.4 Objectifs de recherche 4.5 Abstract 4.6 Résumé du projet 4.7 Le manuscrit Bevacizumab and Ranibizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration: a Treatement Approach Based on Individual Patient Needs 4.8 Discussion 4.8.1 La méthodologie 4.8.2 Les résultats 4.9 Conclusion

72 72 75 77 78 80 83 83 84 85 86 86 99 99 105 110

CONCLUSION GÉNÉRALE

111

PERSPECTIVES DE RECHERCHE

111

BIBLIOGRAPHIE

112

LISTE DES FIGURES

Figure 1. Coupe sagittale de l'oeil 12 Figure 2. Étapes du développement des cupules optique 13 Figure 3. Structure de la rétine neurosensorielle 14 Figure 4. Vaisseaux rétiniens en microscopie électronique 19 Figure 5. Exemple d'une matrice de 103 hexagones 20 Figure 6. Onde électrique normale à l'ERGmf 21 Figure 7. Disposition des réponses électriques en anneaux concentriques 21 Figure 8. Pic d'activité électrique maculaire chez le sujet sain 22 Figure 9. Échelle de Snellen 24 Figure 10. Charte ETDRS 25 Figure 11. La perception visuelle en fonction des fréquences spatiales 27 Figure 12. Champ récepteur d'une cellule ganglionnaire 28 Figure 13. La fonction de la sensibilité au contraste 29 Figure 14. Optec 6500 30 Figure 15. La charte FACT 31 Figure 16. Appareil de tomographic optique cohérente 32 Figure 17. Principe de la tomographic optique cohérente 33 Figure 18. Angiographie normale à la fluorescéine 34 Figure 19. Trou maculaire 37 Figure 20. Décollement du vitré postérieur 38 Figure 21. Les stades du trou maculaire (Image adaptée de Gass, 1995) 40 Figure 22. Vitrectomie 41 Figure 23. Coloration de laMLI 43 Figure 24. Concentrations des colorants utilisées dans des études similaires 64 Figure 25. Fermeture d'un trou maculaire 65 Figure 26. Réponse rétinienne à l'ERGmf 66 Figure 27. Principales causes de l'angiogenèse 73 Figure 28. Sécrétion de VEGFs par les cellules de l'EPR 74 Figure 29. Relation entre le Lucentis et l'Avastin 79 Figure 30. Organigramme des patients pour chaque traitement 99 Figure 31. Tableau de conversion 103 Figure 32. Tableau comparatif des études sur le traitement de la DMLA exsudative avec l'utilisation du Lucentis 106

xi

CHAPITRE 1. L'anatomie et la physiologie de l'œil L'œil humain est un organe complexe qui peut se décomposer en trois principales tuniques.1 La tunique externe regroupe la cornée et la sclère (figure 1). La cornée a pour rôle d'assurer la transmission ainsi que la réfraction de la lumière, alors que la sclère constitue un support résistant par sa composition presque exclusive en fibres de collagène.2'3'4 La zone de jonction entre la cornée et la sclère est nommée le limbe. La tunique moyenne, aussi appelée uvée, est formée de l'iris, des corps ciliaires et de la choroïde.1 L'iris, composée à la fois de vaisseaux sanguins, de fibres musculaires lisses et de cellules pigmentées, a pour fonction de réduire la dispersion intraoculaire de la lumière en modulant l'entrée de la lumière en son centre, la pupille.5 Ceci est possible non seulement grâce à l'innervation par les systèmes nerveux sympathique et parasympathique, qui permettent respectivement la dilatation et la contraction pupillaire, mais aussi grâce aux pigments retrouvés dans les cellules iriennes. ' Étant donné que la couleur des yeux d'un individu dépend de la quantité de pigments au sein de l'iris, les yeux clairs comptent une plus faible quantité de pigments. Les corps ciliaires créent le pont entre l'iris et la choroïde. La rétine entre également en contact avec les corps ciliaires à la zone appelée ora serrata. Via les fibres zonulaires, les corps ciliaires modulent la forme du cristallin en plus d'assurer la sécrétion de l'humeur aqueuse.9 La choroïde, richement vascularisée, fournit l'oxygène et les nutriments essentiels aux couches externes de la rétine, qui correspond quant à elle à la tunique interne.10 Le cristallin, qui se caractérise par sa capacité d'accommodation en raison de la capsule élastique qui le recouvre, divise l'oeil en deux zones distinctes : le segment antérieur et le segment postérieur (figure l). 11 Le segment antérieur comprend l'humeur aqueuse retrouvée à la fois dans la chambre antérieure, l'espace entre la cornée et l'iris, et dans la chambre postérieure, l'espace compris entre l'iris et le cristallin.11 Le segment postérieur renferme le vitré, composé principalement d'eau (99%), d'acide hyaluronique et de collagène (type II).12'13 Malgré qu'il puisse devenir une source de déchirure en raison de ses diverses zones d'adhérence à la rétine, soit plus spécifiquement à la base de la papille et de la macula, le corps vitré amortit les chocs lors de traumatismes oculaires en maintenant la rétine contre la paroi de l'oeil.14

11

Figure 1. Coupe sagittale de l'oeil (Batterbury, 2005)15

1.1 La rétine Le but premier de la rétine est de transformer l'information visuelle en influx nerveux afin que celui-ci soit acheminé au cerveau via le nerf optique. Au fond d'oeil, un examen couramment employé par les ophtalmologistes pour visualiser la rétine à travers la pupille, les différentes particularités de la rétine peuvent être mises en relief. La rétine est considérée, à juste titre, comme une extension du cerveau. En effet, la rétine provient de l'ectoderme, un des trois feuillets embryonnaires qui donne naissance au système nerveux et à l'épiderme. Au cours de l'embryogenèse, le tube neural se divise d'abord en trois principales portions, soit le prosencéphale, le mésencéphale et le rhombencéphale. Au niveau du prosencéphale, deux vésicules optiques émergent en latéral et de façon symétrique suite à une évagination du neurectoderme, aussi appelé le cerveau antérieur (figure 2).1 ' Les vésicules optiques se dépriment en leur centre et se transforment en cupules optiques. Celles-ci sont formées par deux feuillets distincts séparés par un espace intra-rétinien. Le feuillet interne formera éventuellement la rétine neurosensorielle alors que

12

le feuillet externe formera l'épithélium pigmentaire rétinien.1819 Ainsi, la rétine fait partie à part entière du système nerveux central.

Figure 2. Étapes du développement des cupules optique (Adaptée de Férechté, 2008)20

1.1.1 La rétine neurosensorielle La rétine neurosensorielle est une structure organisée en neuf couches, incluant 91

l'épithélium pigmentaire rétinien, qui diffèrent par leur composition et leur rôle (figure 3). La première couche a être traversée par la lumière, soit celle adjacente au corps vitré, est la membrane limitante interne (MLI). Elle est suivie de la couche de fibres nerveuses (CFN), qui est formée par les axones des cellules ganglionnaires (CG) donnant naissance au nerf optique. Les corps de ces mêmes CG constituent la troisième couche rétinienne. Ils ont pour fonction de traduire l'information atteignant une région spécifique de la rétine grâce à leur 99



champ récepteur pourvu de deux zones distinctes : l'une centrale et l'autre périphérique. Cette propriété permet aux CG d'interpréter les contrastes lumineux et ce, par le truchement de systèmes parallèles. 13

.

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Couche des cellules ganglionnaires

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Segments int. et externe* des photoréoepteurs Epithelium pigmenté Choroïde

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Figure 3. Structure de la rétine neurosensorielle (Image adaptée obtenue sur le site Internet : www.lecerveau.mcgill.ca). Dans ce schéma la membrane limitante interne n'est pas représentée. Toujours selon le trajet des rayons lumineux à travers les structures oculaires, la quatrième couche de la rétine neurosensorielle est la couche plexiforme interne (CPI), le lieu où se déroulent les synapses entre les divers prolongements (axones et dendrites) des CG, des cellules bipolaires, des cellules amacrines et des cellules interplexiformes (horizontales) (figure 3).23 Les corps cellulaires de ces trois derniers types de cellules se situent au niveau de la couche nucléaire ou granulaire interne (CNI), la cinquième couche rétinienne. C'est au niveau de la couche plexiforme externe (CPE) que se produisent les synapses entre les

14

photorécepteurs et les cellules composant la CNI.23 Les cellules bipolaires, dont chacune est spécifique soit à un cône, soit à un bâtonnet, servent d'intermédiaires entre les photorécepteurs et les CG en permettant la transmission de l'influx nerveux en provenance des photorécepteurs.24 Il s'agit de la voie directe en ce qui concerne le traitement de l'information au sein de la rétine. Les neurones bipolaires participent également à la voie indirecte qui implique les cellules amacrines et horizontales. Les cellules amacrines relient les neurones bipolaires aux CG.24 Les cellules horizontales, quant à elles, possèdent des connexions avec à la fois des cônes, des bâtonnets et des cellules bipolaires et ont pour rôle d'assurer l'inhibition latérale par la suppression sélective de certains signaux lumineux superflus, augmentant ainsi la qualité des contrastes des images visualisées.23'

La septième

couche de la rétine neurosensorielle est la couche nucléaire externe qui renferme les corps cellulaires des photorécepteurs. Les pigments sensibles à la lumière sont localisés au niveau 9S

de la couche des segments externes des photorécepteurs (figure 3).

1.1.2. L'épithélium pigmentaire rétinien L'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) consiste en une couche unistratifiée de cellules pigmentées dont la localisation anatomique et les fonctions au sein du segment postérieur de l'oeil peuvent contribuer, avec le vieillissement, à l'apparition de certaines pathologies oculaires telle que la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) de type exsudative. La surface basale de l'EPR est caractérisée par la présence de circonvolutions contenant de nombreuses mitochondries.26 Ces circonvolutions favorisent le passage des nutriments et de l'oxygène ainsi que l'élimination des résidus du métobalisme entre l'EPR et 97

la choriocapillaire en augmentant de façon significative la surface d'échange.

La structure

qui sépare l'EPR de la choriocapillaire est la membrane de Bruch. Celle-ci peut être subdivisée en cinq couches : (1) la membrane basale de l'EPR, (2) la couche de collagène interne, (3) la couche élastique, (4) la couche de collagène externe et (5) la membrane basale de la choriocapillaire.28 Parmi ses principales fonctions, la membrane de Bruch agit telle une 15

barrière qui limite l'envahissement de la rétine par les vaisseaux de la choriocapillaire et la migration des cellules rétiniennes. De plus, la membrane de Bruch sert de support à l'EPR et assure la régulation de la diffusion de certaines molécules véhiculées entre l'EPR et la choroïde. Avec l'âge, il se produit plusieurs changements au niveau de la membrane de Bruch qui favorisent l'apparition de la DMLA. Tout d'abord, un épaississement de la membrane de Bruch peut être observé et ce, en grande partie en raison de l'augmentation de son contenu en lipides, c'est-à-dire en phospholipides, en triglycérides, en acide gras et en cholestérol libre.29'3 Prenant alors un caractère hydrophobe, la perméabilité de la membrane de Bruch devient altérée et, par conséquent, l'apport en éléments nutritifs de l'EPR se voit •3 1

limité.

En deuxième lieu, une augmentation des liaisons entre les fibres de collagène peut

survenir au cours du vieillissement et se traduire par une perte de la perméabilité de la membrane de Bruch. Les fibres de collagène devenant entre autres plus denses, elles perdent de leur élasticité et nuisent directement à la diffusion moléculaire. Les collagénases retrouvées au niveau de l'EPR deviennent également surchargées et ne parviennent plus à suffire à la tâche, entraînant une accumulation de certaines composantes de la membrane de Bruch au sein même de cette membrane.32 L'accumulation de produits issus de la glycation enzymatique est aussi en cause dans le processus d'épaississement de la membrane de Bruch survenant au cours du vieillissement.33'

4

Au niveau de la surface apicale de l'EPR, soit le côté des cellules

épithéliales qui est adjacent aux photorécepteurs, se situent des microvillosités qui assurent les échanges métaboliques entre les cellules. Elles se projettent dans la « matrice interphotorécepteur», c'est-à-dire l'espace extracellulaire entre les photorécepteurs comblé par une substance riche en glycosaminoglycanes. ' En d'autres mots, l'EPR n'est pas lié de manière directe aux photorécepteurs d'un point de vue purement anatomique. Grâce à ses microvillosités, une seule cellule de l'EPR peut interagir avec 30 à 50 photorécepteurs.37 Du côté apical de l'EPR, les cellules épithéliales agissent tels des macrophages via leur propriété de phagocyter les segments externes des photorécepteurs. En temps normal, les lysosomes contenus à l'intérieur des cellules de l'EPR procèdent alors à leur dégradation afin d'être éventuellement recyclés ou encore excrétés de l'EPR en direction de la choriocapillaire.38

16

Une des raisons majeures expliquant la dysfonction de l'EPR au cours du vieillissement est l'insuffisance phagocytaire et métabolique des cellules post-mitotiques de l'EPR qui survient avec l'âge et qui est responsable d'une accumulation progressive de produits de dégradation sous forme de lipofuscines ou de drusens. La lipofuscine est un lipopigment cellulaire formé lors de la phagocytose des segments externes des photorécepteurs.40'41 Plus spécifiquement, l'une des composantes de la lipofuscine est le fluorophore A2E, soit le N-rétinyl-N-rétinylidène éthanolamine. Celui-ci provient de la réaction survenant, au niveau des photorécepteurs, entre deux molécules de tout-trans-rétinal et l'éthanolamine. C'est précisément l'A2E qui se montre toxique en présence de la lumière et ce, selon divers mécanismes.42 Tout d'abord, l'A2E détient, comme l'ensemble des molécules appartenant à la classe des fluorophores, la propriété de photoblanchiment. Celle-ci se résume à une perte de la fluorescence d'une molécule excitée par la lumière, soit la lumière bleue dans le cas de l'A2E, suite entre autres à la transformation de l'oxygène en radicaux libres. Subséquemment, les radicaux libres produits, tels que l'hydroxyle, le peroxyde ou le superoxyde, ont pour effet d'induire la mort des cellules de l'EPR.43 En second lieu, l'A2E a aussi la capacité d'agir comme agent pré-apoptotique via son action au niveau des cytochromes oxydases (COX) des mitochondries des cellules de l'EPR.44 En effet, les COX peuvent être inhibés par l'A2E.45 Ceci a pour résultat l'augmentation de la production de protéines pro-apoptotiques par les mitochondries, principaux centres de contrôle de l'apoptose.46 En troisième lieu, le fluorophore A2E peut être qualifié d'inhibiteur de la pompe ATP localisée au niveau de la membrane lysosomale, ce qui entraîne une altération de l'intégrité membranaire des lysosomes ainsi qu'une susceptibilité augmentée à la lumière et ses effets toxiques.47 La capacité de dégradation des lysosomes contenus dans les cellules de l'EPR se voit aussi réduite par l'A2E qui s'accumule à l'intérieur de celles-ci une fois couplé aux protéines de basse densité (LDL).48 Pour terminer, l'incidence de l'A2E sur l'ADN cellulaire serait proportionnelle à la durée de son exposition à la lumière 49

17

1.2 La vascularisation rétinienne La rétine est nourrie par deux réseaux distincts de vaisseaux sanguins.50 Ils ont tous deux pour origine l'artère ophtalmique, une des branches de la carotide interne. Le premier réseau consiste en la vascularisation dite rétinienne qui provient de l'artère centrale de la rétine.51 Cette artère voyage avec le nerf optique pour ensuite irriguer la papille C'y

optique. C'est au niveau de la papille que se produit la subdivision de l'artère centrale. Deux branches prennent alors naissance, supérieure et inférieure, qui donnent à leur tour deux autres branches, soit nasale et temporale. Le second réseau assurant la vascularisation de la rétine correspond à la choriocapillaire, c'est-à-dire la transformation, sous l'EPR, de la choroïde en un ensemble de capillaires. Les artères ciliaires postérieures longues irriguent la rétine en périphérie ainsi que les corps ciliaires, alors que les artères ciliaires postérieures S9

courtes permettent la vascularisation de la choroïde. Il existe des différences majeures entre ces deux types de réseaux vasculaires.53 Premièrement, les vaisseaux rétiniens sont formés de cellules endothéliales regroupées entre elles par des jonctions serrées et entourées par des pericytes, créant ainsi une barrière hémato-rétinienne (figure 4). Les vaisseaux choroïdiens participent à l'approvisionnement des photorécepteurs en besoins métaboliques et se caractérisent par des fenestrations laissant diffuser des protéines de différents poids moléculaires.53 Deuxièmement, le flux sanguin rétinien est autorégulé, c'est-à-dire qu'il varie en fonction des besoins en oxygène des divers tissus de la rétine, alors que le flux sanguin choroïdien est régulé par le système sympathique.

Enfin, la rapidité de la circulation rétinienne est près de 10 fois moins élevée

que celle de la choroïde, ce qui peut facilement être expliqué par le phénomène d'autorégulation susmentionné.53 Ainsi, la saturation en oxygène des vaisseaux rétiniens est significativement réduite comparativement à celle qui peut être mesurée au niveau des vaisseaux choroïdiens.

18

Figure 4. Vaisseaux rétiniens en microscopie électronique (SAPIEHA, 2011)

CHAPITRE 2. Les mesures fonctionnelles ophtalmiques

2.1 La fonction électrique rétinienne Il est possible d'évaluer la fonction rétinienne au niveau de la macula à l'aide de l'électrorétinographie multifocale (ERGmf). Cet instrument permet de mesurer de façon objective l'activité électrique au niveau de la rétine. Le test comporte plusieurs étapes importantes, dont la nécessité tout d'abord d'une préparation adéquate du patient. L'oeil évalué est anesthésié suite à l'application d'une solution topique de Proparacaïne HCL 0.5% (Alcon Canada inc., Mississauga, Canada). Ce geste à pour but de réduire l'inconfort pouvant être occasionné par une électrode DTL (Shieldex 33/9 Thread, Statex, Bremen, Germany), une fibre de nylon imprégnée d'argent, qui est déposée sous la paupière inférieure de l'œil. Il s'agit d'une électrode dite active, c'est-à-dire qu'elle est responsable de la captation de l'activité électrique émise par la rétine. D'autres électrodes de type Gold Cup EEG electrodes sont disposées sur la peau préalablement nettoyée du patient. En effet, pour libérer la peau

19

des impuretés pouvant altérer la transmission électrique, un gel abrasif (Nupren) est utilisé aux endroits où sont positionnées les électrodes, soit au centre du front (mise à la terre) et une sur chacun des canthus externes (électrodes de référence). Un œil à la fois est testé avec l'ERGmf qui est effectué de façon monoculaire, c'est-à-dire que l'œil controlatéral est gardé fermé à l'aide d'une gaze. Au cours de ce test, un stimulus de 61 ou de 103 hexagones est dirigé sur la rétine à une fréquence de 75 hertz, le principe étant que cette matrice alternant du blanc au noir stimule les photorécepteurs d'une région spécifique de la rétine centrale (figure 5). Il est à noter que pour cet examen, une bonne qualité de fixation de la part du patient est essentielle. Les patients doivent diriger leur regard de façon constante vers une croix localisée au centre de la matrice. Dans les cas où la fixation du patient n'est pas maintenue pendant environ 30 secondes, l'enregistrement doit être immédiatement repris. De plus, dans les cas où la vision centrale est trop affectée par la maladie pour obtenir une fixation adéquate, l'examen ne peut avoir lieu.

%*t

4T W

t

• •

Figure 5. Exemple d'une matrice de 103 hexagones (Feigl, 2005) 54

L'ERGmf a pour but d'enregistrer les ondes électriques produites par la rétine en réponse aux stimuli lumineux. L'onde électrique ci-dessous en rouge est un exemple d'une onde normale (figure 6). Pl représente le premier pic positif de l'onde et Nl est le premier pic négatif. Donc, l'amplitude de Pl représente la distance entre Nl et Pl, alors que la latence de Pl correspond à la distance entre le début de la réponse et Pl.

20

F1 7 4>

-o 2 Q.

E


2S

uriottc

8

2Û-20

T O Z

LP E B P E c r L E p r c g y

9

Figure 9. Échelle de Snellen. Image obtenue à partir du site Internet http://medmatiq.xooit.com/t4447-L-echelle-de-Snellen-en-version-imprimable.htm.

2.2.2 La charte ETDRS La charte ETDRS (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study) a été inventée à la base pour le suivi post-photocoagulation des patients diabétiques de la National Eye Institute, c'est-à-dire pour des patients souffrant déjà d'une atteinte visuelle (figure 10). Cette charte est désormais mondialement reconnue pour l'évaluation de l'acuité visuelle et est souvent préconisée à l'échelle de Snellen dans le milieu de la recherche.58'59 Ceci peut être expliqué par certains défauts attribuables à l'échelle de Snellen. Contrairement à la charte ETDRS, les différentes lignes de l'échelle de Snellen ne comportent pas le même nombre de lettres, ce qui rend parfois difficile l'interprétation et la comparaison des résultats. Par exemple, une amélioration de trois lettres peut, selon la ligne lue par le lecteur, signifier soit le gain d'une partie d'une ligne, soit le gain d'une ligne complète. De plus, l'espace entre les lignes et entre

24

les lettres n'est pas toujours constant ou uniforme dans l'échelle de Snellen, ce qui peut nuire à la lisibilité des lettres.60'61'62'63 Une distance de lecture de 1 mètre est recommandée pour les personnes ayant une maladie oculaire affectant l'acuité visuelle.

C K Z M

MO

R H S D K D O V H R C Z R H S



140

100 pm de la lésion observée à l'OCT ou une diminution de l'acuité visuelle d'au moins 5 lettres. À 12 mois, avec une moyenne d'injections de 5,6, 95% des patients ont subi une perte de moins de 15 lettres, alors que 35% ont gagné au moins 15 lettres d'acuité visuelle. En ce qui concerne la conduite thérapeutique adoptée dans la région de Québec, les ophtalmologistes suivent présentement la tendance PrONTO, c'est-à-dire trois injections mensuelles initiales suivies d'injections subséquentes au besoin seulement.

Cette recherche d'une séquence plus espacée d'injections d'Avastin ou de Lucentis se fonde sur divers aspects de la réalité clinique. Une réduction du nombre d'injections entraînerait une diminution du coût du traitement. De plus, les injections intra-vitréennes comportent des effets secondaires non négligeables tels que l'infection du segment postérieur, le décollement rétinien ou l'augmentation de la pression intra-oculaire. L'intervalle de traitement actuellement recommandé, soit des injections mensuelles pour une période indéterminée, constitue aussi un défi de taille. Étant donné les horaires d'été et la charge importante de travail des ophtalmologistes, qui va tendre à augmenter au cours des prochaines années en raison du vieillissement de la population, le temps s'écoulant entre chaque rendez-vous est souvent de plus d'un mois. Il sera donc de plus en plus difficile de se conformer à une fréquence d'administration si élevée.

82

4.3 Hypothèse de recherche Après une revue exhaustive de la littérature, l'hypothèse de ce projet de recherche est que des résultats cliniques similaires, en terme d'acuité visuelle, peuvent être obtenus avec un nombre réduit d'injections intra-vitréennes de Lucentis ou d'Avastin chez des patients souffrant de DMLA exsudative, tout type de lésions confondu (prédominance classique, minimalement classique et occulte). Par cette hypothèse, il est également supposé que le Lucentis et l'Avastin ont une efficacité et une innocuité similaires à long terme.

4.4 Objectifs de recherche Voici les deux principaux objectifs animant ce projet : 1. Comparer l'efficacité à long terme du Lucentis et de l'Avastin selon un traitement individualisé pour chacun des patients. 2. Comparer l'efficacité du traitement au besoin à celle du traitement mensuel. Le but du projet est donc d'évaluer si une réduction de la moyenne d'injections reçues par les patients au cours d'un suivi d'un an est possible en individualisant le traitement et, si tel est le cas, de savoir si des résultats similaires en terme d'acuité visuelle peuvent être obtenus avec ce nombre moins élevé d'injections. Pour ce faire, des comparaisons sont réalisées avec des études ayant évalué un traitement mensuel d'injections d'antiangiogéniques, soit pour un cumulatif de 12 injections par année en moyenne. Les principaux paramètres étudiés sont les proportions de patients ayant perdu moins de 15 lettres d'acuité visuelle et ayant gagné au moins 15 lettres, ainsi que le nombre d'injections moyen par année.

83

4.5 Abstract Bevacizumab and Ranibizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration: a Treatement Approach Based on Individual Patient Needs Authors : Bellerive, C , Cinq-Mars, B., Lalonde, G., Malenfant, M., Tourville, E., Tardif, Y., Giasson, M. and Hébert, M. Objective: To compare the efficacy of intravitreal Bevacizumab and Ranibizumab for the treatment of neovascular AMD using an as needed treatment regimen. Design: Retrospective chart review. Participants: 192 eyes of 184 patients. Methods: Patients received an initial treatment of three monthly intravitreal injections of Ranibizumab or Bevacizumab and retreatment is individually considered for each patient on the basis of optical coherence tomography (OCT), angiography and clinical examination. Results: 50 eyes treated with Ranibizumab and 142 eyes treated with Bevacizumab were included. The average age of the patients at baseline was 76.9 ± 8 years and 76.4 ± 8 years in the Ranibizumab and Bevacizumab group respectively. Mean VA improved from 0.69 to 0.55 logMAR at 12 months in the Ranibizumab group and from 0.70 to 0.67 logMAR in the Bevacizumab group. At 12 months, 92% of eyes treated with Ranibizumab had lost fewer than 0.3 logMar, as compared with 83% in the Bevacizumab group. The Ranibizumab group received a mean of 4.92 injections, compared to 4.75 injections in the Bevacizumab group over 12 months. After the first three injections, 20% of patients in the Ranibizumab group and 26% in the Bevacizumab group never needed another injection. Conclusions: An approach based on clinical onset and CNV progression at angiography may provide benefit by reducing the number of intravitreal injections required.

84

4.6 Résumé du projet Comparaison de l'efficacité du Ranibizumab et du Bevacizumab dans le traitement de la DMLA exsudative selon une conduite thérapeutique individualisée. Authors: Bellerive, C , Cinq-Mars, B., Lalonde, G., Malenfant, M., Tourville, E., Tardif, Y., Giasson, M. and Hébert, M. Objectif: Comparer l'efficacité des injections intra-vitréennes de Ranibizumab et de Bevacizumab selon un plan de traitement adapté à chaque patient. Devis expérimental : Étude rétrospective. Participants : 192 yeux de 184 patients. Méthode : Initialement, trois injections intravitréennes mensuelles de Ranibizumab ou de Bevacizumab ont été administrées à chaque patient suivi d'une séquence variable d'injections additionnelles déterminées par les résultats obtenus à la tomographic optique cohérente (OCT) et à l'angiographie, ainsi que par l'évolution clinique. Résultats : 50 yeux ont été traités avec le Ranibizumab et 142 avec le Bevacizumab. La moyenne d'âge était respectivement de 76.9 ±8 et 76.4 ±8 ans dans les groupes Ranibizumab et Bevacizumab. L'acuité visuelle (AV) moyenne s'est améliorée dans les deux groupes à 12 mois, passant de 0.69 à 0.55 logMAR dans le groupe Ranibizumab et de 0.70 à 0.67 logMar dans le groupe Bevacizumab. À un an, 92% des yeux traités avec le Ranibizumab ont perdu moins de 0.3 logMar d'AV, en comparaison à 83% dans le groupe Bevacizumab. Le groupe Ranibizumab a reçu en moyenne 4.92 injections sur une période de 12 mois, comparativement à 4.75 injections dans le groupe Bevacizumab. Après les 3 injections mensuelles initiales, 20% des patients dans le groupe Ranibizumab et 26% dans le groupe Bevacizumab n'ont pas eu besoin d'injection supplémentaire. Conclusion: En comparaison avec le traitement mensuel d'injections intravitréennes pendant 12 mois, la présente étude a démontré que des résultats similaires en terme d'acuité visuelle peuvent être obtenus avec un nombre réduit d'injections, diminuant ainsi les coûts et les risques associés aux injections.

85

4.7 Le manuscrit

Il s'agit de la version du manuscrit qui a été acceptée le 24 novembre 2011 pour publication dans le Journal Canadien d'Ophtalmologie (Canadian Journal of Ophthalmology). La date de parution est prévue pour avril 2012.

Bevacizumab and Ranibizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration: a Treatement Approach Based on Individual Patient Needs Bellerive C , Cinq-Mars B., Lalonde G., Malenfant M., Tourville E., Tardif Y., Giasson M., Hébert M.

Introduction: AMD is the leading cause of irreversible blindness in people over 50 years of age in industrialized countries.(1-2) Although the neovascular form of the disease is found in only approximately 15 percent of patients with AMD, it accounts for more than 80 percent of severe vision loss caused by AMD.(3-5) Recently, the treatment for exudative AMD was significantly improved with the advent of anti-vascular endothelial growth factors (VEGF) therapies. Ranibizumab (Lucentis®) is a humanized monoclonal antigen-binding fragment VEGF antibody. Multicenter controlled clinical trials have shown that monthly intravitreal injections of Ranibizumab over 1 or 2 years is an effective therapy for exudative AMD. Minimally Classic/Occult Trial of the Anti-VEGF Antibody Ranibizumab in the Treatment of Neovascular AMD (MARINA) study demonstrated that a dose of 0.5 mg injected monthly for 1 year prevented a loss of 15 letters or more in 94.6% of the patients and resulted in a

86

gain of at least 15 letters in 33.8%, compared to respectively 62.2% and 5.0% in the sham group.(6)

Antibody

for

the

Treatment

of

Predominantly

Classic

Choroidal

Neovascularization in AMD (ANCHOR) study showed that 96.4% of the patients lost fewer than 15 letters when compared to baseline and 40.3% gained 15 or more letters in the Ranibizumab group (0.5 mg), compared to respectively 64.3% and 5.6% in the verteporfin group.(7) Bevacizumab (Avastin™), a full-length humanized antibody, was the first antiVEGF drug approved by the Food Administration (FDA) on February 26, 2004 for the management of metastatic colorectal cancer.(8) Even before FDA approval of Ranibizumab on June 30, 2006, Bevacizumab was used as an off-label treatment for AMD. Several preclinical finding in animal models and clinical studies have supported the short-term effectiveness of intravitreal administration of Bevacizumab but no large trial has been performed so far. (9-20) At present, the optimal frequency for Ranibizumab or Bevacizumab injections has not been established and a multiple of VEGF inhibitor interval treatment strategies have been adopted by clinicians. In an attempt to minimize the number of treatment required, the Phase Illb randomised, double-masked, sham injection controlled study of the Efficacy and safety of Ranibizumab in patients with neovascular AMD (PIER) evaluated 184 patients with predominantly classic, minimally classic or occult with no classic CNV lesions using a fixed interval regimen of monthly injections of Ranibizumab (0.5mg) for 3 months followed by quarterly injections. At 1 year, 90.2% of patients had lost less than 15 letters and 13.1% had gained at least 15 letters. (21) In the Prospective Optical Coherence Tomography imaging of patients with Neovascular AMD Treated with Intra-ocular Ranibizumab (PrONTO) study, 40 eyes were treated according to 3 monthly injections followed by an "as needed" protocol guided by optical coherence tomography (OCT). After 12 months, 95% of eyes lost fewer than 15 letters of vision while 35% improved by at least 15 letters, with an average number of injections of 5.6.(22-23) In response to the PrONTO study, the Safety Assessment of Intravitreous Lucentis for AMD (SAILOR) study evaluated an individualized criteria-based retreatment in subjects with all subtypes of neovascular AMD. In this trial, 490 treatmentnaïve subjects were treated with 3 monthly loading doses of 0.5 mg of Ranibizumab and

87

retreatment was based on OCT or VA criteria. At 12 months, the proportion of patients who gained > 15 letters was approximately 19%.(24) Many specialists are actually using a treatment regimen based on patient needs to management exudative AMD. Our aim was to provide a retrospective comparison of the efficacy of intravitreal Bevacizumab and Ranibizumab for the treatment of exudative AMD using an as needed treatment regimen and to compare our VA outcomes with previous studies using a similar protocol (the PrONTO study) or monthly injections (the MARINA and ANCHOR studies).

Methods: This retrospective chart review of patients who received intravitreal injections of Bevacizumab or Ranibizumab for exudative AMD was approved by institutional research ethics committee of Hôpital du St-Sacrement, Centre hospitalier affilié (CHA), Université Laval, Québec and the Commission d'accès à l'information. Data were collected at the Centre Oculaire de Québec. Patient medical records of 654 patients were reviewed. To be eligible, patients had to show an evidence of subfoveal CNV secondary to exudative AMD on fluorescein angiography; there was no limitation based on size or subtype of CNV. Only eyes with newly diagnosed CNV were included. All patients previously treated with any prior treatment that might compromise the assessment of the study treatment such as photocoagulation, verteporfin photodynamic therapy or either Bevacizumab or Ranibizumab, were excluded. Prior to treatment, patients had to have a VA of 20/40 to 20/400, and had to be at least 45 years old. Age was determined at the beginning of the treatment. No patients were excluded because of preexisting cardiovascular or peripheral vascular conditions. The treatment strategy used in this study reflects the clinical practice. OCT and fluorescein angiography were performed before treatment initiation. Patients received an initial treatment of three monthly intravitreal injections of 0.5 mg of Ranibizumab or 1.25 mg of Bevacizumab. Intravitreal injections were performed under sterile conditions. The eye was

88

anesthetized with tetracaine drops and proviodine 5% was applied over the intended injection site with a cotton-tipped. The drug was injected with a 30-gauge needle into the vitreous cavity through the pars plana, 3 mm and 4 mm posterior to the limbus respectively for pseudophakic and phakic eyes. The drugs were apportioned by the same pharmacy. Each follow-up examination included VA. An OCT exam was done a month later the third injection and thereafter at each consecutive visit. Patients were also examined every 3 months with angiography. Retreatment was individually considered for each patient. Patients were followed every 4 weeks and further injections were administrated if there was evidence of any subretinal fluid from CNV as detected using OCT imaging. Clinical outcomes collected for the study included a baseline VA, VA at the end of follow-up (12 months after first treatment) and the number of injections received over 1 year. VA was measured using the Snellen chart. For statistical analysis, Snellen VA data were converted into the logarithm of minimum angle of resolution (logMar). Of interest, for comparison with number of letters (ETDRS), a 0.3 logMar is equivalent to 3 lines or 15 letters. For analysis of changes in VA, a two-tailed student t test was performed. Statistical significance was defined as p < 0.05.

Results: From June 2006 and December 2009, a total of 192 charts were found to meet the study criteria. Fifty eyes were treated with Ranibizumab and 142 eyes with Bevacizumab. The characteristics at baseline of both groups are summarized in Table 1. At baseline, there was no significant difference in demographic and ocular characteristics between the two groups.

89

TABLE 1. Baseline Characteristics of the patients Ranibizumab Group (n = 50) Age (yrs) 76.9 (8.5) Mean (SD) 52-88 Range Age group (%) < 50 years 50-64 years 65-74 years 75-84 years > 85 years Gender (%) Male Female Laterality (%) Right Left Lens status Phakic Pseudophakic CNV lesion subtype (%) Predominantly classic Minimally classic Occult ^ ^ ^ ^ Other Visual acuity (Snellen) (%) 20/200 or worse > 20/200 but < 20/40 20/40 or better Baseline VA Mean (logMar) 0.69 Snellen equivalent 20/130

Bevacizumab Group (n=147) 76.4 (8.2) 45-96

0.70 20/130

Of the 50 eyes of 45 patients treated with intravitreal injections of Ranibizumab, 18% had occult CNV. Classic lesions were the most predominant with 72%; whereas 38% had predominantly classic CNV and 34% had minimal classic CNV. One case had retinal angiomatous proliferation lesion, and one case, fibrosis. There were 32 (71%) females and 13 (29%) males. Mean age was 76.9 ± 8 years.

90

Of the 142 eyes of 139 patients treated with intravitreal injections of Bevacizumab, 31% had predominantly classic CNV, 20% had minimal classic CNV, and 37% had occult CNV. Haemorrhagic lesion was present in 1 eye and 11 eyes (7.7%) were associated with coexistent pigment epithelial detachment (PED). Approximately 7% of the cases had fibrosis or atrophy. The subtypes of DMLA were unknown in 7 eyes. There were 91 (63%) females and 53 (37%) males. Mean age was 76.4 ± 8 years. Visual Acuity: In the Ranibizumab group, mean logMar equivalent of VA improved from 0.69 logMar at baseline to 0.55 logMar at 12 months. However, there was no significant improvement of VA in the Bevacizumab group during follow-up with the VA going from 0.70 logMar at baseline to 0.67 logMar at 12 months. At 12 months, 92% of the patients who were treated with Ranibizumab lost fewer than 0.3 logMar (< 15 letters on the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) chart), as compared with 83% in the Bevacizumab group. At 1 year of follow-up, a gain of at least 0.3 logMar (> 15 letters on ETDRS chart) was observed in 30% of the Ranibizumab group and 21% of the Bevacizumab group. At baseline, the proportion of patients with 20/40 or better vision was 16% in the Ranibizumab group, as compared with 10 % in the Bevacizumab group. At 1 year, both groups showed improvement from baseline; 24% of patients receiving Ranibizumab and 17% of patients receiving Bevacizumab had 20/40 vision or better. At 12 months, the percentages of patients with VA of 20/200 or worse decreased from 28% at baseline to 18% in the Ranibizumab group, and from 33% at baseline to approximately 30% in the Bevacizumab group. No patient had better than 20/40 visual acuity at baseline. Only 1 patient from each group reached 20/20 at the end of the follow-up. In the Ranibizumab group, only 66% of patients with occult lesions lost fewer than 0.3 logMar, compared to 95% and 94% respectively of patients with predominantly and minimally classic lesions. In the Bevacizumab group, 79% of patients with occult lesions,

91

and 82% and 86% with respectively predominantly and minimally classic lesions lost less than 0.3 logMar at the end of the follow-up (Table 2). Mean logMar equivalent VA for each subtypes (predominantly, minimally and occult lesions) of both groups are presented in Table 3.

TABLE 2. % of patients who had lost fewer than 0.3 logMAR Ranibizumab group

Bevacizumab group

Predominantly classic

95%

82%

Minimally classic

94%

86%

Occult

66%

79%

TABLE 3. Mean logMAR VA of each lesion subgroup Ranibizumab VA

Bevacizumab

PC

MC

Occ

PC

MC

Occ

(n = 21)

(n=17)

(n = 9)

(n = 44)

(n = 28)

(n - 49)

At baseline

0.74 ± 0.4

0.71 ± 0.3

0.50 ±0.2

0.68 ±0.3

0.77 ± 0.4

0.62 ± 0.3

At 12 months

0.56±0.3

0.61 ± 0.3

0.41 ±0.3

0.67 ± 0.4

0.66 ± 0.3

0.66 ± 0.4

PC: Predominantly classic; MC: Minimally classic; Occ: occult. Number of injections: The Ranibizumab group received a mean of 4.92 injections over 12 months, as compared with a mean of 4.75 injections in the Bevacizumab group. Among patients with VA improvement or stabilization at the end of follow-up, 20% of patients in the Ranibizumab group and 26% in the Bevacizumab group never needed another injection after the first three injections (i.e. resolution of subretinal fluid on OCT at 4 months). At 1 year, 54% and 44% of patients treated with respectively Ranibizumab and Bevacizumab had fluid on OCT.

92

Adverse events: Of the 192 patients treated with Ranibizumab or Bevacizumab, no sign of endophtalmitis was displayed. IOP was measured before each injection during the follow-up and no long-term effect associated with the two intravitreal drugs was observed. Cataract surgery was performed in 2 cases during the follow-up; 1 eye had become pseudophakic by 12 months in each group. In the Bevacizumab group, one event was reported as a non fatal small bowel infarct over 1 year. There was 1 case of ocular inflammation (3+) following injection revealed by slit-lamp examination and treated with antibiotics. 1 retinal detachment and 1 vitreous hemorrhage were also noted. Discussion: Our VA outcomes of eyes treated with Ranibizumab correlate closely with the results from multicenter clinical trials such as MARINA, ANCHOR and PIER. With fewer injections, a similar proportion of patients who had lost less than 0.3 logMAR over the follow-up was observed (92%, as compared to 94.6% in the MARINA study; 96.4% in the ANCHOR study; 90.2% in the PIER study). Gupta et al. (2009) presented a preliminary report of a retrospective study that used "treat and extend" approach to reduce the frequency of injections. Patients were treated monthly with intravitreal Ranibizumab until no sign of exudation or macular haemorrhage on OCT and then the interval treatment were sequentially lengthened. Of the 92 patients included, 96% had lost less than 0.3 logMar and 32% had gained 0.3 logMar or more.(25) In comparison to the present study, the Gupta et al. study showed similar VA outcomes, but required twice as much number of injections (8.4 vs 4.9). Our results were also comparable with those of the PrONTO study; using a mean of 4.9 injections in our study and 5.6 in the PrONTO study to maintained or improved VA in patients with neovascular AMD, which represent a significantly lower number of injections compared with the monthly injections treatment over 1 year such as the MARINA and ANCHOR trials. Interestingly, one fifth of patients treated with Ranibizumab and more than one quarter of patients treated with Bevacizumab never needed another treatment (during the

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1-y follow-up) after the first three monthly injections. These findings suggest that a less frequent treatment schedule may provide benefit to some patients by reducing the risks of adverse events associated with intravitreal injections. Comparisons of Age-Related Macular Degeneration Treatments Trials (CATT) is a multicentered randomized clinical study, which compare Ranibizumab and Bevacizumab given monthly and given as needed.(26) Conclusions of the CATT study regarding the efficacy of Ranibizumab and Bevacizumab on VA are similar to those of our study. There was no difference between monthly schedule and as needed treatment. Ranibizumab given as needed was also equivalent to Bevacizumab given as needed. Comparing the Ranibizumab with the Bevacizumab when administered as needed showed proportions of 95.4% and 91.5% of patients who had lost fewer of 15 letters respectively. Although no difference in VA outcomes between Ranibizumab and Bevacizumab groups was found in the CATT study, our study showed a greater VA improvement in the Ranibizumab group (0.14 vs 0.03 logMAR) after 12 months. Moreover, a higher proportion of patients in the Ranibizumab group had lost fewer than 0.3 logMar (92% vs 83%). After further subgroup analysis, this trend may be attributable to the proportion of occult lesions in Bevacizumab group, which is almost two times higher than in Ranibizumab group. In Bevacizumab group, the worse VA outcomes (mean loss of 0.04 logMAR) were observed with the occult lesion subgroup (Table 3). Although the occult lesion subgroup treated with Ranibizumab showed a gain of 0.09 logMAR of VA, only 66% of the occult lesions had lost fewer 15 letters, as compared with 95% of predominantly classic lesions and 94% of minimally classic lesions. These observations may suggest that Ranibizumab and Bevacizumab are less effective in stabilizing VA loss with occult lesions than classic lesions. The greater proportion of occult lesions in the Bevacizumab group may be explained by the government drug coverage. Throughout the province of Quebec, Ranibizumab was covered for treatment of classic lesions only between 2007 and 2010. Presumed endophthalmitis occurred in 5 patients (1%) and in 2 patients (1.4%) who were treated with intravitreal Ranibizumab in the MARINA and ANCHOR studies

94

respectively. Similar to this current study, endophthalmitis was not seen in any patient in the PIER and PrONTO studies. In this current study, the same protocol was used for both groups. Because the study was conducted in the same clinical ophthalmology center, Ranibizumab and Bevacizumab were also injected under the same conditions by the same medical staff. Conclusion: In summary, VA benefits can be obtained with less frequent injections of Ranibizumab or Bevacizumab than monthly treatment through 1 year. Because patients may require dosing on a more or less frequent schedule, an approach based on clinical onset and CNV progression at angiography seems to be comparably effective in the treatment of neovascular AMD. Disclosure: The authors have no proprietary or commercial interest in any materials discussed in this article. No Funding/support

95

References : (1) The Eye Diseases Prevalence Research Group; Causes and prevalence of visual impairment among adults in the United States. Arch Ophthalmol. 2004; 122: 477^-85. (2) Bressier, NM. Age-related macular degeneration is the leading cause of blindness. JAMA. 2004 ; 291 : 1900. (3) Jager, RD, Mieler, WF, Miller, JW. Age-related macular dégénération. N Engl J Med 2008 ; 358 : 2606. (4) Ferris, FL, III, Fine, SL, Hyman, L. Age-related macular degeneration and blindness due to neovascular maculopathy. Arch Ophthalmol. 1984 ; 102 : 1640-1642. (5) Klein R, Klein BEK, Knudtson MD, et al. Prevalence of age-related macular degeneration in 4 racial/ethnic groups in the Multi-ethnic Study of Atherosclerosis. Arch Ophthalmol. 2006;113:373-80. (6) Rosenfeld, PJ, Brown, DM, Heier, JS et al. Ranibizumab for Neovascular Age-related Macular Degeneration. N Engl J MED, 2006; 355: 1419-31. (7) Brown, DM, Kaiser, PK, Michels, M et al. Ranibizumab versus Verteporfin for Neovascular Age-related Macular Degeneration. N Engl J MED. 2006; 355: 1432-44. (8) Hurwitz, H, Fehrenbacher, L, Novotny, W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004 ; 350 : 2335-2342. (9) Rich RM, Rosenfeld PJ, Puliafito CA, et al. Short-term safety and efficacy of intravitreal bevacizumab (Avastin) for neovascular age-related macular degeneration. Retina. 2006; 26: 495-511. (10) Avery, RL, Pieramici, DJ, Rabena, MD, Castellarin, AA, Nasir, MA, Giust, M J. Intravitreal bevacizumab (Avastin) for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2006; 113: 363-372. (11) Spaide RF, Laud K, Fine HF, et al. Intravitreal bevacizumab treatment of choroidal neovascularization secondary to age-related macular degeneration. Retina. 2006; 26: 383390. (12) Maturi RK, Bleau LA, Wilson DL. Electrophysiologic findings after intravitreal bevacizumab (Avastin) treatment. Retina. 2006; 26: 270-274.

96

(13) Bashshur ZF, Bazarbachi A, Schakal A, et al. Intravitreal bevacizumab for the management of choroidal neovascularization in age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol. 2006; 142: 1-9. (14) Bashshur, ZF, Bazarbachi, A, Schakal, A, Haddad, ZA, El Haibi, CP, Noureddin, BN. Intravitreal bevacizumab for the management of choroidal neovascularization in age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol. 2006; 142: 1-9. (15) Rich, RM, Rosenfeld, PJ, Puliafito, CA, et al. Short-term safety and efficacy of intravitreal bevacizumab (Avastin) for neovascular age-related macular degeneration. Retina. 2006;26:495-511. (16) Emerson, MV, Lauer, AK, Flaxel, CJ, et al. Intravitreal bevacizumab (Avastin) treatment of neovascular age-related macular degeneration. Retina. 2007; 27: 439—444. (17) Bakri S J, Cameron JD, McCannel CA, et al. Absence of histologic retinal toxicity of intravitreal bevacizumab in a rabbit model. Am J Ophthalmol. 2006; 142: 162-164. (18) Luthra S, Narayanan R, Marques LE, et al. Evaluation of in vitro effects of bevacizumab (Avastin) on retinal pigment epithelial, neurosensory retinal, and microvascular endothelial cells. Retina. 2006; 26: 512-518. (19) Manzano RP, Peyman GA, Khan P, Kivilcim M. Testing intravitreal toxicity of bevacizumab (Avastin). Retina. 2006; 26: 257-261. (20) Shahar J, Avery RL, Heilweil G, et al. Electrophysiologic and retinal penetration studies following intravitreal injection of bevacizumab (Avastin). Retina. 2006; 26: 262-269. (21) Regillo CD, Brown DM et al. Randomized, double-masked, sham-controlled trial of ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: PIER study year 1. Am J Ophthalmol. 2008; 145: 239-248. (22) Fung, AE, Lalwani, GA, Rosenfeld, PJ, et al. An Optical coherence tomography-guided, variable dosing regimen with intravitreal ranibizumab (Lucentis) for neovascular age-related macular dégénération. Am J Ophthalmol. 2007 ; 143 : 566-583. (23) Anne, FE, Geeta, LA, Rosenfeld, PJ et al. An Optical Coherence Tomography-Guided, Variable Dosing Regimen with Intravitreal Ranibizumab for Neovascular Age-related Macular Degeneration : year 2 of the Pronto Study. Am J Ophthamol. 2007; 143: 566-83.

97

(24) Boyer, DS, Heier, JS, Brown, DM et al. A Phase Illb study to evaluate the safety of ranibizumab in subjects with neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology, 2009; 116: 1731-9. (25) Gupta, OP, Shienbaum, G, Patel, A et al. A treat and extend regimen using ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: clinical and economic impact. ARVO 2009 Annual Meeting; Fort Lauderdale, Fla. (26) CATT Research Group. Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl Med. 2011; 364: 1897-908.

98

4.8 Discussion

4.8.1 La méthodologie Certains aspects de ce projet de recherche méritent d'être approfondis, surtout en ce qui a trait à la méthodologie. La section suivante est donc consacrée à cet objectif et est inspirée des questions ou commentaires qui ont été soulevés lors des divers congrès ou symposiums au cours desquels le présent projet a été présenté. 1. L'échantillon : Comme mentionné dans l'article, 654 dossiers ont été révisés au Centre Oculaire de Québec (COQ), mais seulement 192 ont été retenus pour faire partie du projet (figure 29).

Figure 30. Organigramme des patients pour chaque traitement.

99

Tout d'abord, il faut savoir que ces 654 dossiers constituaient une banque de patients ayant reçu une ou des injections intra-vitréennes de Lucentis ou d'Avastin entre juin 2006 et décembre 2009, sans toutefois préciser pour quelle raison ces injections avaient été administrées. C'est donc pourquoi, parmi l'ensemble des dossiers révisés, près de la moitié des patients avaient reçu des injections suite à un tout autre diagnostic que la dégénérescence maculaire exsudative et ceux-ci ont donc été immédiatement retranchés. Deux autres principales raisons permettent d'expliquer l'exclusion d'un grand nombre de dossiers. La première consiste en la présence de données incomplètes, pouvant être reliées aux différents milieux de travail des ophtalmologistes. Les injections intra-vitréennes de Lucentis et d'Avastin étaient réalisées exclusivement au COQ, ces traitements n'étant pas offerts au sein d'un hôpital public. Par contre, le suivi de certains patients avait lieu soit au Centre hospitalier de l'Université Laval (CHUL), soit au COQ et ce, pour de multiples raisons (préférence des patients, horaires des spécialistes, évolution favorable, etc.) Étant donné que, pour ce projet de recherche, la consultation des dossiers était limitée à ceux répertoriés au COQ, les données récoltées lors des suivis au CHUL étaient alors manquantes, particulièrement en ce qui concerne le suivi à un an. Il aurait donc été intéressant de prendre en compte cet élément dès le début de l'étude et d'inclure dans la révision des dossiers, ceux conservés au CHUL. Le travail aurait été d'autant plus grand, mais l'échantillon final l'aurait été également. La seconde cause importante d'exclusion est le changement de modalité de traitement au cours de la première année de suivi. Afin de s'assurer que notre étude évaluait uniquement l'effet des anti-angiogéniques sur l'acuité visuelle, aucun traitement antérieur n'était accepté. Toutefois, nombreux étaient les patients qui avaient reçu un traitement au laser avant de débuter les injections intra-vitréennes d'Avastin ou de Lucentis (ex : Visudyne). De plus, une proportion substantielle de patients ont été traités pendant quelques mois avec l'Avastin puis ont subséquemment reçu des injections de Lucentis. Ce changement de traitement, qui concerne davantage les patients avec des lésions classiques, concorde avec l'avènement sur le marché du

100

Lucentis. En effet, la FDA a approuvé le 30 juin 2006 l'utilisation intra-vitréenne du Lucentis pour le traitement de la DMLA exsudative. Ceci explique également pourquoi, pour obtenir un nombre assez grand de patients traités exclusivement avec le Lucentis ou l'Avastin, la récolte des données s'est étalée de 2006 à 2009. Malgré tout, une différence en terme de nombre de patients existe entre les deux groupes de cette étude, les groupes Lucentis et Avastin comportant respectivement 50 et 142 patients.

2. Le modèle de l'étude : Quelles sont les raisons qui ont motivé le choix d'une étude d'observation rétrospective plutôt que prospective? La réponse à cette question est simple : l'échec de la mise en place d'un projet prospectif. En effet, ce projet à la base prospectif, qui avait été approuvé par Santé Canada et par le comité d'éthique du CHUL, avait pour but au départ de comparer deux méthodes d'administration du Lucentis. De façon randomisée et à double insu, deux groupes de patients devaient être constitués; le premier groupe devait recevoir une injection mensuelle de Lucentis pendant quatre mois alors que l'autre devait recevoir des injections de Lucentis aux deux mois sur une période de quatre mois. En plus de la mesure de l'acuité visuelle, le suivi mensuel des patients comprenait également la mesure de la sensibilité au contraste et de la réponse rétinienne obtenue à l'ERGmf. Toutefois, ce projet prospectif a rencontré un obstacle de taille en ce qui concerne le recrutement des patients. L'ERGmf est un test nécessitant une lourde instrumentation qui se situait, à l'époque, dans un laboratoire de recherche en ophtalmologie du CHUL. Pour le suivi mensuel, les patients devaient donc se rendre au CHUL pour être évalués, puis se rendre au Centre Oculaire de Québec (COQ) pour recevoir leur injection. Cette situation représentait des transports supplémentaires qui, même remboursés, ont découragé la plupart des patients. Il faut d'ailleurs préciser que s'agissant de personnes âgées, la santé de certains ne permettait tout simplement pas ces déplacements. Sur une période intensive de recrutement s'échelonnant sur deux mois, seulement quatre patients avaient pu être recrutés.

101

Après discussion avec l'équipe de recherche, la décision de mettre fin au projet prospectif a été prise. Toutefois, étant donné que le sujet du projet représentait une problématique des plus actuelles, des modifications majeures ont été apportées à l'idée originale, ce qui a donné le jour au projet de recherche rétrospectif présenté dans cet ouvrage.

3. Les critères de retraitement : Dans la pratique courante, il est à la discrétion de l'ophtalmologiste traitant de retraiter ou non le patient avec une nouvelle injection, suite aux trois injections mensuelles initiales. Après avoir discuté avec les rétinologues impliqués dans cette étude rétrospective, la décision de traiter à nouveau un patient est basée principalement sur les résultats obtenus à l'OCT. En effet, contrairement à l'angiograpie qui est réalisée aux trois mois, l'OCT est un examen qui est réalisé de façon mensuelle et les patients reçoivent une injection additionnelle d'anti-VEGF s'il y a évidence de liquide sous-rétinien en provenance de la néovascularisation. D'autres critères généraux sont également évalués par les spécialistes : •

Une augmentation de la taille de la lésion observée à l'angiographie.



Une baisse objectivée et significative de l'acuité visuelle.

Ces critères laissent donc place à une certaine variabilité entre les médecins traitants qui est hors de notre contrôle. Néanmoins, cette même variabilité existe dans la pratique courante puisque, pour l'instant, aucune ligne directrice claire n'a été adoptée par les rétinologues à ce sujet (au Canada et aux États-Unis). D'ailleurs, les critères de retraitement d'une récente étude sur la comparaison du Lucentis et de l'Avastin, l'étude CATT (2011), sont très similaires à ceux de notre étude. Étant donné que l'étude CATT est multicentrique, ces critères peuvent donc être considérés comme étant des standards dans les 43 centres impliqués dans l'étude, ce qui prouve que ces critères reflètent bien la pratique de tous les jours.

102

L'échelle de Snellen : Comme il s'agit d'une étude rétrospective, l'acuité visuelle a été mesurée avec l'échelle de Snellen, la charte standard utilisée en clinique par les ophtalmologistes. Cependant, la plupart des études américaines auxquelles nos résultats sont comparés, emploient la charte ETDRS pour mesurer l'acuité visuelle des patients. Afin de pouvoir réaliser une comparaison adéquate de nos résultats avec la littérature portant sur la question, les données de l'acuité visuelle mesurées à l'aide de l'échelle de Snellen ont été converties en unités logarithmiques (logMar). La figure suivante représente un format épuré de l'échelle utilisée pour la conversion. Snellen

LogMAR

6 mètres

20 pieds

6/6

20/20

0,00

6/7,5

20/25

0,10

6/9

20/30

0,18

6/12

20/40

0,30

6/15

20/50

0,40

6/18

20/60

0,48

6/21

20/70

0,54

6/24

20/80

0,60

6/30

20/100

0,70

6/45

20/150

0,87

6/60

20/200

1,00

6/90

20/300

1,17

6/120

20/400

1,30

Figure 31. Tableau de conversion.

103

Sachant qu'il est déjà reconnu que 0,3 logMar est équivalent à 15 lettres, et que le « primary point » de la plupart des études portant sur le sujet consiste en un gain ou une perte de 15 lettres, il est donc possible de comparer nos résultats aux leurs.273

5. La révision des angiographies : Une fois que l'échantillon final a été constitué, deux rétinologues ont révisé l'ensemble des angiographies diagnostiques des 192 yeux inclus dans l'étude. Les ophtalmologistes spécialistes s'entendent pour affirmer que le diagnostic entre les différents types de lésions de DMLA exsudative (prédominance classique, minimalement classique et occulte) peut être parfois difficile à déterminer et, dans certains cas, peut varier d'un médecin traitant à l'autre. Pour diminuer le risque de biais d'une variable « examinateur-dépendant », une révision des angiographies a été réalisée afin de s'assurer que la formation des sous-groupes de l'étude était adéquate. Dans de très rares cas seulement, le deuxième avis diagnostique a différé du diagnostic initial. Après concertation entre les spécialistes, une décision finale a été prise pour ces quelques cas. Il est cependant important de mentionner que le changement de diagnostic ne modifiait en rien le traitement qui avait été administré, et n'a donc eu aucun impact sur la santé visuelle des patients. La révision des angiographies a également permis de compléter des dossiers incomplets, le diagnostic figurant parfois dans les dossiers du CHUL et non du COQ.

6. La Commission d'accès à l'information : Puisqu'une révision de dossiers médicaux était nécessaire à l'élaboration de ce projet de recherche, il fallait obtenir le consentement à la divulgation de renseignements privés et confidentiels des 654 patients ayant reçu du Lucentis ou de l'Avastin par voie intra-vitréenne entre 2006 et 2009. Pour éviter de retarder pour une période indéterminée le début du projet en raison des délais de réponse des patients ou de l'impossibilité de contacter certains patients (changement d'adresse, décès, etc.), il a été choisi de faire appel à la Commission d'accès à l'information (CAI). Cet organisme, régi par la loi sur l'accès à l'information, a pour mandat de permettre l'accès aux documents des organismes

104

publics ou privés (comme le Centre Oculaire de Québec) ainsi que d'assurer la protection des renseignements personnels détenus par ces mêmes organismes. Le but de cette démarche était de faciliter notre accès aux renseignements cliniques des patients dans des délais raisonnables. Malheureusement, il a fallu attendre près d'un an avant d'obtenir une réponse positive de la part de la CAI et de pouvoir ainsi débuter la récolte des données. Il s'agit donc à la fois de l'étape la plus longue du projet et du principal obstacle rencontré au cours de celui-ci.

4.8.2 Les résultats L'objectif premier de ce projet était de comparer le Lucentis et l'Avastin administrés selon la même méthode, soit trois injections mensuelles initiales suivies d'injections au besoin seulement. Au point de vue statistique, même si aucune différence n'a été observée entre les groupes Lucentis et Avastin, la valeur P semble tout de même indiquer que les résultats tendent à différer entre les deux groupes étudiés. En effet, malgré un nombre d'injections comparables pour les deux groupes (Lucentis; 4,92 versus Avastin; 4,75), une proportion plus grande de patients traités avec le Lucentis comparativement à ceux traités avec Avastin présentent une perte de moins de 0,3 logMar (92% versus 83%). Le même phénomène est observable pour la proportion de patients ayant eu un gain d'au moins 0,3 logMar d'acuité visuelle à 1 an (30% versus 21%) (voir figure 32). Toutefois, c'est au niveau de l'augmentation moyenne de l'acuité visuelle à 12 mois que la différence est la plus marquée. Pour le groupe Lucentis, l'acuité visuelle moyenne a augmenté de façon statistiquement significative de 0,14 logMar à 1 an (P=0,006), alors que pour le groupe Avastin, l'acuité visuelle moyenne ne s'est améliorée que de 0,03 logMar, un faible gain qui n'est pas considéré comme significatif à 1 an (P>0,05). Une des hypothèses soulevées pouvant expliquer cette différence entre le Lucentis et l'Avastin est la proportion plus grande de lésions occultes dans le groupe Avastin comparativement au groupe Lucentis.

105

n

Etudes MARINA

716

ANCHOR

423

PIER

184

PrONTO

40

Bellerive et al.

192

Doses 0,5mg (n=238) 0,3mg (n=238) Sham (n=240) 0,5mg (n=140) 0,3mg (n=140) Verte (n=143) 0,5mg (n=60) 0,3mg (n=60) Sham (n=63) 0,5mg (n=40) Rani 0.5mg (n=!50) Bev l,25mg (n= 142)

Nbre injections 12 11,2 11,0 11,1 6 5,6 4,9 4,8

Type de lésions

Perte < 15 lettres 94,6% 94,5% MC+0 62,2% 96,4% 94,3% PC 64,3% 90,2% PC+MC+O 83,3% 49,2% 95,0% PC+MC+0

92,0% 83,0%

Gain > 15 lettres 33,8% 24,8% 5,0% 40,3% 35,7% 5,6% 13,1% 11,7% 9,5% 35,0% 30,0% 21,0o/o

Figure 32. Tableau comparatif des études sur le traitement de la DMLA exsudative avec l'utilisation du Lucentis. PC = prédominance classique; MC = minimalement classique; O = occulte; sham = groupe placebo; Rani = Ranibizumab; Bev = Bevacizumab.

Peu d'études jusqu'à ce jour ont évalué l'efficacité à long terme de l'Avastin administré de façon intra-vitréenne dans le traitement de la DMLA exsudative. Récemment, Fong et al. ont rapporté certaines données concernant l'efficacité à 1 an de l'Avastin suite à une étude rétrospective multicentrique.274 Dans cette étude, 82% des 205 patients ayant reçu des injections d'Avastin ont perdu moins de 0,3 logMAR et 27% ont amélioré leur acuité visuelle d'au moins 0,3 logMAR. En moyenne, 4,4 injections d'Avastin avaient été administrées aux patients. Bien que ces résultats soient similaires à ceux obtenus dans notre étude par le groupe Avastin, ce qui semble signifier que l'Avastin a une efficacité légèrement inférieure au Lucentis, il est important de préciser que dans l'étude de Fong et al., aucune différence statistiquement significative n'a été démontrée entre l'Avastin et le Lucentis.27 En effet, 85% des patients ayant été traités avec le Lucentis ont démontré une perte de 0,3 logMAR, ce qui ne concorde pas avec les résultats obtenus dans les études MARINA et ANCHOR. Les résultats moins favorables en terme d'acuité visuelle rapportés par l'étude Fong et al. peuvent être toutefois expliqués par les caractéristiques de départ des sujets inclus dans l'étude. Dans les études MARINA et ANCHOR, les patients ayant une acuité visuelle

106

inférieure à 20/320 ont été exclus de l'étude. Dans notre étude, seulement 8% des patients ont présenté une acuité visuelle de 20/200 ou moins, alors qu'une proportion de 34% des patients avec une acuité visuelle égale ou inférieure à 20/200 ont été inclus dans l'étude de Fong et al.274 Par conséquent, la proportion considérable de patients ayant une faible acuité visuelle de départ dans l'étude de Fong et al. pourrait expliquer les résultats inférieurs obtenus à 12 mois, tant dans le groupe Avastin que Lucentis. Si peu d'études ont évalué l'efficacité à long terme de l'Avastin, encore moins ont comparé l'efficacité à long terme de l'Avastin avec le Lucentis. La seule étude rapportant cette comparaison est celle du CATT Research Group (Comparaison of Age-Related Macular Degeneration Treatment Trials), publiée dans le New England Journal of Médecine en mai 2011.

Il s'agit d'une étude américaine multicentrique au cours de laquelle 1185

patients ont reçu de façon randomisée des injections intra-vitréennes de Lucentis ou d'Avastin selon deux méthodes d'administration distinctes pour une durée d'un an, soit des injections mensuelles versus des injections au besoin associées à des examens cliniques mensuels. Ainsi, cette étude comporte quatre bras (quatre groupes recevant chacun un traitement différent) qui permettent d'évaluer non seulement l'efficacité et la sécurité du Lucentis et de l'Avastin, mais également l'efficacité d'un traitement thérapeutique basé sur les besoins individuels de chaque patient. L'étude CATT rejoint donc l'objectif premier de notre étude, d'où toute la pertinence d'en mentionner les principaux résultats dans cet ouvrage. L'étude CATT s'est déroulée entre février 2008 et décembre 2009. Parmi les principaux critères d'inclusion, il y avait l'âge (> 50 ans), l'absence de traitement antérieur dans l'œil étudié et l'acuité visuelle au début du traitement (entre 20/25 et 20/320). Les doses de Lucentis et d'Avastin administrées aux patients ont été respectivement de 0,5 mg et de 1,25 mg. En ce qui concerne les groupes de patients qui ont reçu des injections intravitréennes au besoin, les critères de retraitement étaient, entre autres, la présence de fluide ou d'une hémorragie nouvelle ou persistante à l'OCT, un examen réalisé de façon mensuelle. Une diminution de l'acuité visuelle par rapport à la visite précédente et une augmentation de la taille de la lésion observable à l'angiographie à la fluorescéine constituaient aussi des

107

critères pris en considération lors de la décision de traiter ou non le patient. À noter que l'acuité visuelle a été mesurée à l'aide de la charte ETDRS et qu'il était laissé à la discrétion de chaque ophtalmologiste d'exécuter ou non un angiographie afin de les aider dans leur prise de décision clinique. Au cours de l'étude CATT, plusieurs données ont été récoltées dont les suivantes : l'acuité visuelle avant le début du traitement et à un an, le nombre d'injections ainsi que les effets secondaires des deux molécules (Lucentis et Avastin). Après un an de suivi, une amélioration de l'acuité visuelle a été notée dans les quatre groupes étudiés. Le Lucentis s'est montré équivalent à l'Avastin et ce, pour les deux méthodes d'administration. Les groupes « Lucentis donné au besoin » et « Avastin donné au besoin » ont reçu respectivement 6,9 et 7,7 injections intra-vitréennes sur une durée d'un an. De plus, 95,4% des patients qui ont reçu le Lucentis au besoin ont perdu moins de 15 lettres d'acuité visuelle comparativement à 91,5% des patients ayant reçu l'Avastin au besoin. Ainsi, l'étude CATT démontre que des résultats similaires en terme d'acuité visuelle à ceux des études MARINA et ANCHOR peuvent être obtenus avec un nombre réduit d'injections de Lucentis ou d'Avastin. À la lumière des constats de l'étude CATT, certaines hypothèses ont été soulevées afin d'expliquer le fait que, dans notre étude, les résultats du groupe Lucentis se sont avérés légèrement supérieurs à ceux du groupe Avastin. Celle qui semble la plus plausible concerne la proportion des différents types de lésions appartenant à chacun des groupes. Dans le groupe Avastin, il y a près de deux fois plus de lésions occultes que dans le groupe Lucentis, ce qui pourrait être en lien avec les résultats moindres en terme d'acuité visuelle obtenus par les yeux traités avec l'Avastin. En effet, dans le cadre de notre étude, les lésions occultes semblent être le type de lésion qui a le moins bien répondu aux injections à la fois de Lucentis et d'Avastin. Plus particulièrement, les yeux souffrant de lésions occultes qui ont été traités avec l'Avastin ont subi une perte de 0,04 logMAR à 1 an, comparativement aux lésions classiques qui ont démontré soit une stabilisation, soit une amélioration de l'acuité visuelle. Dans le groupe Lucentis, l'acuité visuelle moyenne des lésions occultes ont tout de même obtenu un gain de 0,09 logMAR à 12 mois. Toutefois, seulement 66% des lésions occultes traitées avec le Lucentis ont subi une perte de moins de 0,3 logMAR (15 lettres),

108

contrairement à 95% et 94% des lésions classiques (à prédominance et minimalement classiques) traitées avec le Lucentis. Cette observation n'est pas en soi surprenante. Les lésions occultes sont par définition des lésions moins bien définies et plus sujettes à être réfractaires à des thérapies comme les anti-angiogéniques. Bref, le fait que le groupe Avastin compte davantage de lésions occultes et que celles-ci démontrent une baisse de l'acuité visuelle moyenne à la fin du suivi peut expliquer, du moins en partie, que le groupe Avastin ait été inférieur en termes d'acuité visuelle à celui du Lucentis, sans que cela soit significatif. Il est cependant important de préciser que le nombre plus élevé de lésions occultes observé dans le groupe Avastin relève d'une question de couverture de soins par le gouvernement provincial. Au cours de l'année 2006, les instances gouvernementales québécoises ont décidé de rembourser les coûts relatifs aux injections intra-vitréennes de Lucentis, mais uniquement pour les lésions classiques (à prédominance et minimalement classiques). Ainsi, les patients qui souffraient de lésions occultes devaient débourser de leurs poches un traitement onéreux et ce, sur une longue période de temps. C'est pourquoi les ophtalmologistes proposaient à ces patients des injections d'Avastin, une alternative beaucoup plus abordable. En terme de chiffres, l'Avastin est un médicament 40 fois moins dispendieux que le Lucentis, chaque dose de Lucentis coûtant 1600$ alors que le prix d'une injection d'Avastin est de 40$. Le second objectif de ce projet de recherche était d'évaluer s'il était possible d'obtenir une stabilisation, voire une amélioration, de l'acuité visuelle avec une nombre moins élevé d'injections que des injections mensuelles pendant 12 mois (un total de 12 ou 13 injections lorsque l'administration de la première injection est considérée au mois 0). Dans notre étude, le nombre moyen d'injections était respectivement de 4,92 et 4,75 par année dans les groupes Lucentis et Avastin. En faisant abstraction des patients appartenant au groupe Avastin en raison de leurs caractéristiques pouvant influencer l'évolution de leur acuité visuelle à long terme, le groupe Lucentis a démontré des résultats similaires aux études MARINA et ANCHOR et ce, avec un nombre 2,5 fois moins important d'injections. De plus, comparativement à l'étude CATT (2011), le nombre d'injections de Lucentis administrées aux patients de notre étude est considérablement plus bas (4,92 vs 6,9). Enfin, il y a 20% des

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patients du groupe Lucentis et plus du quart des patients du groupe Avastin qui n'ont pas eu besoin d'injections supplémentaires suite aux trois injections mensuelles initiales. Ces statistiques signifient qu'un nombre substantiel de patients dans chacun des groupes ont obtenu une amélioration soutenue de leur acuité visuelle sur une période d'un an avec seulement trois injections d'anti-angiogéniques, ce qui n'est pas banal tant pour le budget annuel investi par le patient dans sa santé visuelle que pour les risques relatifs aux injections qui se voient ainsi nettement réduits.

4.9 Conclusion Au moment de la mise en branle de ce projet de recherche, notre désir de confirmer l'hypothèse selon laquelle le Lucentis et l'Avastin ont une efficacité et une innocuité comparables à long terme était nourrie par un but premier. Celui-ci était de réduire les coûts de traitement des patients, soit en particulier les patients souffrant de lésions occultes et dont les frais de traitement, contrairement aux lésions classiques, n'étaient pas remboursés par le gouvernement. En effet, plusieurs patients souffrant de DMLA exsudative ont besoin d'un nombre élevé, voire même indéterminé, d'injections et parmi ceux ayant développé des lésions occultes, plusieurs préféraient défrayer les coûts nécessaires pour être traités avec le médicament officiellement reconnu efficace, le Lucentis. Toutefois, le 25 mai 2011, le gouvernement provincial a annoncé que les coûts des injections intra-vitréennes de Lucentis allaient désormais être couverts et ce, pour tous les types de DMLA exsudative, incluant les lésions occultes. Par conséquent, même si le fait de démontrer que le Lucentis et l'Avastin sont comparables en terme d'efficacité à long terme n'est plus directement profitable aux patients qui reçoivent l'un ou l'autre de ces traitements, cela pourrait avoir un impact significatif sur le système de santé québécois. D'où l'importance d'une étude multicentrique comme celle du groupe CATT qui confirme nos résultats et qui porte à se questionner sur l'intérêt qu'aurait le gouvernement à couvrir les frais découlant de l'utilisation du Lucentis, alors qu'il existerait une alternative aussi efficace que peu onéreuse, l'Avastin.

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CONCLUSION GENERALE Pour conclure, ce projet de maîtrise a permis d'explorer diverses mesures ophtalmiques couramment utilisées en clinique afin d'évaluer l'impact des traitements rétiniens sur la vision. Alors que dans le premier projet de recherche, l'ERGmf, la tomographic optique cohérente et le test de sensibilité au contraste ont été étudiés, le deuxième projet de recherche s'est montré davantage axé sur l'angiographie à la fluorescéine et l'échelle de Snellen. Les connaissances et l'expertise de ces techniques sont également essentielles en recherche. Elles ont permis de mettre en évidence l'absence de toxicité à un an, du moins en terme de réponses électriques rétiniennes, d'acuité visuelle et de sensibilité au contraste, entre deux colorants employés de façon courante par les rétinologues au cours de la chirurgie du trou maculaire. De plus, elles semblent également démontrer qu'un nombre réduit d'injections d'anti-VEGF peut être suffisant pour obtenir une amélioration substantielle de l'acuité visuelle à un an chez les patients atteints de dégénéresce maculaire exsudative. Ces mesures ophtalmiques ont donc le pouvoir de soulever des questions et des hypothèses permettant le perfectionnement des traitements rétiniens.

PERSPECTIVES DE RECHERCHE Parmi les paramètres visuels mesurés au cours de ce mémoire, la sensibilité au contraste est l'un des moins bien connus. Il serait intéressant de développer l'examen de ce paramètre afin de le rendre plus rigoureux et plus sensible. Ainsi, il pourrait éventuellement détecter des anomalies rétiniennes auprès de clientèles ne présentant pas, à la base, de pathologies oculaires.

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BIBLIOGRAPHIE 1 Krstic. RV. Human microscopie anatomy : an atlas for students of medicine and biology. Springer-Verlag 1991 : 616 p. 2 Lens A, Nemeth SC, Ledford JK. Ocular anatomy and physiology. SLACK 2008. 185p. 3 Wang M. Corneal topography in the wavefront era : a guide for clinical application. SLACK 2006. 321 p. 4 Rada JAS, Shelton S, Norton TT. The sclera and myopia. Exp Eye Res 2006 ; 82:185-200 5 Fix JD. Neuro-anatomie. Paris. De Boeck 2004. 204 p. 6 Schuenke M, Schulte E, Schumacher U. Head and neuroanatomy. Thieme 2010. 415 p. 7 Mackey DA, Wilkinson CH, Kearns LS et Hewitt AW. Classification of iris colour : review and refinement of a classification schema. Clin Experiment Ophthalmol 2011 ; 39 : 462-71. 8 Wilkerson CL, Syed NA, Fisher MR, Robinson NL, Wallow IH, Albert DM. Melanocytes and iris color. Light microscopic findings. Arch Ophthalmol 1996; 114: 437^12. 9 Litzinger TC, Del Rio-Tsonis K. Eye Anatomy. Encyclopedia of life sciences. 2002 : p. 17. 10 Rajendra Acharya U, Eddie YK Ng, Jasjit S. Image Modeling of the human eye. Bioinformatics and Biomedical Imaging. Artech House. 2008. 359 p. 11 Kolb H. Gross anatomy of the eye. Webvision : The organization of the retina and visual system. Salt Lake City. 1995. 12 Sebag J. Macromolecular structure of vitreous. Prog Polym Sci 1998; 23: 415-6. 13 Bishop PN. Structural macromolecules and supramolecular organisation of the vitreous gel. Prog Ret Eye Res 2000; 19: 323-44. 14 Foulds, WS. Is your vitreous really necessary? The role of the vitreous in the eye with particular reference to retinal attachment, detachment and the mode of action of vitreous substitutes. Eye 1987 ; 1 : 641-664. 15 Batterbury M and Bowling B. Ophtalmologie. Paris, Elsevier. 2005 p.4. 16 Cochard LR and Netter FR. Atlas d'embryologie humaine de Netter. Paris, Masson. 2002 p. 234. 17 Wolff-Quenot MJ, Sick H. Atlas d'embryologie clinique: Anatomie sectionnelle et imagerie de l'embryon et du foetus. Paris, De Boeck. 1997 p. 24. 18 Larsen WJ, Dhem A. Embryologie humaine. Paris, De Boeck 2003 p. 379-390. 19 Scott FG. Biologie développementale. Paris, De Boeck. 2004 p. 147. 20 Férechté, FR, Escudier E. Embryologie humaine. Paris, Elsevier. 2008 p. 299-300. 21 Comparative anatomy and histology : A mouse and human atlas. San Diego, Elsevier, 2012 p. 410-11. 22 Xoana G, Troncoso, SL et al. Visual Prosthetics : Physiology, Bioengineering, Rehabilitation. Chapter 2 ; Vision's first steps : Anatomy, physiology, and perception in the retina, lateral geniculate nucleus, and early visual cortical areas. Springer 2011 ; XVIII : p. 23-36. 23 Stevens A, Lowe J. Histologie humaine. Paris, De Boeck. 1997 p. 390. 24 Kierszenbaum AL. Histologie et biologie cellulaire. Paris, De Boeck. 2006 p. 242-246. 25 Matthews GG. Neurobiology : Molecules, celles and systems. Blackwell Science. 1998. 603 p. 26 Spalton DJ, Hitchings RA, Hunter PA. Atlas d'ophtalmologie clinique. Paris, De Boeck. 1996 p. 321-322.

112

27 Strauss O. The retinal Pigment Epithelium in Visual Function. Physiol Rev 2005; 85: 845881. 28 Hogan MJ. Bruch's membrane and disease of the macula. Transactions of the Ophthalmological Societies of the United Kingdom. Br J Ophthalmol 1967; 87 : 113-161. 29 Pauleikhoff D, Harper CA, Marshall J, Bird AC. Aging changes in Bruch's membrane: a histochemical and morphologic study. Ophthalmology. 1990; 97: 171-178. 30 Sheraidah G, Steinmetz R et al. Correlation between lipids extracted from Bruch's membrane and age. Ophthalmology 1993; 100 : 47-51. 31 Moore D, Hussain AA, Marshall J. Age-related variation in the hydraulic conductivity of Bruch's membrane. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1995; 36: 1290-1297. 32 Karwatowski WSS, Jefferies TE, Duance VC, Albon J, Bailey AJ, Easty DL. Preparation of Bruch's membrane and analysis of age-related changes in the structural collagens. Br J Ophthalmol. 1995; 79: 944-952. 33 Handa JT, Verzijl N, Matsunaga H, et al. Increase in the advanced glycation end product pentosidine in Bruch's membrane with age. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1999; 40: 775-779. 34 Glenn JV, Beattie JR, Barrett L, et al. Confocal Raman microscopy can quantify advanced glycation end product (AGE) modifications in Bruch's membrane leading to accurate, nondestructive prediction of ocular aging. FASEBJ. 2007; 21(13): 3542-3552. 35 Sparrow JR, Hicks D, Hamel CP. The retinal pigment epithelium in health and disease. Curr Mol Med 2010 ; 10 : 802-23. 36 Bok D. The retinal pigment epithelium : a versatile partner in vision. J Cell Sci Suppl. 1993 ; 17 : 189-95. 37 Zinn KM, Benjamin-Henkind JV. Anatomy of the human retinal pigment epithelium. In: Zinn KM, Marmor MF, editors. The Retinal Pigment Epithelium. Cambridge, MA: Harvard University Press; 1979. pp. 3-31. 38 Young RW. Pathophysiology of age-related macular degeneration. Surv Ophthalmol. 1987;31:291-306. 39 Feeney-Burns L, Gao CL, Tidwell M. Lysosomal enzyme cytochemistry of human RPE, Bruch's membrane and drusen. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1987 ; 28(7) : 1138-47. 40 Feeney L. Lipofuscin and melanin of human retinal pigment epithelium. Fluorescence, enzyme cytochemical, and ultrastructural studies. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1978 ; 17(7) : 583-600. 41 Sparrow JR, Boulton M. RPE lipofuscin and its role in retinal pathobiology. Exp Eye Res 2005 ; 80 : 595-606. 42 Sparrow JR, Parish CA, Hashimoto M, et al. A2E, a lipofuscin fluorophore, in human retinal pigmented epithelial cells in culture. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1999; 40: 2988-99. 43 Suter M, Reme C, Grimm C, et al. Age-related macular degeneration: The lipofusion component N-retinyl-N-retinylidene ethanolamine detaches proapoptotic proteins from mitochondria and induces apoptosis in mammalian retinal pigment epithelial cells. J Biol Chem. 2000; 275: 39625-30. 44 Shaban, H, Gazzotti P, Richter C. Cytochrome c oxidase inhibition by N-retinyl-Nretinylidene ethanolamine, a compound suspected to cause age-related macula degeneration. Arch Biochem Biophys. 2001; 394: 111-116. 45 Bell JE, Hall C. Hemoproteins: Spectroscopy in Biochemistry. Boca Raton, FL, CRC Press. 1981:42-46.

113

46 Kroemer G, Reed JC. Mitochondrial control of cell death. Nat Med. 2000; 6: 513-519. 47 Bergmann M, Schutt F, Holz G, Kopitz J. Inhibition of the ATP-driven proton pump in RPE lysosomes by the major lipofuscin fluorophore A2-E may contribute to the pathogenesis of age-related macular degeneration. The FASEBJ. 2004; 18 : 562-564 48 Schûtt F, Bergmann M, Holz FG, et al. Isolation of intact lysosomes from human RPE cells and effects of A2-E on the integrity of the lysosomal and other cellular membranes. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2002; 240: 983-8. 49 Sparrow JR, Vollmer-Snarr HR, Zhou J, et al. A2E-epoxides damage DNA in retinal pigment epithelial cells. Vitamin E and other antioxidants inhibit A2E-epoxide formation. J Biol Chem. 2003; 278: 18207-13. 50 Rodieck RW. La vision. Paris, De Boeck. 1998. p.29. 51 Tuil E, Ganem-Albou C. Ophtalmologie. Paris, Estem. 2000. p. 161. 52 Moore KL, Dailey AF. Anatomie médicale : Aspects fondamentaux et applications cliniques. Paris. De Boeck. 2001 p. 912-913. 53 Pulido JS. Rétine, choroïde, vitré. Paris, Elsevier. 2005 232 p. 54 Feigl B, Brown B, Lovie-Kitchin J, Swann P. Cone- and rod-mediated multifocal electroretinogram in early age-related maculopathy. Eye 2005 ; 19 : 431-441. 55 Luu CD, Lau AM, Koh AH, Tan D. Multifocal electroretinogram in children on atropine treatment for myopia. Br J Ophthalmol 2005 ; 89 : 151-53. 56 Feigl B, Stewart IB, Brown B, Zele AJ. Local neuroretinal function during acute hypoxia in healthy older people. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008 ; 49 : 807-13. 57 Lai TYY, Chan WM et al. Safety enhanced photodynamic therapy with half dose verteporfin for chronic central serous chorioretinopathy : a short term pilot study. Br J Ophthalmol 2006 ; 90 : 869-874. 58 Elliot DB, Sheridan M. The use of accurate visual acuity measurements in clinical anticataract formulation trials. Ophthal Physiol Opt 1988 ; 8 : 397-401. 59 Sheedy JE. Standards for visual acuity measurement. In : Eye care technoloy forum proceedings. Bethesda, Maryland : National Institutes of Health, 1993. 60 Flom MC, Heath G, Takahaski E. Contour interaction and visual resolution: contralateral effects. Science 1963; 142: 979-80. 61 Bennett AG. Ophthalmic test types. British Journal of Physiological Optics\965; 22: 23871. 62 Lovie-Kitchin JE. Validity and reliability of visual acuity measurements. Ophthal Physiol Opt 1988; 8: 363-70. 63 Wick B, Schor CMA. Comparison of Snellen chart and S-chart visual acuity assessment in amblyopia J Am Optom Assoc 1984; 55: 359-61. 64 Bourne RRA, Rosser DA, Sukudom P et al. Evaulating a new logMAR chart designed to improve visual acuity assessment in population-based surveys. Eye 2003 ; 17 : 754-58. 65 Ginsburg AP. Constrast sensitivity and functional vision. Int Ophthalmol Clin. 2003; 43: 5-15. 66 Owsley, C. Contrast sensitivity. Ophthalmo Clin NAm 2003; 16: 171-177. 67 Pidoux, Bernard. Neurophysiologie de la vision. 2005 [En ligne] www.phvsio.chups.iussieu.fr/visionl.pdf 68 Blumenfeld H. Neuroanatomy through clinical cases. Sunderland. Sinauer Associates. 2002 p.427-434.

114

69 Schwartz S. Visual perception : a clinical orientation. NJ. McGraw-Hill. 2004 p. 263-66. 70 Goldstein BE. Sensation and perception. Belmont. Wadsworth p. 383-84. 71 Ginsburg AP. Spatial filtering and vision: implications for normal and abnormal vision. Clinical applications of visual psychophysics. Cambridge University Press. 1981 ; 70-106. 72 Ginsburg AP. Spatial filtering and visual form perception. Handbook of perception and human performance. New York, John Wiley & Sons. 1986 ; 2 : 77-88. 73 Purves D, Augustine GJ et al. Neurosciences. Bruxelles. De Boeck 2004. p. 241-242. 74 Hubel H, Wiesel TN. Receptive fields, binocular interaction and functional architecture in the cat's visual cortex. J Physiol 1962; 160: 106-154. 75 Huang D, Swanson EA, Lin CP, Schuman JS, Fujimoto JG et al. Optical coherence tomography. Science 1991; 254: 1178-1181. 76 Fugimoto JG, Brezinski ME, Tearney GJ, Boppart SA, Bouma BE, Hee MR, Southern JF, and Swanson EA. Optical biopsy and imaging using optical coherence tomography. Nature Med 1995; \ : 970-972. 77 Fugimoto JG, Drexler JG, Morgner U, Kartner F, and Ippen E. Optical coherence tomography : High resolution imaging echoes of light. Optics & Photonics News 2000; 2531. 78 Youngquist RC, Carr S, Davies EN. Optical coherence domain reflectometry: a new optical evaluation technique. Optics Letters 1987; 12 : 158-160. 79 Takada K, Yokohama I, Chida K, Noda J. New measurement system for fault location in optical waveguide devices based on an interferometric technique. Applied Optics 1987; 26 : 1603-1606. 80 Fujimoto JG et al. Optical Coherence Tomography : An Energing Technology for Biomedical Imaging and Optical Biopsy. Neoplasia Press 2000; 21 : 9-25. 81 Chikh-Bled M, Maciejko R. Tomographic Optique cohérente, http://www.univtlemcen.dz/manifest/CISTEMA2003/cistema2003/articles/Articles%20-%20GBM/GBM18. 82 Novotny HR, Alvis DL. A method of photographing fluorescein in circulating blood in the human retina. Circulation 1961; 24 : 82. 83 Jacobs J. Fluorescein sodium - what is it? Journal of Ophthalmic Photography 1992; 14: 62. 84 Yannuzzi LA, Rohrer MA, Tindel LJ, et al. Fluorescein angiography complication survey. Ophthalmology. 1986; 93: 611-7. 85 Butner RW, McPherson AR. Adverse reactions in intravenous fluorescein angiography. Ann Ophthalmol. 1983; 15: 1084-6. 86 Prall FR, Olson JL et al. Fluorescein angiography, indocyanine green angiography, and optical coherence tomography. Chapter 6.9 Yanoff & Duker : Ophtalmology. Elsevier 2008. p. 1-7 87 Mohammad S. Fundus Fluorescein Angiography. JPMI1998; 12 : 8-16. 88 Shetty NS. Atlas of fundus fluorescein angiography. New Dehli, Taylor and Francis, 2004. p. 4-9. 89 Besharse J. The retina and its disorders. Oxford, Dean Bok, 2011. p. 61 90 Sahel. Décollement de rétine. 2000 [En ligne] www-ulpmed.u-strasbg.fr/medecine/ cours en ligne/cours annee2001/OPHTALMO/DR 9900. 91 Aaberg TM. Macular holes : a review. Surv Ophthalmol. 1970; 15 : 139-162.

115

92 Duke-Elbers S, Dobree JH. System of ophthalmology. Vol.X Diseases of the retina. London : Henry Kimpton. 1967. p. 1-878. 93 Johnson MW. Improvements in the understanding and treatment of macular hole. Current Opin Ophthalmol. 2002; 13 : 152-160. 94 Ezra E. Idiopathic full thickness macular hole : natural history and pathogenesis. Br J Ophthalmol. 2001; 85 : 102-108. 95 Johnson MW, Van Newkirk MR, Meyer KA. Perifoveal vitreous detachment is the primary pathogenic event in idiopathic macular hole formation. Arch Ophthalmol. 2001; 119:215-222. 96 Kalehashi A, Schepens CI, Trempe CL. Vitreo-macular observations. II. Data on the pathogenesis of idiopathic macular breaks. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1996; 234 : 425-433. 97 Yooh HS, Brooks HL Jr, Capone A Jr, et al. Ultrastructural features of tissue removed during idiopathic macular hole surgery. Am J Ophthalmol. 1996; 122 : 67-75. 98 Akiba J, Quiroz MA, Trempe CL. Role of posterior vitreous detachment in idiopathic macular holes. Ophthalmology. 1990; 97 : 1610-1613. 99 Azzolini C, Patelli F, Brancato R. Correlation between optical coherence tomography data and biomicroscopic interpretation of idiopathic macular hole. Am J Ophthalmol. 2001; 132: 348-355. 100 Haouchine B, Massin P, Gaudric A. Foveal pseudocyst as the first step in macular hole formation: a prospective study by optical coherence tomography. Ophthalmology. 2001; 108 : 15-22. 101 Spaide RF. Closure of an outer lamellar macular hole by vitrectomy : hypothesis for one mechanism of macular hole formation. Retina. 2000, 20 : 587-590. 102 Gaudric A, Haouchine B, Massin P, Pâques M, Blain P, Erginay A. Macular hole formation : new data provided by optical coherence tomography. Arch Ophthalmol. 1999; 117:744-751. 103 Gass JD. Idiopathic senile macular hole. Its early stages and pathogenesis. Arch Ophthalmol. 1988; 106 : 629-639. 104 Johnson RN, Gass JD. Idiopathic macular holes : Observations, stages of information, and implications for surgical intervention. Ophthalmol. 1988; 95 : 917-924. 105 Gass JD. Reappraisal of biomicroscopic classification of stages of development of a macular hole. Am J Ophthalmol. 1995; 119 : 752-759. 106 La Cour M, Friis J. Macular holes : classification, epidemiology, natural history and treatment. Acta Ophthalmol Scand. 2002; 80 : 579-587. 107 Mitchell P, Smith W, Chey T, Wang JJ, Chang A. Prevalence and association of epiretinal membranes. Blue Mountains Eye Study. Ophthalmol. 1997; 104 : 1033-1040. 108 Rahmani B, Tielsch JM, Katz J, Gottsch J, Quingley H, Javitt J, Sommer A. The causespecific prevalence of visual impairment in an urban population. Baltimore Eye Survey. Ophthalmol. 1996; 103 : 1721-1726. 109 Eye Disease Case-Control Study Group. Risk factors for idiopathic macular holes. Am J Ophthalmol. 1994; 118 : 754-761. 110 Evans JR, Schwarts SD, Mchugh JD, Thamyrajah Y, Hodgson SA, Wormald RP, Gregor ZJ. Systemic risk factors for idiopathic macular holes : a case-control study. Eye. 1998; 12 : 256-259.

116

111 Gass JD. Clinicopathologic correlation of surgically removed macular hole opercula. Am J Ophthalmol. 1996; 121:453-455. 112 Kishi S, Hagimura N, Shimizu K. The role of the premacular liquefied pocket and premacular vitreous cortex in idiopathic macular hole development. Am J Ophthalmol. 1996; 122 : 622-628. 113 Gass JDM. Stereoscopic atlas of macular diseases : diagnosis and treatment. 4 th ed. StLouis. Mosby. 1997 : 904-937. 114 Sebag J. The vitreous : structure, function, and pathobioloy. New York. Springer-Verlag. 1989; 87 : 87-89. 115 Foos RY. Posterior vitreous detachment. Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol. 1972; 76 : 480-497. 116 Brasseur G. Pathologie degenerative du vitré. Paris. Masson. 2003. 532p. 117 Kang HK, Chang AA, Beaumont PE. The macular hole : report of an Australian surgical series and meta-analysis of literature. Clin Experiment Ophthalmol. 2000; 28 : 298-308. 118 Lewis ML, Cohen SM, Smiddy WE, Gass JD. Bilaterality of idiopathic macular holes. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1996; 234 : 241-245. 119 Fajnkuchen F, Chaine G. Baisse de l'acuité visuelle. Médecine thérapeutique. 1998; 4 : 307-315. 120 Kanski J, Milewski S et al. Les pathologies du fond d'œil. Paris, Elsevier. 2006 382 p. 121 Wong DT. La prise en charge des trous maculaires. Ophtalmologie-Conférence scientifique, 2006; 4. 122 Fajnkuchen F, Chaine G. Baisse de l'acuité visuelle. Médecine thérapeutique. 1998; 4 : 307-315. 123 Gass JDM. Reappraisal of biomicroscopic classification of stage of development of a macular hole. Am J Ophthalmol 1995 ; 119 : 752). 124 Kelly NE, Wendel RT. Vitreous surgery for macular holes. Results of a pilot study. Arch Ophthalmol. 1991; 109 : 654-659. 125 Uemoto R, Yamaoto S. Takeuchi S. Epimacular proliferative response following internal limiting membrane peeling for idiopathic macular holes. Graefes Arh Clin Exp Ophthalmol. 2004; 242: 177-180. 126 Brooks HL Jr. Macular hole surgery with and without internal limiting membrane peeling. Ophthalmology. 2000; 107 : 1939-1948. 127 Liesenhoff O, Messner EM, Pulur A, Kampik A. Treatment of full thickness idiopathic macular holes. Ophthalmologe. 1996; 93 : 655-659. 128 Ryan EH, Gilbert HD. Results of surgical treatment of recent-onset full-thickness idiopathic macular holes. Arch Ophthalmol. 1994; 112 : 359-364. 129 Haritoglou C, Reiniger IW, Schaumberger M, Gass CA, Priglinger SG. Kampik A. Fiveyear follow-up of macular hole surgery with peeling of the internal limiting membrane. Retina. 2006;26:618-622. 130 Rezende EA, Kapusta MA. Internal limiting membrane : ultrastructural relationships with clinical implications for macular hole healing. Journal Canadien d'Ophtalmolgie. 2004; 39. 131 Mester V, Kuhn F. Internal limiting membrane removal in the management of fullthickness macular holes. Am J Ophthalmol. 2000; 129 : 769-777.

117

132 Park DW, Sipperley JO, Sneed SR, et al. Macular hole surgery with internal limiting membrane peeling and intravitreous air. Ophthalmology. 1999; 106 : 1392-1398. 133 Eckardt C, Eckardt U, Groos S, et al. Removal of the internal limiting membrane in macular holes : clinical and morphological findings. Ophthalmologe. 1997; 94 : 545-551. 134 Lund-Johansen P. The dye dilution method for measurement of cardiac output. Eur Heart J. 1990; 11 : 6-12. 135 Leevy CM, Smith F, Longueville J, Paumgartner G, Howard MM. Indocyanine green clearance as a test for hepatic function. Evaluation by dichromatic ear densitometry. JAMA. 1967; 200 : 236-240. 136 Hope-Ross M, Yannuzzi LA, Gragoudas ES, et al. Adverse reactions due to indocyanine green. Ophthalmology. 1994; 101 : 529-533. 137 Yannuzzi LA, Slakter JS, Sorenson JA, Guyer DR, Orlock DA. Digital indocyanine green videoangiography and choroidal neovascularization. Retina. 1992; 12 : 191-233. 138 Flower RW, Hochheimer BF. A clinical technique and apparatus for simultaneous angiography of the separate retinal and choroidal circulations. Invest Ophthalmol. 1973; 12 : 248-261. 139 Kadonosono K, Itoh N, Uchio E, Nakamura S, Ohno S. Staining of the internal limiting membrane in macular hole surgery. Arch Ophthalmol. 2000; 118:116-118. 140 Da Mata AP, Burk SE, Foster RE, Riemann CD, Petersen MR, Nehemy MB, Augsburger JJ. Long-term follow-up of indocyanine green-assisted peeling of the retinal internal limiting membrane during vitrectomy surgery for idiopathic macular hole repair. Am A Ophthalmol. 2004; 111 : 2246-2253. 141 Lochhead J, Jones E, Chui D, et al. Outcome of ICG assisted ILM peel in macular hole surgery. Eye. 2004; 18 : 804-808. 142 Slaughter K, Lee IL. Macular hole surgery with and without indocyanine green assistance. Eye. 2004; 18 : 376-378. 143 Da Mata AP, Burk SE, Reimann CD, et al. Indocyanine green assited peeling of the retinal internal limiting membrane during vitrectomy surgery for macular hole repair. Ophthalmology. 2001; 357 : 1191-1194. 144 Stalmans P, Parys-Vanginderdeuren R, De Vos R, Feron EJ. ICG staining of the inner limiting membrane facilitates its removal during surgery for macular holes and puckers. Bull Soc Beige Ophthalmol. 2001; 281 : 21-26. 145 Stalmans P, Parys-Vanginderdeuren R, De Vos R, Feron EJ. ICG staining of the inner limiting membrane facilitates its removal during surgery for macular holes and puckers. Bull Soc Beige Ophthalmol. 2001; 281 : 21-26. 146 Gale JS. Proulx AA, Gonder JR. Mao AJ, Hutnik CML. Comparison of the in vitro toxicity of indocyanine green to that of trypan blue in human retinal pigment epithelium cell cultures. Am J Ophthalmol. 2004; 138 : 64-69. 147 Spaide RF. Persistent intraocular indocyanine green staining after macula hole surgery. Retina. 2002; 22: 637-639. 148 Haritoglou C, Gandorfer A, Gass CA, Kampik A. Indocyanine green staining and removal of internal limiting membrane in macular hole surgery : histology and outcome. Am J Ophthalmol. 2002; 133 : 587-588.

118

149 Grandorfer A, Haritoglou C, Gass CA, Ulbig MW, Kampik A. Indocyanine greenassisted peeling of the internal limiting membrane may cause retinal damage. Am J Ophthalmol. 2001; 132 : 431-433. 150 Chang AA, Zhu M, Billson F. The interaction of indocyanine green with human retinal pigment epithelium. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005; 46 : 1463-1467. 151 Maia M, Keliner L, De Juan E Jr, et al. Effects of indocyanine green injection on the retinal surface and into the subretinal space in rabbits. Retina. 2004; 24 : 80-91. 152 Rezai KA, Farrokh-Siar L, Ernest JT, Vam Seventer GA. Indocyanine green induces apoptosis in human retinal pigment epithelial cells. Am J Ophthalmol. 2004; 137 : 931-933. 153 Pâques M, Genevois O, Régnier A, et al. Axon-tracing properties of indocyanine green. Arch Ophthalmol. 2003; 121 : 367-370. 154 Enaida H, Sakamoto T, Hisatomi T, Goto Y, Ishibashi T. Morphological and functional damage of the retina caused by intravitreous indocyanine green in rat eyes. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2002; 240 : 209-213. 155 Ikagawa H, Yoneda M, Iwaki M, Isogai Z, Tsujii K, Yamazaki R, Kamiya T, Zako M. Chemical toxicity of indocyanine green damages retinal pigment epithelium. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005; 46 : 2531-2539. 156 Uemoto R, Yamamoto S, Takeuchi S. Changes in retinal pigment epithelium after indocyanine green-assisted internal limiting lamina peeling during macular hole surgery. Am J Ophthalmol. 2005; 140 : 752-755. 157 Gandorfer A, Haritoglou A, Gandorfer A, Kampik A. Retinal damage from indocyanine green in experimental macular surgery. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003; 44 : 316-323. 158 Engelbrecht NE, Freeman J, Sternberg P Jr, et al. Retinal pigment epithelial changes after macular hole surgery with indocyanine green-assisted internal limiting membrane peeling. Am J Ophthalmol. 2002; 133 : 89-94. 159 Stalmans P, Van Aken EH, Veckeneer M, Feron EJ, Stalmans I. Toxic effect of indocyanine green on retinal pigment epithelium related to osmotic effects of the solvent. Am J Ophthalmol. 2002; 134 : 282-285. 160 Kwok AK, Li WW, Pang P, et al. Indocyanine green staining and removal of internal limiting membrane in macular hole surgery : histology and outcome. Am J Ophthalmol. 2001; 132: 178-183. 161 Sippy BD, Engelbrecht NE, Hubbard GB, et al. Indocyanine green effect on cultured human retinal pigment epithelial cells : implication for macular hole surgery. Am J Ophthalmol. 2001; 132 : 433-435. 162 Ando et al. Indocyanine green-assisted ILM peeling in macular hole surgery revisited. Am J Ophthalmol 2004 ; 138 : 886-87. 163 Lochhead J et al. Outcome of ICG-assisted ILM peel in macular hole surgery. Eye 2004 ; 18:804-808. 164 Gass CA et al. Functional outcome of macular hole surgery with and without indocyanine green-assisted peeling of the internal limiting membrane. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2003 ; 241 : 716-20. 165 Horio N et al. Effect on visual outcome after macular hole surgery when staining the internal limiting membrane with indocyanine green dye. Arch Ophthalmol 2004 ; 122 : 992996.

119

166 Feron EJ, Veckeneer M, Parys-van Ginderdeuren R, Van Lommel A, Melles GR, Stalmans P. Trypan blue staining of epiretinal membranes in proliferative vitreoretinopathy. Arch Ophthalmol. 2002; 120 : 141-144. 167 Haritoglou C, Eibl K, Schaumberger M, et al. Functional outcome after trypan blueassisted vitrectomy for macular pucker : a prospective, randomized, comparative trial. Am J Opthalmol. 2004; 138 : 1-5. 168 Haritoglou C, Gandorfer A, Schaumberger M, et al. Trypan blue in macular pucker surgery : an evaluation of histology and functional outcome. Retina. 2004; 24 : 582-590. 169 Perrirer M, Sebag M. Trypan blue assisted peeling of the internal limiting membrane during macular hole surgery. Am J Ophthalmol. 2003; 135 : 903-905. 170 Kodjikian L, Richter T, Halberstadt M, et al. Toxic effects of indocyanine green, infracyanine green, and trypan blue on the human retinal pigmented epithelium. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2005; 243 : 917-925. 171 Rezai KA, Farrokh-Siar L, Gasyna Em, Ernest JT. Trypan blue induces apoptosis in human retinal pigment epithelial cells. Am J Ophthalmol. 2004; 138 : 492-495. 172 Veckeneer M, Van Overdam K, Monzer J, et al. Ocular toxicity study of trypan blue injected into vitreous cavity of rabbit eyes. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2001; 239 : 698-704. 173 Kwok AK, Yeung CK, Lai TY, Chan KP, Pang CP. Effects of trypan blue on cell viability and gene expression in human retinal pigment epithelial cells. Br J Ophthalmol. 2004; 88 : 1590-1594. 174 Li K, Wong D, Hiscott P, Stanga P, Groenewald C, McGalliard J. Trypan blue staining of internal limiting membrane and epiretinal membrane during vitrectomy : visual results and histopathological findings. Br J Ophthalmol. 2003; 87 : 216-219. 175 Drewa-Bankiewicz MA et al. Contrast sensitivity in patients with nuclear cataracts. Arch Ophthalmol 1992; 110(7): 953-959. 176 Mela EK, Gartaganis SP, Koliopoulos JX. Contrast sensitivity function after cataract extraction and intraocular lens implantation. Documenta Ophthalmologic 1996; 92: 79-91. 177 Hsuan JD. Brown NA, Bron AJ, Patel CK, Rosen PH. Posterior subcapsular and nuclear cataract after vitrectomy. J Cataract Refract Surg. 2001 ; 27 : A3!-AAA. 178 Beutel J, Dahmen G, Ziegler A, Hoerauf H. Internal limiting membrane peeling with indocyanine green or trypan blue in macular hole surgery. Arch Ophthalmol. 2007; 125 : 326-332. 179 Lee KL, Dean S, Guest S. A comparison of outcomes after indocyanine green and trypan blue assisted internal limiting membrane peeling during macular hole surgery. Br J Ophthalmol. 2005; 89: 420-424. 180 Stanescu-Segall D et TL Jackson. Vital staining with indocyanine green : a review of the clinical and experimental studies relating to safety. Eye 2009 ; 23 : 504-518. 181 Da Mata Ap, Burk SE et al. Long-term follow-up of indocyanine green-assisted peeling of the retinal internal limiting membrane during vitrectomy surgery for idiopathic macular hole repair. Ophthalmology 2004 ; 11 : 2246-53. 182 Mavrofrides E, Smiddy WE et al. Indocyanine green-assisted internal limiting membrane peeling for macular holes : toxicity ? Retina 2006 ; 26 : 637'-44. 183 Owsley C, Sekuler R, Siemsen D. Contrast sensitivity throughout adulthood. Vision Res. 1983; 23 : 689-699.

120

184 Tranos PG, Ghazi-nouri SMS, Rubin GS, Adams ZC, Charteris DG. Visual function and subjective perception of visual ability after macular hole surgery. Am J Ophthalmol. 2004; 138 : 995-1002. 185 Gass JD. Age-dependent idiopathic macular foramen. Current concepts of the pathogenesis, diagnosis, and treatment. Ophthalmologe. 1995; 92: 617-625. 186 Tanner V, Chauban DS, Jackson TL, Williamson TH. Optical coherence tomography of the vitreoretinal interface in macular hole formation. Br J Ophthalmol. 2001; 85 : 1092-1097. 187 Jensen OM, Larsen M. Objective assessment of photoreceptor displacement and metamorphopsia : a study of macular holes. Arch Ophthalmol. 1998; 116 : 1303-1306. 188 Ezra E, Munro PM, Charteris DG, Aylward WG, Luthert PJ, Gregor ZJ. Macular hole opercula. Ultrastructural features and clinicopathological correlation. Arch Ophthalmol. 1997; 115: 1381-1387. 189 Madreperia SA, McCuen BW, Hickingbotham D, Green WR. Clinicopathologic correlation of surgically removed macular hole opercula. Am J Ophthalmol. 1995; 120 : 197207. 190 Kumagai K, Furukawa M, Ogino N, Uemura A, Larson E. Long-term outcomes of internal limiting membrane peeling with and without indocyanine green in macular hole surgery. Retina. 2006; 26 : 613-617. 191 Plate KH, Warnke PC. Vascular endothelial growth factor. J Neurooncol 1997; 35 : 365372. 192 Josko JB et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its effect on angiogenesis. Med Sci Monit 2000; 6 : 1047-52. 193 Wellmann S, Taube T, Paal K, Einsiedel HG, et al. Specific reverse transcription-PCR quantification of vascular endothelial growth factor (VEGF) splice variants by LightCycler technology. Clin Chem. 2001; 47: 654-60. 194 Roberts WG and Palade GE. Increased microvascular permeability and endothelial fenestration induced by vascular endothelial growth factor. J Cell Sci. 1995; 108, 2369-79. 195 Shibuya M, Yamaguchi S, Yamane A, Ikeda T, Tojo A, Matsushime H, and Sato M. Nucleotide sequence and expression of a novel human receptor-type tyrosine kinase gene (fit) closely related to the fins family. Oncogene. 1990; 5 : 519-524. 196 de Vries C, Escobedo JA, Ueno H, Houck K, Ferrara N and Williams LT. The fins-like tyrosine kinase, a receptor for vascular endothelial growth factor. Science. 1992; 255 : 98991. 197 Quinn TP, Peters KG, de Varies C, Ferrara N and Williams LT. Fetal liver kinase 1 is a receptor for vascular endothelial growth factor and is selectively expressed in vascular endothelium. Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90 : 7533-37. 198 Gille H, Kowalski J, Li B, LeCouter J, Moffat B, Zioncheck TF, Pelletier N, and Ferrara N. Analysis of biological effects and signaling properties of Flt-1 (VEGFR-1) and KDR (VEGFR-2). A reassessment using novel receptor-specific vascular endothelial growth factor mutants. J Biol Chem. 2001; 276 : 3222-30. 199 Ikeda E, Achen MG, Breier G, Risau W. Hypoxia-induced transcriptional activation and increased mRNA stability of vascular endothelial growth factor in C6 glioma cells. J Biol Chem. 1995; 270: 19761-66. 200 Hâta Y, Nakagawa K, Ishibashi T, Inomata H, Ueno H, Sueishi K. Hypoxia-induced expression of vascular endothelial growth factor by retinal glial cells promotes in vitro

121

angiogenesis. Virchows Arch. 1995;426:479-86. 201 Liu Y, Cox SR, Morita T, Kourembanas S. Hypoxia regulates vascular endothelial growth factor gene expression in endothelial cells: identification of a 5' enhancer. Circ Res. 1995; 77: 638-43. 202 Shweiki D, Itin A, Soffer D, Keshet E. Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxia-initiated angiogenesis. Nature. 1992; 359: 843-845. 203 Grunwald et al. Effect of Aging on Foveolar Choroidal Circulation. Arch Ophthalmol 1998;116:150-154. 204 Mori F, Konno S, Hikichi T, et al. Pulsatile ocular blood flow study: decreases in exudative age related macular degeneration. Br J Ophthalmol. 2001; 85: 531-3. 205 Uretmen O, Akkin C, Erakgùn T, et al. Color Doppler imaging of choroidal circulation in patients with asymmetric age-related macular degeneration. Ophthalmologica. 2003; 217: 137-42. 206 Friedman E, Krupsky S, Lane AM, et al. Ocular blood flow velocity in age-related macular degeneration. Ophthalmology. 1995; 102: 640-6. 207 Chen SJ, Cheng CY, Lee AF, et al. Pulsatile ocular blood flow in asymmetric exudative age related macular degeneration. Br J Ophthalmol. 2001 ; 85: 411-15. 208 Marti HH, Risau W. Systemic hypoxia changes the organ-specific distribution of vascular endothelial growth factor and its receptors. Proc Natl Acad Sci USA. 1998; 95: 15809-14. 209 Shweiki D, Itin A, Soffer D and Keshet E. Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxia-initiated angiogenesis. Nature. 1992; 359 : 843-5. 210 Bird AC. Bruch's membrane change with age. Br J Ophtalmol. 1992 ; 76 : 166-68. 211 Campochiaro PA, Chang M, Ohsato M, Vinores SA, Nie Z, Hjelmeland L, Mansukhani A, Basilico C and Zack DJ. Retinal degeneration in transgenic mice with photoreceptor specific expression of a dominant-negative fibroblast growth factor receptor. J Neurosci. 1996; 16 : 1679-88. 212 Stone J, Itin A, Alon T, Pe'er J, Gnessin H, Chan- Ling T and Keshet E. Development of retinal vasculature is mediated by hypoxia-induced vascular endothelial growth factor (VEGF) expression by neuro-glia. J Neurosci. 1995; 15 : 4738-47. 213 Blaauwgeers HG, Holtkamp GM, Rutten H, Witmer AN, Koolwijk P, Partanen TK et al. Polarized vascular endothelial growth factor secretion by human retinal pigment epithelium and localization of vascular endothelial growth factor receptors on the inner choriocapillaris. Evidence for a trophic paracrine relation. Am. J. Pathol. 1999; 155 : 421-28. 214 Ferrara N, Gerber H et LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 2003 ; 9 : 669-76. 215 Yamada Y, Ishibashi K, Ishibashi K et al. The expression of advanced glycation endproduct receptors in rpe cells associated with basal deposits in human maculas. Exp Eye Res 2006 ; 82: 840-48. 216 Howes KA, Liu Y, Dunaief JL et al. Receptor for advanced glycation end products and age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004 ; 45: 3713-20. 217 Koto T, Nagai N, Mochimaru H et al. Eicosapentaenoic acid is anti- inflammatory in preventing choroidal neovascularization in mice. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007 ; 48: 432834.

122

218 Paimela T, Ryhaïnen T, Mannermaa E et al. The effect of 17b-estradiol on IL-6 secretion and NF-jB DNA-binding activity in human retinal pigment epithelial cells. Immunol Lett 2007; 110: 139-44. 219 Ramasamy R, Vannucci S J et al. Advanced glycation end products and RAGE : a common thread in aging, diabetes, neurodegeneration, and inflammation. Glycobiology. 2005 ; 15 : 16-28. 220 Moshfeghi DM, Blumenkranz MS. Role of genetic factors and inflammation in agerelated macular degeneration. Retina. 2007 ; 27 : 269-75. 221 Hageman GS, Luthert PJ, Victor Chong NH, et al. An integrated hypothesis that considers drusen as biomarkers of immune-mediated processes at the RPE-Bruch's membrane interface in aging and age- related macular degeneration. Prog Retin Eye Res. 2001;20:705-32. 222 Donoso LA, Kim D, Frost A, et al. The role of inflammation in the pathogenesis of agerelated macular degeneration. Surv Ophthalmol. 2006; 51: 137-52. 223 Cousins SW, Espinosa-Heidmann DG, Csaky KG. Monocyte activation in patients with age-related macular degeneration: a biomarker of risk for choroidal neovascularization? Arch Ophthalmol. 2004; 122: 1013-8. 224 Penfold PL, Madigan MC, Gillies MC, Provis JM. Immunological and aetiological aspects of macular degeneration. Prog Retin Eye Res. 2001; 20: 385-414. 225Allikmets R. AMD genetic studies focus on alternative complement pathway. RetinaToday. 2008: 39-40. 226 Grossniklaus HE, Ling JX, Wallace TM, et al. Macrophage and retinal pigment epithelium expression of angiogenic cytokines in choroidal neovascularization. Molecular Vision.2002;2\;U9-26. 227 Beatty S, Koh H, Phil M et al. The role of oxidative stress in the pathogenesis of agerelated macular degeneration. Surv Ophthalmol 2000 ; 45: 115-34. 228 Tate D Jr, Miceli M et Newsome D. Phagocytosis and H202 induce cata- lase and metallothionein gene expression in human retinal pigment epithelial cells. Invest Ophthalmol Vis Sci 1995; 36: 1271-79. 229 Ernst E et al. Leukocytes and the risk of ischemic disease. JAMA. 1987; 257 : 2318-24. 230 Klein RJ et al. Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration. Science. 2005; 308 : 362-4. 231 Dominiek D et al. Complement factor H polymorphism, complement activators and risk of age-related macular degeneration. JAMA. 2006; 296 : 301-9. 232 Smith W, Assink J, Klein R, et al. Risk factors for age-related macular degeneration: Pooled findings from three continents. Ophthalmology. 2001; 108: 697. 233 Chaine G, Rohart C. Epidemiologic et facteurs de risque de la DMLA. J Fr Ophtalmol. 2007; 30: 1S5-1S10. 234 Klein R, Klein BE, Knudtson MD, et al. Fifteen-year cumulative incidence of agerelated macular degeneration: the Beaver Dam Eye Study. Ophthalmology. 2007; 114: 253. 235 Klein R, Klein BE, Tomany SC et al. Ten-year incidence and progression of age-related maculopathy. The Beaver Dam Eye Study. Ophtalmology. 2002; 10 : 1767-79. 236 Klaver CC, Wolfs RC, Vingerling JR, et al. Age-specific prevalence and causes of blindness and visual impairment in an older population: the Rotterdam Study. Arch Ophthalmol. 1998; 116:653.

123

237 Van Leeuwen R, Klaver CC, Vingerling JR, et al. The risk and natural course of agerelated maculopathy: follow-up at 6 1/2 years in the Rotterdam study. Arch Ophthalmol. 2003;121:519. 238 Jager RD, Mieler WF, Miller JW. Age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2008; 358: 2606. 239 Risk factors for choroidal neovascularization in the second eye of patients with juxtafoveal or subfoveal choroidal neovascularization secondary to age-related macular degeneration. Macular Photocoagulation Study Group. Arch Ophthalmol. 1997; 115: 741. 240 Evans JR. Risk factors for age-related macular degeneration. Prog Retin Eye Res. 2001; 20: 227-53. 241 Swaroop A, Branham KEH, Chen W, et al. Genetic susceptibility to age-related macular degeneration: a paradigm for dissecting complex disease traits. Hum Mol Genet. 2007; 16 : 174-82. 242 Thakkinstian A, Han P, McEvoy M, et al. Systematic review and meta-analysis of the association between complement factor H Y402H polymorphisms and age-related macular degeneration. Hum Mol Genet. 2006; 15: 2784-90. 243 Edwards AO, Ritter R 3rd, Abel KJ, et al. Complement factor H polymorphism and agerelated macular degeneration. Science. 2005; 308: 421. 244 Haines JL, Hauser MA, Schmidt S, et al. Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration. Science. 2005; 308: 419. 245 Friedman DS et al. Racial differences in the prevalence of age-related macular degeneration : the Baltimore Eye Survey. Ophthalmology. 1999; 106 : 1049-55. 246 Bressler NM. Age-related macular degeneration is the leading cause of blindness. JAMA. 2004; 291: 1900. 247 Klein R, Klein BE, Moss SE. Relation of smoking to the incidence of age-related maculopathy. The Beaver Dam Eye Study. Am J Epidemiol. 1998; 147: 103. 248 Christen WG, Glynn RJ, Manson JE, et al. A prospective study of cigarette smoking and risk of age-related macular degeneration in men. JAMA. 1996; 276: 1147. 249 Seddon JM et al. A prospective study of cigarette smoking and age-related macular degeneration in women. JAMA. 1996; 276 : 1141-6. 250 Wang J J, Klein R, Smith W, et al. Cataract surgery and the 5-year incidence of late-stage age-related maculopathy: pooled findings from the Beaver Dam and Blue Mountains eye studies. Ophthalmology. 2003; 110: 1960. 251 Klein R, Klein BE, Wong TY et al. The association of cataract and cataract surgery with the long-term incidence of age-related maculopathy ; the Beaver Dam Eye Study. Arch Ophtalmol. 2002; 120 : 1551-8. 252 Coleman HR, Chan CC, Ferris FL 3rd, Chew EY. Age-related macular degeneration. Lancet. 2008; 372: 1835. 253 Seddon JM, Cote J, Davis N, et al. Progression of age-related macular degeneration: association with body mass index, waist circumference, and waist-hip ratio. Arch Ophthalmol. 2003; 21:785-92. 254 van Leeuwen R, Klaver CC, Vingerling JR, et al. Cholesterol and age-related macular degeneration: is there a link? Am J Ophthalmol. 2004; 137: 750-2.

124

255 Snow KK, Cote J, Yang W, et al. Association between reproductive and hormonal factors and age-related maculopathy in postmenopausal women. Am J Ophthtalmol. 2002; 134: 842-8. 256 Quillen DA. Common causes of vision loss in elderly patients. Am Fam Physician. 1999; 60: 99. 257 Ryan S J, Hinton DR. Retina, 4th Edition. Mosby. 2005; 3104 p. 258 Desmettre T, Cohen SY. Dégénérescence maculaire liée à l'âge. Paris, ElservierMasson. 2009; 236 p. 259 Meyerle CB et al. Intravitreal bevacizumab (Avastin) for retinal angiomatous proliferation. Retina. 2007; 27: 451-57. 260 Avery RL et al. Intravitreal bevacizumab (Avastin) for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2006; 113: 363-72. 261 Rich RM, Rosenfeld PJ, Puliafito CA et al. Short-term safety and efficacy of intravitreal bevacizumab (Avastin) for neovascular age-related macular degeneration. Retina. 2006; 26(5): 495-511. 262 Robert A et al. Intravitreal Bevacizumab (Avastin) for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmology. 2006; 113: 363-72. 263 Spaide et al. Intravitreal bevacizumab treatment choroidal néovascularisation secondary to age-related macular degeneration. Retina. 2006; 26: 383-90. 264 Khan A, Mahar PS, Hanfi AN et Qidwai U. Ocular complications after intravitreal bevacizumab injection in eyes with choroidal and retinal neovascularization. Pak J Ophthalmol 2010 ; 26 : 205-9. 265 Meyer CH et Holz FG. Preclinical aspects of anti-VEGF agents for the treatment of wet AMD : ranibizumab and bevacizumab. Eye 2011 ; 25 : 661-672. 266 Hoffman-LaRoche Limitée. Monographie du bevacizumab (AvastinMD). Mississauga, Ontario; 2005. 267 Chen Y, Wiesmann C, Fuh G, et al. Selection and analysis of an optimized anti-VEGF antibody: crystal structure of an affinity-matured Fab in complex with antigen J Mol Biol. 1999; 293(4): 865-81. 268 Bashshur ZF et al. Intravitreal bevacizumab for the management of choroidal neovascularization in age-related macular degeneration. AM J Ophthalmol. 2006; 142: 1-9. 269 Rosenfeld, PJ, Brown, DM, Heier, JS et al. Ranibizumab for Neovascular Age-related Macular Degeneration. N Engl J MED. 2006; 355: 1419-31. 270 Brown, DM, Kaiser, PK, Michels, M et al. Ranibizumab versus Verteporfin for Neovascular Age-related Macular Degeneration. N Engl J MED. 2006; 355: 1432-44. 271 Regillo CD, Brown DM et al. Randomized, double-masked, sham-controlled trial of ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration : PIER study year 1. Am J Ophthalmol. 2008; 145 : 239-248. 272 Anne FE, Geeta LA, Rosenfeld PJ et al. An Optical Coherence Tomography-Guided, Variable Dosing Regimen with Intravitreal Ranibizumab for Neovascular Age-related Macular Degeneration. Am JOphthamol. 2007; 143: 566-83. 273 Unver YB, Yavuz GA et al. Relationships between clinical measures of visual function and anatomic changes associated with bevacizumab treatment for choroidal neovascularization in age-related macular degeneration. Eye 2009 ; 23 : 453-60.

125

274 Fong, SD, Custis, P et al. Intravitreal bevacizumab and ranibizumab for age-related macular degeneration: a multicenter, retrospective study. Ophthalmology. 2010; 117: 298302. 275 Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration : The CATT Research Group. N Engl J Med. 2011 ; 364 : 1897-1908.

126